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Sitagliptin + Metformin

   

Einteilung

Antidiabetika

DPP-4-Hemmer

Wirkmechanismus

Sitagliptin: Hemmung der Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4): Hemmung des Inkretin-Abbaus, dadurch blutzuckerabhängige Steigerung der Insulinsekretion und Hemmung der Glucagonfreisetzung
Metformin: Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse in der Leber; zusätzlich eine verbesserte Glucose-Verwertung im peripheren Gewebe

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Anwendung

Typ-II-Diabetes

Die Kombination von Sitagliptin + Metformin ist indiziert, wenn die höchste vertragene Dosis Metformin und eine entsprechende Diät sowie Bewegung allein den Blutzucker nicht ausreichend senken. Die Zulassung erstreckt sich weiterhin auf Dreifachtherapien mit Sulfonylharnstoffen (z. B.: Glimepirid, Glibenclamid), PPARγ-Agonisten (z. B.: Pioglitazon) oder Insulin. Vorraussetzung ist, dass die Blutzuckersenkung trotz maximaler Metformindosis in Kombination mit dem jeweiligen Wirkstoff und zusätzlicher Diät/Bewegung mangelhaft war.

Beim Diabetes mellitus handelt es sich um eine Stoffwechselerkrankung, welche mit einer gestörten Glucosehomöstase einhergeht und deren Leitsymptom die Hyperglycämie ist. Ursächlich liegt beim Typ-II-Diabetes, welcher auch als Altersdiabetes bezeichnet wird, ein relativen Insulinmangel vor. Dieser wird durch eine fortschreitende Insulinresistenz und/oder einen Sekretionsdefekt der Insulin-produzierenden Beta-Zellen der Langerhans´schen Inseln bedingt. Somit ist ein Patient, welcher an dieser Form des Diabetes mellitus erkrankt ist, primär nicht insulinabhängig (NIDDM= non insulin dependent diabetes mellitus). Im Gegensatz zum Jugenddiabetes kommt es nicht zur Ausbildung eines ketoazidotischen Komas, da die vorhandene Insulinmenge ausreichend ist, eine Grundaufnahme an Glucose für die Körperzellen aufrecht zu erhalten.

Allerdings kommt es durch die erhöhte Glucosekonzentration zur Glucosurie, also zur Ausscheidung von Glucose über die Niere. Dieses Phänomen ist namensgebend für die Krankheit; Diabetes mellitus heißt übersetzt "honigsüßer Ausfluss". Zu der Ausscheidung von Glucose über die Niere kommt es, da der Tubulusapparat der Glomeruli Glucose aus dem Harn nur bis zu einer Glucosekonzentration von ca. 180 mg/dl zurückgewinnen und diese dem Blut wieder zuführen kann. Bei höheren Glucosekonzentrationen ist die Transportkapazität der entsprechenden Transporter erschöpft, sodass Glucose im Urin verbleit und damit ausgeschieden wird. Da die so ausgeschiedene Glucose als osmotisches Diuretikum wirkt, erklärt sich die auftretendende Polyurie (häufiges Wasserlassen) und Polydipsie (stark gesteigertes Durstgefühl), welche ebenfalls charakteristisch für eine Hyperglycämie sind. Dieses kann zu einem verstärkten Ausschwemmen von Wasser führen, welches zum Anstieg der Blutosmolarität und damit zum sogenannten hyperosmolaren Koma führen kann.

Ein Diabetes mellitus gilt ungeachtet seiner Ätiologie dann als diagnostiziert, wenn:
  • ein HbA1c Wert > 6,5%,
  • eine Nüchternglucosekonzentration > 126 mg/dl oder Gelegenheitszucker > 200 mg/dl
  • oder 2 Stunden nach  OGGT eine Blutglucosekonzentration von > 200 mg/dl vorliegt.

