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Tetrahydrocannabinol + Cannabidiol

    

Einteilung

Multiple-Sklerose-Mittel

MS-Supportiva

Wirkmechanismus

Partieller Agonist an den Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2 zur Regulation der Wirkung excitatorischer Neurotransmitter

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Anwendung

Mittelschwere bis schwere Spastik bei multipler Sklerose

Symptomatische Therapie bei MS

Der Dickextrakt aus Cannabis sativa mit dem hauptsächlich psychotrop wirkenden Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und dem gering psychoaktiven Cannabidiol -das Extraktgemisch wird auch Nabiximol genannt- ist zugelassen bei einer multiplen Sklerose mit mittelschwerer bis schwerer Spastik, bei der andere antispastisch wirkende Arzneistoffe nicht ausreichend angesprochen haben. Vom Hersteller ist vorgesehen, das Präparat zusätzlich zu anderen Antispastika einzusetzen. In der klinischen Praxis wird es aber auch als alleiniges Antispastikum eingesetzt. Für eine längerfristige Therapie mit Delta-9-Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol (CBD) muss während eines Anfangstherapieversuchs eine erhebliche klinische Verbesserung der Spastik und der damit im Zusammenhang stehenden Symptome festgestellt worden sein.

Die multiple Sklerose kann mit einer Vielzahl unterschiedlichster Symptome einhergehen. Funktionell besonders einschränkende Symptome sollten -wenn möglich- einer nicht-medikamentösen bzw. medikamentösen Therapie zugeführt werden. Körperliches Training und Physiotherapie helfen gegen Fatigue, Muskelschwäche, Ataxie und Spastik. Bei Depressionen muss eine psychologische Therapie und gegebenenfalls eine Therapie mit Antidepressiva in Betracht gezogen werden. Auf die Symptome Spastik und Verbesserung der Gehstrecke, die einer medikamentösen Therapie zugänglich sind, wird im Folgenden eingegangen:


Spastik

Eine Spastik entwickelt sich im Verlauf einer MS außerordentlich häufig. Bei einer Spastik kann der Muskeltonus permanent (= tonische Spastik) oder intermittierend (=phasische Spastik) erhöht sein. Sie kann mit erheblichen Schmerzen einhergehen und schränkt die Mobilität zum Teil soweit ein, dass sogar –etwa bei starker Adduktoren-Spastik der Beine- die Körperpflege und Intimhygiene beeinträchtigt sein kann. Eine Spastik kann allerdings auch ein gelähmtes Bein stabilisieren und ein Gehen erst wieder ermöglichen, so dass sie bei Diagnose nicht grundsätzlich behandelt wird.
Spastik-auslösende Faktoren wie Schmerzen, urogenitale Infekte, Magen-Darm-Störungen, Debukitalulzera oder nicht entsprechend angepasste Hilfsmittel sollten vermieden werden. Eine Physiotherapie, bei der auch Körperhaltung, Bewegung und Lagerung trainiert werden, ist in jedem Fall anzuraten. Zur Verringerung einer Spastik stehen verschiedene Arzneistoffe/ Arzneistoffgruppen zur Verfügung. Besonders etabliert sind als orale Antispastika der GABAB-Agonist Baclofen und der α2-Agonist Tizanidin. Das Antiepileptikum Gabapentin, ein Strukturanalogon von GABA, gewinnt zunehmend an Bedeutung bei tonischer Spastik. Andere mögliche Arzneistoffe und Arzneistoffgruppen wie Dantrolen, Tolperison oder Benzodiazepine haben wegen des deutlich ungünstigeren Nutzen-Risiko-Profils weniger Bedeutung. Weiterhin kann ein Therapieversuch mit Nabiximol, einer Pflanzenextraktmischung aus Cannabis sativa mit Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol erfolgen. 30-40 % der Patienten sprechen innerhalb von 3-4 Wochen auf eine Behandlung mit Cannabinoiden an. Bei Erfolg kann die Therapie fortgesetzt werden.
Bei schwerer Spastik kommen invasive Therapiemaßnahmen zum Einsatz. So kann Baclofen besonders bei der spinalen Spastik mittels einer Pumpe intrathekal (= innerhalb des Liquorraums) appliziert werden. Bei ausgeprägter lokaler Spastik kann das Botulinumtoxin Typ A intramuskulär gegeben werden. Die maximale Wirkung dieses Neurotoxins wird nach 5-6 Wochen erreicht. Eine Wiederholung der Behandlung erfolgt normalerweise nach 3 Monaten.


