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Spironolacton + Furosemid

     

Einteilung

Herz-Kreislaufmittel

Diuretika

Wirkmechanismus

Furosemid: Schleifendiuretikum; Reversible Hemmung des Na+/K+/2 Cl--Kotransporters im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife
Spironolacton: Kaliumsparendes Diuretikum durch Antagonismus am Mineralocorticoid-Rezeptor; Hemmung der Synthese Aldosteron-induzierter Proteine wie z. B. Natriumkanäle im spätdistalen Tubulus

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Anwendung

Ödeme

Die Kombination aus Furosemid und Spironolacton ist nur dann bei Ödemen zugelassen, wenn zusätzlich zum Ödem ein Hyperaldosteronismus vorliegt.

Ödeme beschreiben eine pathophysiologische Flüssigkeitsansammlung im interstitiellen Raum.
Unter phsyiologischen Bedingungen findet am Anfang der Kapillaren, aufgrund des im Vergleich zum kolloidosmotischen Druck höheren kapillären Blutdrucks, ein Auswärtsstrom von Flüssigkeit ins Interstitium statt. In der Mitte der Kapillare stellt sich dieser Flüssigkeitsstrom aufgrund der geringen Druckdifferenz ein. Am Kapillarende hingegen ist abgefallene kapilläre Druck kleiner, als der kolloidosmotische Druck, es resultiert ein Rückstrom der Flüssigkeit aus dem Interstitium.
Ödeme können unter anderem entsprechend der beteiligten Organe in kardiale, renale oder hepatogene Ödeme eingeteilt werden.
Sie enstehen vor allem durch:
  • einen erhöhten Kapillardruck (Bluthochdruck)
  • einen erniedrigten kolloidosmotischen Druck (Eiweißmangel)
  • eine gesteigerte Kapillarpermeabilität
  • eine vermehrte Bildung von Aldosteron
Alle Ödeme können durch eine vermehrte Ausscheidung von Natrium ausgeschwemmt werden, allerdings sollte das Ziel immer eine Beseitigung der Ursache sein. Kardiale Ödeme sollten beispielsweise durch eine Therapie der Myokardinsuffizienz, hepatogene durch ein Verhindern des Fortschreitens der Leberzirrhose und renale durch eine Abdichtung der Glomerolusmembran behandelt werden.




Patientenhinweis

Die Stimmlage kann sich aufgrund des antiandrogenen Effekts verändern!
Die Einnahme des Arzneistoffes kann das Reaktionsvermögen beeinträchtigen!
Das Arzneimittel sollte morgens zum Frühstück eingenommen werden!
Obwohl eine diuretische Wirkung angestrebt ist, muss der Patient ausreichend trinken, um die Nierenfunktion zu unterstützen!
Treten grippeartige Symptome auf, ist sofort ein Arzt aufzusuchen! (Gefahr der Agranulozytose!)

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Dosierung

1-4 x täglich 50-100 mg Spironolacton und 20 mg Furosemid

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Nebenwirkungen

  Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes

Wegen der verstärkten Diurese können Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hypochlorämie und Hypocalcämie auftreten.
Zu Behandlungsbeginn überwiegt die kaliumausschwemmende Wirkung des Furosemids, so dass es zu Hypokaliämie kommen kann.

Hypokaliämie kann Müdigkeit, Muskelschwäche, Obstipation und Herzrhythmusstörungen sowie Tachykardie hervorrufen.
Im weiteren Verlauf der Therapie überwiegt die kaliumretinierende Wirkung des Spironolactons und es kommt eher zur Hyperkaliämie. Dies kann zu Herzrhythmusstörungen und weiteren Nebenwirkungen, wie Muskelschwäche, Müdigkeit, Diarrhöen, aber auch Obstipation und Bradykardie führen.

Durch den Natrium- und Flüssigkeitsverlust kann es zu Durchblutungsstörungen kommen, die sich in Schwindel, Kopfschmerzen, Hypotonie und orthostatischen Regulationsstörungen äußern. Im Extremfall kann der Flüssigkeitsverlust zum Nierenversagen führen.
Hypocalcämie kann in seltenen Fällen zu Tetanie (Krämpfe der Muskulatur) führen.

  Hyperkaliämie

Spironolacton vermindert die renale Ausscheidung von Kalium und kann eine bestehende Hyperkaliämie verstärken. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann der Wirkstoff eine Hyperkaliämie auslösen.

