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Sitagliptin

  

Einteilung

Antidiabetika

DPP-4-Hemmer

Wirkmechanismus

Hemmung der Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4): Hemmung des Inkretin-Abbaus, dadurch blutzuckerabhängige Steigerung der Insulinsekretion und Hemmung der Glucagonfreisetzung

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Anwendung

Typ-II-Diabetes

Sitagliptin ist sowohl als Monotherapeutikum als auch für die Zweifach- und Dreifachkombination mit Metformin, Sulfonylharnstoffen und/oder Glitazonen zugelassen. Auch die Kombination mit Insulin ist zulässig.

Beim Diabetes mellitus handelt es sich um eine Stoffwechselerkrankung, welche mit einer gestörten Glucosehomöstase einhergeht und deren Leitsymptom die Hyperglycämie ist. Ursächlich liegt beim Typ-II-Diabetes, welcher auch als Altersdiabetes bezeichnet wird, ein relativen Insulinmangel vor. Dieser wird durch eine fortschreitende Insulinresistenz und/oder einen Sekretionsdefekt der Insulin-produzierenden Beta-Zellen der Langerhans´schen Inseln bedingt. Somit ist ein Patient, welcher an dieser Form des Diabetes mellitus erkrankt ist, primär nicht insulinabhängig (NIDDM= non insulin dependent diabetes mellitus). Im Gegensatz zum Jugenddiabetes kommt es nicht zur Ausbildung eines ketoazidotischen Komas, da die vorhandene Insulinmenge ausreichend ist, eine Grundaufnahme an Glucose für die Körperzellen aufrecht zu erhalten.

Allerdings kommt es durch die erhöhte Glucosekonzentration zur Glucosurie, also zur Ausscheidung von Glucose über die Niere. Dieses Phänomen ist namensgebend für die Krankheit; Diabetes mellitus heißt übersetzt "honigsüßer Ausfluss". Zu der Ausscheidung von Glucose über die Niere kommt es, da der Tubulusapparat der Glomeruli Glucose aus dem Harn nur bis zu einer Glucosekonzentration von ca. 180 mg/dl zurückgewinnen und diese dem Blut wieder zuführen kann. Bei höheren Glucosekonzentrationen ist die Transportkapazität der entsprechenden Transporter erschöpft, sodass Glucose im Urin verbleit und damit ausgeschieden wird. Da die so ausgeschiedene Glucose als osmotisches Diuretikum wirkt, erklärt sich die auftretendende Polyurie (häufiges Wasserlassen) und Polydipsie (stark gesteigertes Durstgefühl), welche ebenfalls charakteristisch für eine Hyperglycämie sind. Dieses kann zu einem verstärkten Ausschwemmen von Wasser führen, welches zum Anstieg der Blutosmolarität und damit zum sogenannten hyperosmolaren Koma führen kann.

Ein Diabetes mellitus gilt ungeachtet seiner Ätiologie dann als diagnostiziert, wenn:
  • ein HbA1c Wert > 6,5%,
  • eine Nüchternglucosekonzentration > 126 mg/dl oder Gelegenheitszucker > 200 mg/dl
  • oder 2 Stunden nach  OGGT eine Blutglucosekonzentration von > 200 mg/dl vorliegt.

Da die Erkrankung an einem Altersdiabetes häufig kausal mit einer Adipositas (Fettleibigkeit) und Bewegungsarmut verknüpft ist, stellt eine sehr probate Therapieoption zu Beginn der Krankheit eine Lifestyle-Intervention dar. So kann ein Diabetes mellitus durch Ernährungsumstellung und sportliche Aktivität rückgängig oder zumindest im Ausmaß reduziert werden. Dieses wirkt sich auch positiv auf weitere Stoffwechselparameter aus, welche beim Typ-II-Diabetes häufig gekoppelt mit der Glucosehomöostase gestört sind. Hierbei wären die Hyperlipidämie und die Hyperurikämie zu nennen. Ist mit einer Lifestyle-Intervention keine adäquate Einstellung des Blutzuckers zu erzielen, kann auf ein großes Spektrum oraler und parenteral applizierbarer Antidiabetika zurückgegriffen werden.
Eine adäquate frühzeitige antidiabetische Therapie ist sinnvoll, da somit das Risiko an Spätkomplikationen des Diabetes in Form von Mikro- und Makroangiopathien (Retinopathie, Neuro- und Nephropathie, Herzinfarkt und Schlaganfall) zu erkranken reduziert wird. Daher wird bei jungen Typ-II-Diabetikern ein Ideal-HbA1c-Wert von 6,5% und bei älteren Patienten ein HbA1c-Wert < 8,0% angestrebt.