Verbesserung der Gehstrecke

Seit 2011 ist der oral verfügbare, selektive Kaliumkanal-Blocker Fampridin zur Verbesserung der Gehstrecke bei MS-Patienten mit einem EDSS von 4-7 auf dem Markt. Die Gehbehinderung gehört zu den schwerwiegenden Folgeerscheinungen von Multipler Sklerose und ist eines der Symptome, welche die Lebensqualität der Patienten am meisten beeinträchtigt. Sie beruht darauf, dass im Verlauf der Erkrankung die Myelinschicht um die Axone der Nervenzellen zerstört wird und an den ungeschützten Stellen vermehrt Kalium aus den freigelegten Kanälen austritt. Dadurch wird die Weiterleitung von Aktionspotentialen gestört, was zu Muskelschwäche, Muskelsteifigkeit und Gehschwierigkeiten führen kann. Die selektive Blockade der Kaliumkanäle durch Fampridin bewirkt eine Verlängerung der Aktionspotentiale sowie eine Verstärkung der elektrischen Signalleitung in demyelinisierten Nervenbahnen. Fampridin wird bei MS-Patienten mit einem EDSS von 4-7 eingesetzt. Eine Verbesserung der Gehstrecke zeigt sich nur bei etwa 30 % der Patienten. Darüber hinaus ist umstritten, ob die Verbesserung der Gehstrecke auch mit einer insgesamt verbesserten Gehfähigkeit korreliert und somit einen klinisch relevanten Effekt darstellt. Zeigt sich nach initialer zweiwöchiger Behandlung kein Therapieerfolg, muss daher die Behandlung abgebrochen werden.



Multiple Sklerose

Die multiple Sklerose (= MS, Enzephalomyelitis disseminata) ist eine immunvermittelte chronisch-entzündliche Erkrankung der Markscheiden (= Myelinscheiden, = “weiße Substanz“) im ZNS. Dabei überwinden körpereigene aktivierte Abwehrzellen wie z. B. Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke und greifen die Markscheiden im Rahmen einer Autoimmunreaktion an. Es kommt zu Demyelinisierungen, die je nach Lokalisation zu neurologischen Symptomen führen. Mittlerweile weiß man, dass auch die graue Substanz (= Nervenzellen) im Verlauf einer MS angegriffen wird.