Da die Erkrankung an einem Altersdiabetes häufig kausal mit einer Adipositas (Fettleibigkeit) und Bewegungsarmut verknüpft ist, stellt eine sehr probate Therapieoption zu Beginn der Krankheit eine Lifestyle-Intervention dar. So kann ein Diabetes mellitus durch Ernährungsumstellung und sportliche Aktivität rückgängig oder zumindest im Ausmaß reduziert werden. Dieses wirkt sich auch positiv auf weitere Stoffwechselparameter aus, welche beim Typ-II-Diabetes häufig gekoppelt mit der Glucosehomöostase gestört sind. Hierbei wären die Hyperlipidämie und die Hyperurikämie zu nennen. Ist mit einer Lifestyle-Intervention keine adäquate Einstellung des Blutzuckers zu erzielen, kann auf ein großes Spektrum oraler und parenteral applizierbarer Antidiabetika zurückgegriffen werden.
Eine adäquate frühzeitige antidiabetische Therapie ist sinnvoll, da somit das Risiko an Spätkomplikationen des Diabetes in Form von Mikro- und Makroangiopathien (Retinopathie, Neuro- und Nephropathie, Herzinfarkt und Schlaganfall) zu erkranken reduziert wird. Daher wird bei jungen Typ-II-Diabetikern ein Ideal-HbA1c-Wert von 6,5% und bei älteren Patienten ein HbA1c-Wert < 8,0% angestrebt.


Patientenhinweis

Bei anhaltende Bauchschmerzen den Arzt aufsuchen.
Vor Laktatazidose warnen, z. B. durch Alkohol!
Auf die Einhaltung einer kalorienreduzierte Diät, bei der die Kohlenhydrate gleichmäßig über den Tag verteilt sind, sollte geachtet werden.
Einnahme zu den Mahlzeiten.

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Dosierung

2 x täglich 50 mg Sitagliptin kombiniert mit 850-1000 mg Metformin peroral, berechnet als Phosphatmonohydrat bzw. Hydrochlorid

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Nebenwirkungen

  Laktatazidose

Metformin in toxischen Konzentrationen hemmt die Atmungskette im Darmepithel und in der Leber, wodurch weniger ATP gebildet wird. Um dieses zu kompensieren wird vermehrt Glucose unter anaeroben Bedingungen abgebaut. Die dabei anfallende Brenztraubensäure wird unter den vorliegenden Bedingungen vermehrt zu Milchsäure reduziert. Diese Reaktion kann zur lebensbedrohlichen Lactatacidose führen.
Die Lactatazidose tritt sehr selten auf und ist durch eine acidotische Dyspnoe (Atemnot) mit Abdominalbeschwerden und Hypothermie, gefolgt von Koma, gekennzeichnet.
Bei Verdacht auf diese Nebenwirkung sollte der Patient umgehend stationär aufgenommen werden.
Da Metformin überwiegend renal ausgeschieden wird, kann eine Einschränkung der Nierenfunktion zu einem Anstieg der Plasmakonzentraion führen, wodurch das Risiko für eine Laktatazidose stark erhöht wird.

  Pankreatitis

Durch Sitagliptin kann es selten zu einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse kommen, die auch tödlich verlaufen kann.
Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis (andauernde, schwere abdominale Schmerzen) informiert werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

  Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig kommt es durch Metformin zu Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen und Durchfall. Häufig treten Blähungen und ein metallischer Geschmack auf. Dieser tritt besonders häufig zu Beginn der Therapie auf, verschwindet aber im Laufe der Zeit meist spontan wieder.

  Vitamin-B12-Absorptionshemmung

Durch Metformin wird die Resorption von Vitamin-B12 verringert, von dem der Mensch allerdings über ein Depot verfügt, das über Jahre reicht. Bei einer Langzeitbehandlung kann es aber dennoch zu einem Mangel kommen, der sich in einer megaloblastären Anämie äußern kann.

  Infektionen der oberen Atemwege

In klinischen Studien wurden vermehrte Infektionen der oberen Atemwege festgestellt. Ein direkter Zusammenhang mit der Therapie mit Sitagliptin ist wahrscheinlich, da die gehemmte Dipeptidylpeptidase 4 nicht nur Inkretine, sondern auch immunmodulierende Proteine abbaut.

  Schmerzen in den Extremitäten, Osteoarthrose

DPP-4-Hemmer können zu Gelenkschmerzen führen, die nach Absetzen der Therapie wieder verschwinden. Bei auftretenden Schmerzen in den Extremitäten sollte der Arzt daraf angesprochen werden.

  Überempfindlichkeitsreaktionen

In seltenen Fällen können während der Therapie mit Sitagliptin neben leichteren Überempfindlichkeitserscheinungen wie Hautausschlag und Juckreiz auch schwere Formen wie Angioödem und anaphylaktische Reaktionen auftreten.