Patientenhinweis

Bei anhaltenden abdominalen Schmerzen ist Sitagliptin abzusetzen (Rücksprache mit dem Arzt).
Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

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Dosierung

1 x täglich 100 mg peroral

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Nebenwirkungen

  Pankreatitis

Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis (andauernde, schwere abdominale Schmerzen) informiert werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

  Gastrointestinale Störungen

Es kann zu Übelkeit, Erbrechen, Oberbauchschmerzen, Diarrhoe, Appetitlosigkeit und Flatulenzen kommen.

  Infektionen der oberen Atemwege

In klinischen Studien wurden vermehrte Infektionen der oberen Atemwege festgestellt. Ein direkter Zusammenhang mit der Therapie mit Sitagliptin ist wahrscheinlich, da die gehemmte Dipeptidylpeptidase 4 nicht nur Inkretine, sondern auch immunmodulierende Proteine abbaut.

  Schmerzen in den Extremitäten, Osteoarthrose

DPP-4-Hemmer können zu Gelenkschmerzen führen, die nach Absetzen der Therapie wieder verschwinden. Bei auftretenden Schmerzen in den Extremitäten sollte der Arzt daraf angesprochen werden.

  Hypoglykämie

Auch unter der Therapie mit Sitagliptin kann es zu Unterzuckerungen kommen. Allerdings traten diese nicht häufiger, sondern in einigen Fällen sogar seltener auf als unter der Monotherapie mit Metformin oder einem PPARγ-Agonisten. In der Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (z. B. Glibenclamid) kommt es jedoch häufig zu Hypoglykämien.

  (Kardiovaskuläre Toxizität)

Es bestehen Hinweise, dass unter der Therapie mit Sitagliptin verstärkt kardiovaskuläre Komplikationen auftreten, insbesondere bei Ausdrücklich zugelassener Kombinationstherapie mit weiteren oralen Antidiabetika. Bei eingeschränkter Nierenfunktion wurde sogar eine erhöhte Mortalität festgestellt.

  Periphere Ödeme

In der Kombination mit Pioglitazon kam es in klinischen Studien häufiger zu peripheren Ödemen als unter Placebo, was die kardiovaskuläre Toxizität des Glitazons erhöhen kann.

Kontraindikationen

Typ-I-Diabetes

Personen, deren Pankreas-B-Zellen kein Insulin mehr produzieren, können aufgrund des Wirkmechanismus keinen therapeutischen Effekt nach der Gabe von Sitagliptin oder Vildagliptin erwarten, da eine Stimulation der Insulin-Sekretion durch DPP-IV Inhibitoren ins Leere läuft.

Insulinpflichtiger Typ-II-Diabetes

Personen, deren Pankreas-B-Zellen kein Insulin mehr produzieren, können aufgrund des Wirkmechanismus keinen therapeutischen Effekt nach der Gabe von Sitagliptin oder Vildagliptin erwarten, da eine Stimulation der Insulin-Sekretion durch DPP-IV Inhibitoren ins Leere läuft.

Mäßige bis schwere Niereninsuffizienz

Für Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz bestehen aus Studien hinweise darauf, dass die Mortalität bzgl. kardiovaskulärer Ereignisse klar erhöht ist.

Patienten < 18 Jahre

Für Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten vor, weshalb eine Anwendung nicht empfohlen wird.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Im Tierversuch konnten reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt werden.
In der Schwangerschaft ist eine exakte Einstellung des Blutzuckerspiegels erforderlich. Da dies nur über eine Insulintherapie möglich ist, sollten schwangere Patientinnen frühzeitig umgestellt werden.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht. Im Tierversuch konnte ein Übertritt in die Muttermilch gezeigt werden. Deshalb ist die Substanz in der Stillzeit kontraindiziert.