In Deutschland gibt es bei einer Inzidenz von 3,5-5 pro 100.000 Einwohner derzeit etwa 120.000 Erkrankte. Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Der Erkrankungsgipfel liegt um das 30. Lebensjahr. Damit ist die multiple Sklerose die häufigste neurologische Erkrankung junger Erwachsener. Die Ursache der multiplen Sklerose ist nicht bekannt. Nichtsdestotrotz gibt es begünstigende Faktoren sowie zahlreiche Hypothesen zur Entstehung, von denen einige kurz genannt seien: Für die MS gibt es eine genetische Prädisposition. Bei eineiigen Zwillingen von MS-Patienten beträgt das Erkrankungsrisiko etwa 35 %. Bei Kaukasiern tritt sie häufiger auf als bei Afroamerikanern, so dass auch die ethnische Zugehörigkeit eine Rolle spielt. Weiterhin werden zahlreiche virale und bakterielle Erkrankungen (z. B. Herpesviren wie Epstein-Barr und Humanes Herpesvirus 6 bzw. Chlamydien, Rickettsien und Spirochaeten wie Treponema) mit der Entstehung einer multiplen Sklerose in Zusammenhang gebracht. In großen Studien finden sich Hinweise, dass ein Vitamin-D-Mangel bzw. eine Störung im Vitamin-D-Stoffwechsel eine multiple Sklerose begünstigt. Sehr starke Hinweise gibt es auch für das Rauchen als prädisponierenden Faktor. Multiple Sklerose ist bislang nicht heilbar. Ziel aller therapeutischen Maßnahmen ist es, die Unabhängigkeit des Patienten im Alltag zu erhalten und die beste erreichbare Lebensqualität zu gewährleisten. Die bestehenden therapeutischen Möglichkeiten lassen sich in die Schubtherapie, die immunmodulierende Langzeittherapie und die Behandlung symptomatischer Beschwerden unterteilen. Ein Schwerpunkt liegt auch auf der Verhinderung von Komplikationen der MS, die beispielsweise infolge der Immobilität des Patienten auftreten können. Die Auswahl der therapeutischen Maßnahmen berücksichtigt immer den individuellen Fall des Patienten. Die volkswirtschaftlichen Kosten belaufen sich bundesweit jährlich auf etwa 4 Milliarden Euro. Die Mortalität (= Sterblichkeit) ist erst bei höhergradiger Behinderung aufgrund direkter Folgen bzw. Komplikationen der Erkrankung erhöht

Die multiple Sklerose wird in unterschiedliche Stadien und Verläufe eingeteilt:
  • Das klinisch isolierte Syndrom (KIS)
  • Schubförmige MS (= relapsing-remitting MS, RRMS)
  • Sekundär progrediente MS (SPMS)
  • Primär progrediente MS (PPMS)

Das klinisch isolierte Syndrom als Anfangsstadium kann, muss aber nicht vorkommen. Typische Frühsymptome einer MS sind Sensibilitätsstörungen, Ganguntersicherheit bzw. eine belastungsabhängige Schwäche in den Beinen oder eine Optikus-Neuritis (= Entzündung des Sehnervs = 2. Hirnnerv) mit plötzlich auftretender Sehschwäche. Die Schwierigkeit der Diagnose MS beim KIS liegt darin begründet, dass die klassischen Kriterien der MS mit räumlicher und zeitlicher Dissemination (= Verteilung) von Entzündungsherden noch nicht bezüglich der zeitlichen Dissemination erfüllt sind und es passiert nicht selten, dass das KIS häufig als solches gar nicht erkannt wird. Trotz der Verbesserung von MRT-Techniken (MRT = Magnet-Resonanz-Tomographie) und mehrfacher Revision der Diagnose-Kriterien vergehen leider immer noch im Schnitt 3,4 Jahre bis zur Diagnosestellung MS. Bei der schubförmigen MS kommt es zu wiederkehrenden akuten Schüben, deren Symptome sich nach ca. 6-8 Wochen wieder vollständig zurückbilden. Klinisch beginnt die MS bei über 80 % der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf. Zur Orientierung sei angegeben, dass bei natürlichem, unbehandeltem Verlauf etwa 1,8 Schübe pro Jahr auftreten. Eine schubförmig verlaufende MS geht unbehandelt bei mindestens 50 % der Patienten nach durchschnittlich 10 Jahren in eine sekundär progrediente Form über. Bei dieser Verlaufsform bilden sich die Symptome nach einem Schub nicht mehr vollständig zurück, so dass eine (Funktions-)Einschränkung bestehen bleibt, die sich im Verlauf- zum Teil auch unter weiter auftretenden akuten Schüben- weiter verschlechtert. Ca. 10-15 % der Patienten haben eine primär progrediente Form der MS. Sie beginnt erst in einem höheren Lebensalter als die schubförmige MS. Männer sind bei dieser Form etwa gleich häufig betroffen wie Frauen. Bei dieser Form kommt es ohne einzelne Schübe zu langsam stetig fortschreitenden Behinderungen. Die in der Regel nur wenigen entzündlichen Veränderungen liegen bevorzugt im Rückenmark, so dass die im folgenden beschriebenen Symptome mehr das Gangbild und vegetative Störungen betreffen.