  Stevens-Johnson-Syndrom

Durch Sitagliptin kann es selten zu schwerwiegenden allergischen Hautreaktionen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom kommen.
Beim Stevens-Johnson-Syndrom, auch Erythema exsudativum multiforme majus genannt, handelt es sich um eine allergische Hautreaktion auf die Arzneimitteltherapie, die mit starken Allgemeinbeschwerden, schmerzhafter Bläschenbildung an Mund und Genitalschleimhaut einhergeht. Therapiert wird mit Corticoiden.

  Hypoglykämie

Sitagliptin
Unter der Therapie mit Sitagliptin kann es zu Unterzuckerungen kommen. Allerdings traten diese nicht häufiger auf als unter der Monotherapie mit Metformin oder einem PPARγ-Agonisten.
Metformin
Die Substanz löst in der Monotherapie keine Hypoglykämie aus, ist allerdings in der Lage, in der Kombinationstherapie mit anderen Antidiabetika verstärkt zu Hypoglykämien zu führen.
Sitagliptin + Metformin
Die Kombination beider Wirkstoffe führte in Studien zu keinem verstärkten Auftreten von Hypoglykämien. Wurde als dritter Wirkstoff jedoch ein Sulfonylharnstoff (Glibenclamid), ein PPARγ-Agonist (Rosiglitazon) oder Insulin hinzu kombiniert, traten häufig bis sehr häufig Unterzuckerungen auf.


Kontraindikationen

Alkoholintoxikation und Alkoholismus

Ein übermäßiger Alkoholkonsum kann das Risiko für die Entstehung einer Laktatazidose durch Metformin erhöhen.

Gewebehypoxie

Hierzu zählen kardiale oder respiratorische Insuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Anämie, Schock oder auch Operationen.
Wie bei der Metformin-Intoxikation kommt es hier vermehrt zum anaeroben Glucoseabbau, wodurch die Gefahr einer Lactatacidose steigt.

Diabetische Ketazidose oder Präkoma

Azidotische Stoffwechsellagen können das Risiko für die Entstehung einer Laktatazidose durch Metformin erhöhen.

Typ-I-Diabetes

Personen, deren Pankreas-B-Zellen kein Insulin mehr produzieren, können aufgrund des Wirkmechanismus keinen therapeutischen Effekt nach der Gabe von Sitagliptin oder Vildagliptin erwarten, da eine Stimulation der Insulin-Sekretion durch DPP-IV Inhibitoren ins Leere läuft.

Mäßige bis schwere Nierenfunktionsstörung

Wenn die Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min liegt, sollten Gliptine + Metformin nicht mehr eingesetzt werden.
Akut kann die Nierenfunktion beispielsweise durch Dehydratation, Infektionen oder Schock eingeschränkt sein.
Bei älteren Patienten ist vermehrte Vorsicht und eine Überwachung der Nierenfunktion zur Verhinderung einer mit Metformin assoziierten Laktatazidose angezeigt.

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Jugendliche unter 18 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Das Kombinationspräparat soll nicht während der Schwangerschaft und Stillzeit eingenommen werden. Bei Kinderwunsch oder Schwangerschaft soll auf Insulin umgestellt werden.

Sitagliptin
Für Schwangere liegen keine ausreichenden Daten vor. Bei Tierstudien fanden sich Hinweise auf reproduktionstoxische Effekte. Sitagliptin geht in die Milch säugender Ratten über, für menschliche Muttermilch liegen keine Daten vor.

Metformin
Weder Tierstudien noch die begrenzten Daten für die Anwendung bei schwangeren Frauen weisen auf reproduktionstoxische Effekte der Substanz hin.  Metformin geht sowohl in die Milch säugender Ratten als auch in kleinen Mengen in die menschliche Muttermilch über.

Wechselwirkungen

  ACE-Hemmer

Da ACE-Hemmer den Blutzuckerspiegel senken können, sollte - falls erforderlich - die Dosis der antidiabetischen Wirkstoffe angepasst werden.

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  BETA-Rezeptorenblocker

Betablocker greifen in den Kohlenhydratstoffwechsel ein, da eine Reaktionskaskade, die Adrenalin an Leber und Muskel auslöst, abgeschwächt wird; die Freigabe von Glucose aus Glycogen, die am Ende dieser Reaktion von der Leber geleistet wird, verringert sich, so dass die blutzuckersenkende Wirkung des Antidiabetikums verstärkt wird.