Eine Hyperkaliämie kann zu Herzrhythmusstörungen und weiteren Nebenwirkungen, wie Muskelschwäche, Müdigkeit, Diarrhöen, aber auch Obstipation und Bradykardie führen.
Typisch sind auch neurologische Erscheinungen wie Gefühlsstörungen (Parästhesien) wie Kribbeln der Extremitäten und pelziges Gefühl auf der Zunge.

  Hemmung der Testosteronsynthese

Spironolacton hat eine antiandrogene Wirkung (durch Hemmung der Testosteronsynthese). Bei Männern führt das zu Gynäkomastie (Vergrößerung der Brustdrüsen) und Impotenz, bei Frauen zu Amenorrhoe und Hirsutismus (vermehrter Haarwuchs).
Bei Männern und Frauen kann sich die Stimme verändern. Diese Veränderung ist teilweise auch nach Absetzen des Medikaments nicht reversibel.

  Hyperurikämie

Schleifendiuretika bewirken eine Harnsäureretention, die bei Gichtpatienten einen Anfall auslösen kann. Bei anderen Patienten ist diese Nebenwirkung meist unbedeutend und nach Absetzen reversibel.

  Störungen des Blutbildes

Gelegentlich tritt als Nebenwirkung Thrombozytopenie auf, selten außerdem Leukozytopenie, Eosinophilie, Anämie und Agranulozytose.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Erhöhung des Hämatokrits

Durch den Flüssigkeitsverlust besonders bei rascher Ödemausschwemmung kommt es zur Viskositätserhöhung des Blutes. Damit steigt die Thrombosegefahr und es können Durchblutungsstörungen auftreten.

  Kreislaufbeschwerden

Bei übermäßiger Diurese können durch den Flüssigkeitsverlust Kopfschmerzen, Schwindel, Hypotonie und orthostatische Dysregulation auftreten. Im Extremfall kann es zum Kreislaufkollaps kommen.

  Hyperglykämie und Glukosurie

Diuretika verschlechtern die Glucosetoleranz und können daher bei gesunden Menschen und bei Menschen mit Diabetes mellitus die Glucosekonzentration in Blut und Harn ansteigen lassen. Ein manifester Diabetes mellitus kann verschlechtert werden, so dass der Insulinbedarf steigt, ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten. Diese Nebenwirkung ist reversibel.
Da sie zusätzlich die antidiabetische Wirkung von oralen Antidiabetika abschwächen können, ist besondere Vorsicht geboten.

  Anstieg von Lipiden im Blut

Diuretika können einen Anstieg der Serumkonzentrationen von Cholesterin und Triglyceriden bewirken. Ursache hierfür ist ein direkter Effekt auf den Fettstoffwechsel bzw. Fettkatabolismus. Diese Nebenwirkung tritt meist zu Beginn einer Therapie auf und bildet sich dann zurück und hat keinen Einfluss auf Morbidität und Mortalität der Patienten.

  Photoallergische Reaktionen

Unter der Therapie kann es in Verbindung mit vermehrter Sonnen- oder UV-Einstrahlung zur Ausbildung eines photoallergischen Examthems kommen. Diese Reaktion ist immunologisch bedingt und tritt somit erst beim Zweitkontakt mit dem entsprechenden Arzneistoff als allergische Reaktion vom Spät-Typ auf.
Da die photoallergische Reaktion vornehmlich in Zusammenhang mit UVA-Strahlung ausgelöst wird, sind häufig auch dünne Kleidung und Glasscheiben als Sonnenschutz unzureichend.

Kontraindikationen

Nierenversagen mit Anurie

Coma und Praecoma hepaticum

Das hepatische Koma ist eine Bewusstseinsstörung, die durch eine mangelhafte Entgiftung durch die Leber entsteht. Dabei steigen die Blutspiegel von Ketonen, Aminen und Ammoniak, die das ZNS schädigen können. In diesem Falle ist eine genaue Kontrolle des Elektrolyt- und Wasserhaushalts für die Therapie wichtig, daher sind Diuretika kontraindiziert.

Bestimmte Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes

Sowohl bei schwerer Hypokaliämie als auch bei schwerer Hyperkaliämie ist diese Kombination kontraindiziert, ebenso bei Hyponatriämie und Hypovolämie.
Durch Diuretika wird die Ausscheidung von Elektrolyten und von Wasser vermehrt, was die genannten Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes verschlechtert.

Schwangerschaft und Stillzeit

In der Schwangerschaft sollten Diuretika allgemein nur unter strengster Indikationsstellung angewandt werden, weil sie die Durchblutung der Plazenta beeinträchtigen und damit die Versorgung des Kindes.
Furosemid kann zudem Bilirubin aus der Plasmaeiweißbindung verdrängen und einen Kernikterus (Einlagerung von Bilirubin im ZNS, mögliche Schädigung von Nervenzellen) beim Kind auslösen.