Wechselwirkungen

  BETA-Rezeptorenblocker

Betablocker greifen in den Kohlenhydratstoffwechsel ein, da eine Reaktionskaskade, die Adrenalin an Leber und Muskel auslöst, abgeschwächt wird; die Freigabe von Glucose aus Glycogen, die am Ende dieser Reaktion von der Leber geleistet wird, verringert sich, so dass die blutzuckersenkende Wirkung des Antidiabetikums verstärkt wird.

Hinzu kommt, dass Betablocker in der Lage sind, typische Symptome von gefährlichen Hypoglykämien zu maskieren, z. B. erhöhte Herzfrequenzen, so dass sich hier eine regelmäßige Blutzuckerkontrolle empfiehlt.

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  Glucocorticoide

Glucocorticoide greifen, wie es der Name schon andeutet, in den Glucosestoffwechsel ein. Sie fördern die Gluconeogenese, erhöhen den Glucoseumsatz und verschlechtern sowohl die Glucosetoleranz, als auch die Insulinempfindichkeit. Als Resultat steigt der Blutzuckerspiegel an.

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  Schilddrüsenhormone z. B. Levothyroxin

Schilddrüsenhormone verringern die Glucosetoleranz und verstärken die Insulinresistenz. Damit wird die Wirkung von Antidiabetika abgeschwächt. Aus diesem Grund sollte der Blutzucker besonders in der Einstellungsphase mit Schilddrüsenhormonen engmaschig überwacht werden.

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  Digoxin

Sitagliptin kann zu einem leichten Anstieg des Plasma-Digoxin-Spiegels führen.
Eine Dosisanpassung des Herzglykosids erscheint allerdings nur für Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine Digoxin-Toxizität nötig.

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  Starke CYP3A4-Inhibitoren

Es wird vermutet, dass potente CYP3A4-Inhibitoren die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit terminaler oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz signifikant verändern. Die Substanz ist allerdings für diese Patientengruppe nicht indiziert.

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Fibrate, Cumarine, Amitriptylin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Inkretine sind antihyperglykämische Hormone, die nach Nahrungsaufnahme im Gastrointestinaltrakt freigesetzt werden und sowohl die Insulinsekretion aus den B-Zellen des Pankreas stimulieren als auch die Glucoseabgabe aus der Leber, durch Hemmung der Glucagonsekretion aus den A-Zellen des Pankreas,  hemmen.
Sitagliptin, Vildagliptin und Saxagliptin hemmen selektiv die Dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4), die Inkretine wie Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) und Glucose-dependent Insulinotropic Peptid (GIP) zu inaktiven Produkten spaltet. Durch den verminderten Abbau der Inkretine kommt es zu folgenden Effekten:
  • Die Insulinsekretion wird blutzuckerabhängig erhöht. Das bedeutet, wenn der Blutzucker sinkt, wird auch die Insulinsekretion weniger angeregt, wodurch es nicht so leicht zu einer Unterzuckerung kommen kann.
  • Die bei Typ-2-Diabetikern erhöhte Glucagonsekretion wird vermindert. Dadurch sinkt die Glucoseabgabe aus der Leber. Bei einer Hypoglykämie wird die gegenregulatorische Wirkung des Glucagons und anderer Hormone aber nicht beeinflusst.
Als Folge sinken postprandialer und Nüchtern-Blutzucker und es kommt zu einer mäßigen Abnahme des HBA-1c um 0,6-0,8%. Allerdings kommt es zu keiner Reduktion des Körpergewichtes, im Falle von Vildagliptin sogar zu einer leichten Gewichtszunahme.
Die DPP 4 spielt auch beim Abbau immunologisch wirksamer Proteine eine Rolle. Die Auswirkungen ihrer Hemmung in diesem Bereich sind noch unklar.

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Patientenhinweis

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Die Anwendung dieser Substanz ist mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko assoziiert. Bei anhaltenden Abdominalschmerzen sollten Patienten daher einen Arzt aufsuchen.

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Dosierung

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1 x täglich sollen 100 mg peroral unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Die Therapie mit Metformin oder einem PPARγ-Agonisten soll wie gewohnt weitergeführt werden.
Wurde eine Sitagliptin-Dosis vergessen, so sollte diese sofort nachgeholt werden. Es sollten allerdings nicht 2 Gaben an einem Tag erfolgen.

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