Hinzu kommt, dass Betablocker in der Lage sind, typische Symptome von gefährlichen Hypoglykämien zu maskieren, z. B. erhöhte Herzfrequenzen, so dass sich hier eine regelmäßige Blutzuckerkontrolle empfiehlt.

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  BETA2-Sympathomimetika

β-Sympathomimetika aktivieren die Adenylatcyclase, es wird cAMP gebildet, das die Proteinkinase A aktiviert, die wiederum aktive Leber- und Muskelphosphorylasen aus inaktiven Vorstufen bildet. Diese Phosphorylasen katalysieren den Abbau von Glykogen und somit die Freisetzung von Glucose aus Leber und Muskel.

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  Diuretika

Einige Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Aktivität, wodurch sie der Wirkung von Antidiabetika entgegenwirken können. Darüber hinaus besteht bei der gleichzeitigen Anwendung von Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika, eine deutlich erhöhte Gefahr einer Laktazidose.

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  Glucocorticoide

Glucocorticoide greifen, wie es der Name schon andeutet, in den Glucosestoffwechsel ein. Sie fördern die Gluconeogenese, erhöhen den Glucoseumsatz und verschlechtern sowohl die Glucosetoleranz, als auch die Insulinempfindichkeit. Als Resultat steigt der Blutzuckerspiegel an.

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  Schilddrüsenhormone z. B. Levothyroxin

Schilddrüsenhormone verringern die Glucosetoleranz und verstärken die Insulinresistenz. Damit wird die Wirkung von Antidiabetika abgeschwächt. Aus diesem Grund sollte der Blutzucker besonders in der Einstellungsphase mit Schilddrüsenhormonen engmaschig überwacht werden.

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  Iodhaltige Kontrastmittel

Durch die intravasale Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln kann es zum Nierenversagen und damit durch Akkumulation von Metformin zu einem erhöhten Laktatazidoserisiko kommen.
Zum Zeitpunkt der Untersuchung sollten Fixkombinationen aus Gliptin + Metformin daher abgesetzt und erst 48 Stunden danach bei nachweislich unbeeinträchtigter Nierenfunktion wieder angesetzt werden.

  Digoxin

Sitagliptin kann zu einem leichten Anstieg des Plasma-Digoxin-Spiegels führen.
Eine Dosisanpassung des Herzglykosids erscheint allerdings nur für Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine Digoxin-Toxizität nötig.

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  Starke CYP3A4-Inhibitoren

Es wird vermutet, dass potente CYP3A4-Inhibitoren die Pharmakokinetik von Sitagliptin bei Patienten mit terminaler oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz signifikant verändern. Die Substanz ist allerdings für diese Patientengruppe nicht indiziert.

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin, Fibrate, Cumarine, Amitriptylin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Indinavir, Montelukast.

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  Alkohol

Alkohol erhöt das Risiko für eine durch Metformin ausgelöste Laktatazidose.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Sitagliptin
Inkretine sind antihyperglykämische Hormone, die nach Nahrungsaufnahme im Gastrointestinaltrakt freigesetzt werden und sowohl die Insulinsekretion aus den B-Zellen des Pankreas stimulieren als auch die Glucoseabgabe aus der Leber hemmen.
Sitagliptin hemmt selektiv die Dipeptidylpeptidase 4 (DPP 4), die Inkretine wie Glucophage-like Peptid 1 und Glucose-dependent Insulinotropic Peptid zu inaktiven Produkten spaltet. Durch den verminderten Abbau der Inkretine kommt es zu folgenden Effekten:
  • Die Insulinsekretion wird blutzuckerabhängig erhöht. Das bedeutet, wenn der Blutzucker sinkt, wird auch die Insulinsekretion weniger angeregt, wodurch es nicht so leicht zu einer Unterzuckerung kommen kann.
  • Die bei Typ-2-Diabetikern erhöhte Glucagonsekretion wird vermindert. Dadurch sinkt die Glucoseabgabe aus der Leber. Bei einer Hypoglykämie wird die gegenregulatorische Wirkung des Glucagons und anderer Hormone aber nicht beeinflusst.
Als Folge sinken postprandialer und Nüchtern-Blutzucker und es kommt zu einer mäßigen Abnahme des HBA-1c um 0,6-0,8%. Allerdings kommt es zu keiner Reduktion des Körpergewichtes.
Die DPP 4 spielt auch beim Abbau immunologisch wirksamer Proteine eine Rolle. Die Auswirkungen ihrer Hemmung in diesem Bereich sind noch unklar.