Die Symptomatik bei einer MS ist ausgesprochen vielgestaltig. Da die entzündlichen Läsionen überall in der weißen Substanz vorkommen können, sind sensorische, motorische, vegetative und psychische Symptome möglich, wobei zu Beginn der Erkrankung meist Sensibilitätsstörungen wie Missempfindungen (= Parästhesien), Taubheitsgefühle, Schmerzen und/oder Sehstörungen im Vordergrund stehen. Typisch motorische Störungen sind Lähmungen (= Paresen) der Extremitäten und eine abnorme Erhöhung des Muskeltonus im Sinne einer Spastik, die zu schweren Behinderungen im Alltag und eventueller Rollstuhlpflicht führen. Weitere spezielle motorische Symptome sind eine Ataxie (= Störung der Bewegungskoordination), Tremor, Sprechstörungen (= Dysarthrie), Schluckstörungen (= Dysphagie) oder ein Nystagmus (= Störung der Augenbewegung). Auch zentrale Funktionsstörungen werden bei der MS häufig angetroffen. Ein sehr großes Problem stellt die bei ca. 80 % der MS-Patienten anzutreffende gesteigerte körperliche und geistige Ermüdbarkeit (= Fatigue) dar. Weiterhin können Konzentrationsstörungen, aber auch eine Demenz auftreten. Im Verlauf kann es auch zu psychischen Störungen wie Depressionen und Wesensverändungen kommen. Häufige vegetative Störungen sind gegebenenfalls symptomatisch zu behandelnde Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen sowie Sexualfunktionsstörungen.

Für die Diagnostik einer MS sind die Anamnese, bei der nach früher stattgefundenen neurologischen Ereignissen geforscht werden soll, und die Objektivierung der aktuell vorliegenden neurologischen Symptome wichtig. Ein Schub wird definiert als ein neues bzw. wieder auftretendes neurologisches Symptom, das vom Patienten berichtet oder durch eine Untersuchung objektiv feststellbar ist. Dabei muss es mindestens 24 Stunden anhalten, mit einem Zeitabstand von mindestens 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten und darf nicht im Zusammenhang mit einer gleichzeitig bestehenden Erhöhung der Körpertemperatur (= Uhthoff-Phänomen) bzw. im Rahmen einer anderen Infektion auftreten. Diese Definition des MS-Schubs ist wichtig, weil sich nach der Anzahl der Schübe die verlaufsmodifizierende Therapie richtet und der Therapieerfolg beurteilt wird. Die Diagnose MS nach/bei einem Schub stützt sich auf den klinischen Nachweis der zeitlichen und örtlichen Dissemination von Läsionen im ZNS, die sich durch keine andere Erkrankung besser erklären lassen als durch eine MS. Um für eine eventuelle Therapie die Diagnose möglichst frühzeitig stellen zu können, hat man die sog. McDonald-Kriterien aufgestellt. In diesen Kriterien werden die klinischen Befunde aus der Lumbalpunktion, visuell evozierten Potentialen (VEP) und dem MRT eingeordnet. Wegen der deutlich verbesserten Bildgebungsverfahren, wird dem MRT heute der höchste Stellenwert eingeräumt. Der Liquor wird besonders hinsichtlich Zellzahl (erhöht bei MS), Antikörper gegen Viren (Masern, Röteln, Herpes Zoster) und Bakterien (Borrelien) und den enthaltenen Immunglobulinen untersucht. Hinweisend auf eine MS sind sog. „oligoklonale IgG-Banden“, die sich nicht im Blut finden und auf eine spezifische Entzündung im ZNS deuten (IgG = Immunglobulin G). Bei den visuell evozierten Potentialen werden durch visuelle Stimulation der Netzhaut (z. B. durch ein wechselndes Schachbrettmuster) Potentialunterschiede auf der Netzhaut gemessen, deren Amplitude und Latenz bei einer Schädigung der Leitungsbahnen (Axone) verändert ist. Wie schon erwähnt ist heutzutage das MRT die wichtigste Untersuchung bei der MS-Diagnostik. Hierbei können Läsionen im ZNS mittels Gadolinium-haltiger Kontrastmittel direkt bildlich dargestellt werden. Durch unterschiedliche Darstellungsmethoden im MRT kann zwischen T1- und T2-Läsionen unterschieden werden. Dabei sind T1-Läsionen akute, Gadolinium-haltige Entzündungsherde (im MRT dunkel dargestellt) und T2-Läsionen chronische Entzündungsherde (im MRT hell dargestellt).  Für die Diagnose sind besonders die Anzahl und das neue Auftreten von T2-Läsionen wichtig, weil erst dadurch die zeitliche Dissemination von Läsionen belegt werden kann. Charakteristische T2-Läsionen bei MS liegen besonders periventrikulär (= um die Hirnventrikel), juxtakortikal (= unmittelbar bei der Hirnrinde), infratentoriell (= unterhalb einer Furche zwischen Großhirn und Kleinhirn) oder im Rückenmark.
Bei gesicherter Diagnose sollte der Verlauf der MS regelmäßig beurteilt werden. Hierfür hat sich eine Leistungsscala, der Expanded Disability Status Scale (EDSS), zur Beurteilung der verschiedenen funktionellen Systeme (FS) bewährt. Die folgenden Systeme werden untersucht und das Ergebnis als Grad der Leistungseinschränkung (Grad 0 = keine Behinderung, Grad 10 = Tod) angegeben:        
  • Pyramidenbahnen: z. B. Lähmungen als Hinweis für eine Schädigung
  • Kleinhirn: z. B. Ataxie und Tremor als Hinweis
  • Hirnstamm: z. B. Sprach- und Schluckstörungen als Hinweis
  • Sensorik: z. B. Verminderung des Tastsinns als Hinweis
  • Blasen- und Mastdarmfunktion: z. B. Harn- und Stuhlinkontinenz
  • Sehfunktion: z. B. Gesichtsfeldausfälle oder Skotome (= blinde Bereiche) als Hinweis
  • Zerebrale Funktionen: z. B. Wesensveränderung oder Demenz als Hinweis