Spironolacton hat eine antiandrogene Wirkung (durch Hemmung der Testosteronsynthese). Bei Anwendung in der Schwangerschaft besteht daher die Gefahr einer Feminisierung männlicher Feten.

Furosemid geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es zu ernsthaften Schädigungen des Säuglings kommen.
Durch die Substanz kann es zu einer Verminderung der Milchbildung kommen.

Spironolacton geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  Andere Antihypertensiva

Bei der Kombination Blutdruck-senkender Pharmaka kommt es in der Regel zu synergistischen Effekten, welche therapeutisch genutzt werden können.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ kann die Blutdrucksenkung jedoch besonders stark ausfallen und sogar eine Herzinsuffizienz auslösen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ kann es zu Hypotension, Bradykadie oder anderen Herzrhythmusstörungen kommen. Die gleichzeitige intravenöse Gabe dieser Calciumantagonisten ist daher i. d. R. kontraindiziert.

Andere Antihypertensiva  anzeigen

  ACE-Hemmer

Die Kombination von ACE-Hemmern und Spironolacton kann lebensbedrohliche Hyperkaliämien hervorrufen. Außerdem kann der Serum-Kreatinin-Spiegel steigen. Es besteht die Gefahr eines akuten Nierenversagens.
Es kann zu einem massiven Blutdruckabfall kommen, vor allem zu Beginn der Therapie mit ACE-Hemmern. Daher sollte das Diuretikum 2-3 Tage vorher abgesetzt werden oder die Therapie mit dem ACE-Hemmer mit sehr kleinen Dosen begonnen werden. In jedem Fall ist Nierenfunktion engmaschig zu überwachen.

ACE-Hemmer anzeigen

  NSAID

NSAID, die die Prostaglandinsynthese hemmen, haben einen antidiuretischen Effekt, da Prostaglandine maßgeblich an der Durchblutungsregulation der Nieren und damit auch an der Harnproduktion beteiligt sind. Werden durch NSAIDs die Prostaglandine nicht gebildet, kommt es zu einer verminderten Harnproduktion und damit zur Flüssigkeitsretention im Körper, was den Blutdruck ansteigen lässt. Zusätzlich kann es bei verminderter Nierendurchblutung zu einer Aktivierung des RAAS kommen, wodurch ein weiterer Blutdruckanstieg möglich ist.

NSAID  anzeigen

  Herzglykoside

Schleifendiuretika erhöhen die Kaliumausscheidung und können so zu einer Hypokaliämie führen. Der Herzmuskel wird bei sinkendem Kaliumgehalt des Blutes empfindlicher gegenüber herzwirksamen Glykosiden, daher werden deren Wirkungen und Nebenwirkungen verstärkt. Da zu Beginn der Behandlung die kaliumausschwemmende Wirkung des Furosemids überwiegt, kann es vor allem in dieser Zeit zu Wechselwirkungen kommen.

Herzglykoside anzeigen

  Antidiabetika

Diuretika verschlechtern die Glucosetoleranz und können daher bei gesunden Menschen und bei Menschen mit Diabetes mellitus die Glucosekonzentration in Blut und Harn ansteigen lassen. Ein manifester Diabetes mellitus kann verschlechtert werden, so dass der Insulinbedarf steigt, ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten. Diese Nebenwirkung ist reversibel.
Da sie zusätzlich die antidiabetische Wirkung von oralen Antidiabetika abschwächen können, ist besondere Vorsicht geboten.

Antidiabetika anzeigen

  Ototoxische Arzneistoffe z. B. Gentamicin

Schleifendiuretika selber besitzen eine ototoxische Wirkung, allerdings nur bei hohen Dosierungen. In Kombination mit anderen ototoxischen Stoffen wie Aminoglykosiden und Carboplatin wird diese Nebenwirkung aber stark verstärkt.

Ototoxische Arzneistoffe z. B. Gentamicin  anzeigen

  Weitere Arzneimittel, die zu Kaliumverlust führen

In dieser Kombination ist die Gefahr einer Hypokaliämie besonders groß. Diese äußert sich in Übelkeit, EKG-Veränderungen, Herzrhythmusstörungen und Erschlaffen der Skelettmuskulatur.

Arzneimittel, die zu einer Hypokaliämie führen können, sind z. B. Laxantien, β2-Sympathomimetika und Glucocorticoide.