Metformin
Der genaue Wirkmechanismus von Metformin ist noch nicht in allen Einzelheiten geklärt. Nach heutigem Wissen kommt die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel über mehrere Mechanismen zustande.
Metformin verringert die Glucoseproduktion und -abgabe der Leber durch Hemmung der Gluconeogenese und der Glykogenolyse. Ebenso lässt sich eine Verstärkung der intrazellulären Glykogensynthese durch Wirkung auf die Glykogensynthase beobachten.
Eine verstärkte Bindung von Insulin an seinen Rezeptor bewirkt besseres Ansprechen der Muskulatur auf Insulin. Durch Translokation von Transportproteinen in die Membranen und eine erhöhte Transportkapazität der Glucosetransporter kommt es zu einer gesteigerten peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung.
Zusätzlich wird eine intestinale Hemmung der Glucoseabsorption diskutiert.
Metformin hat neben seinem Einfluss auf den Blutzuckerspiegel noch einen günstigen Effekt auf den Fettstoffwechsel. So sinken Gesamtcholesterin, VLDL, LDL, Triglyceride und das gefäßschützende HDL-Cholesterin wird erhöht.
Metformin wirkt nicht auf die B-Zellen des Pankreas und damit nicht beim Stoffwechselgesunden. Ein Hypoglykämierisiko besteht praktisch nicht (nur bei übermäßigem Alkoholkonsum und in Kombination mit z. B. Sulfonylharnstoffen). Voraussetzung für die Wirksamkeit von Metformin ist das Vorhandensein von Insulin. Ist es nicht in ausreichendem Maße vorhanden, so kann es als Kombinationstherapie substituiert werden.

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Patientenhinweis

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Die Anwendung der Substanz Sitagliptin ist mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko assoziiert. Bei anhaltenden Abdominalschmerzen sollten Patienten daher einen Arzt aufsuchen.

Insbesondere auf die Möglichkeit des Auftretens einer Laktatazidose durch Metformin ist hinzuweisen. Es sollte darauf geachtet werden, dass die bestehenden Kontraindikationen, die die Entstehung einer Laktatazidose begünstigen, beim Patienten nicht vorliegen. Der Patient ist dafür zu sensibilisieren, dass auch sein indiviuelles Verhalten dieses Risiko beeinflusst z. B. durch Fasten oder übermäßiger Alkoholkonsum. Desweiteren ist der Patient auf die Symptome einer Laktatazidose hinzuweisen: Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Hyperventilation, Müdigkeit gepaart mit Unruhe und Verwirrtheit bis zu Bewusstseinstrübung und Koma.

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Dosierung

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Die Dosierung muss individuell eingestellt werden, ohne die Tageshöchstdosis von 100 mg Sitagliptin zu überschreiten. Zu diesem Zweck sind 50 mg Sitagliptin sowohl in Kombination mit 850 mg als auch 1000 mg Metformin erhältlich. Die Einnahme erfolgt zweimal täglich zu den Mahlzeiten.
Bei der Umstellung von bislang unzureichend eingestellten Patienten auf Sitagliptin + Metformin ist je nach vorheriger Medikation Folgendes zu beachten:

Bisher ausschließlich Metformin: Zusätzlich zur gewohnten Metformingabe sollten zweimal täglich 50 mg Sitagliptin eingenommen werden.
Bisher Metformin + Sulfonylharnstoff (z. B.:  Glimepirid, Glibenclamid): Zusätzlich zur gewohnten Metformingabe sollten zweimal täglich 50 mg Sitagliptin eingenommen werden. Soll weiterhin der Sulfonylharnstoff gegeben werden, so ist zur Vermeidung von Hypoglykämien möglicherweise dessen Dosis zu reduzieren.
Bisher Metformin + PPARγ-Agonist (z. B.: Pioglitazon): Zusätzlich zur gewohnten Metformingabe sollten zweimal täglich 50 mg Sitagliptin eingenommen werden.
Bisher Metformin + Insulin: Zusätzlich zur gewohnten Metformingabe sollten zweimal täglich 50 mg Sitagliptin eingenommen werden. Soll weiterhin Insulin gegeben werden, so ist zur Vermeidung von Hypoglykämien möglicherweise dessen Dosis zu reduzieren.

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