Weitere Arzneimittel, die zu Kaliumverlust führen anzeigen

  Weitere Arzneimittel, die zu Kaliumretention führen z. B. Triamteren

Durch die Kombination mehrerer kaliumretinierender Wirkstoffe kann eine lebensbedrohliche Hyperkaliämie enstehen.

  Lithium

Schleifendiuretika verringern die Ausscheidung von Lithium. Da Lithium eine geringe therapeutische Breite hat, sollten die Plasmaspiegel regelmäßig überprüft werden.

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Strukturformel

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ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Der im Glomerulus der Niere gebildete Primärharn wird im weiteren Verlauf in der Niere in Endharn umgewandelt. Dabei werden in den verschiedenen Regionen verschiedene Stoffe wie Wasser und Salze resorbiert bzw. sezerniert.
Im proximalen Tubulus werden dem Primärharn zunächst Wasser, Glucose, Aminosäuren und Elektrolyte entzogen. Der wichtigste Vorgang ist die aktive Resorption von Natrium-Ionen, die einen Wasser- und Chlorid-Einstrom bewirkt.
In der Henle-Schleife wird ebenfalls vorwiegend Natrium resorbiert, das sich im Interstitium aufkonzentriert. Da der Harn im Gegenstromprinzip geleitet wird, baut sich zwischen dem natriumreichen Interstitium und dem natriumärmeren Harn ein Konzentrationsgefälle auf, dem Wasser folgt. In der Henle-Schleife findet man an der luminalen (zum Harn hin gerichteten) Seite der Zellen den Na+/K+/2 Cl--Kotransporter.
Im distalen Tubulus findet man verschiedene Transportsysteme, zunächst wiederum den Na+/K+/2 Cl--Kotransporter, in einem späteren Abschnitt einen Na+/Cl--Kotransporter, der Natrium und Chlorid in die Tubuluszellen befördert.
In den Sammelrohren findet eine weitere mengenmäßige Verminderung des Harns statt, abhängig vom hohen Natriumgehalt des Interstitiums, der in der Henle-Schleife aufgebaut wird. Hier findet nur eine passive Wasserresorption statt.
Insgesamt wird das Volumen des Harns von ca. 150-200 l Primärharn/Tag auf 1,5-2 l Endharn/Tag verringert.

Schleifendiuretika wie Furosemid, Torasemid, Piretanid und andere hemmen in ihrer anionischen Form reversibel den Na+/K+/2 Cl--Kotransporter in der Henle-Schleife. Dadurch kann der hohe Natriumgehalt des Interstitiums nicht aufgebaut werden, der für die spätere Wasserresorption essentiell ist. Schleifendiuretika senken nicht die glomeruläre Filtrationsrate und sind damit nicht selbst-limitierend. Sie gehören daher zur Gruppe der "High-ceiling-Diuretika". Sie werden aktiv über den Säuresekretionsmechanismus der Niere sezerniert und gelangen so in ausreichend hoher Konzentration an den Wirkort.
Ihre Wirkung ist zwar intensiv, aber verhältnismäßig kurz. Torasemid hat unter ihnen eine relativ lange Halbwertszeit und wird daher oft zur Langzeittherapie angewendet.

Aldosteronantagonisten wie Spironolacton hemmen in den Zellen des spätdistalen Tubulus der Niere die Bindung von Aldosteron an den intrazellularen Rezeptor. Dadurch wird die Synthese sogenannter Aldosteron-induzierter Proteine verhindert. Zu diesen Proteinen gehören auch Ionen-Transporter, nämlich ein Natriumkanal auf der Lumenseite und die Na+/K+-ATPase auf der Blutseite der Zellen. Wenn diese nicht gebildet werden können, wird weniger Natrium resorbiert und weniger Kalium ausgeschieden.
Da kaliumsparende Diuretika erst im spätdistalen Tubulus und im Sammelrohr wirken, haben sie allein keine ausgeprägte diuretische Wirkung, weil in diesen Abschnitten vor allem die Menge an ausgeschiedenen Elektrolyten bestimmt wird. Sie werden daher meist in Kombination mit anderen Diuretika angewendet.
Ihr Wirkmechanismus erklärt ihren relativ späten Wirkungseintritt (bis zu 2 Tage nach Beginn der Behandlung).

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Patientenhinweis

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Durch den Flüssigkeitsverlust kann es zu Durchblutungsstörungen im Gehirn und damit zu vermindertem Reaktionsvermögen kommen.

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Dosierung

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Die Dosierung richtet sich nach Schweregrad der Erkrankung und dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung.

In der Anfangsphase werden bis zu 4 x täglich 50-100 mg Spironolacton und 20 mg Furosemid gegeben, als Erhaltungsdosis 1-3 x täglich.

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