Zu den oben genannten Untersuchungen werden weitere Tests im Rahmen des sog. „Multiple Sclerosis Functional Composite Scale“ (MSFC) durchgeführt, um die verschiedenen funktionellen Systeme (FS) zu beurteilen. Besonders herausgehoben sei hier die Gehstrecke nach Zeit („timed 25 foot walk“ = 7,5 m), ein Steckbrett-Test („9 hole-peg test“), bei dem zur Beurteilung der Armfunktion kleine Hölzchen selbständig in kleine Löcher gesteckt werden müssen, und ein Aufmerksamkeit-Konzentrationstest („Paced Auditory Serial Addition Test“ = PASAT), bei dem der Untersucher alle drei Sekunden Zahlen vorgibt und der Untersuchte die beiden jeweils letztgenannten Zahlen addieren und laut ansagen soll.

Die Therapie der MS unterscheidet sich je nach Stadium bzw. Verlauf. Hinzu kommt eine je nach Situation erforderliche symptomatische Therapie. Die Therapien zeigen nur bei schubförmigen Verlauf eine eindeutige Wirksamkeit, so dass es für die primär progrediente MS (PPMS) keine Therapieempfehlung gibt. Arzneistoffe sind für diese Form der MS bisher nicht zugelassen sind. Für alle anderen Stadien und Verläufe gilt, dass jederzeit ein akuter Schub auftreten kann, der separat behandelt wird. Auch das klinisch isolierte Syndrom wird zunächst als akuter Schub einer MS behandelt.

Patientenhinweis

Das Sturzrisiko kann während einer Behandlung mit Cannabinoiden aus mehreren Gründen erhöht sein.
Der Patient sollte darüber informiert sein, dass es zu psychiatrischen Symptomen wie Angst, Stimmungsschwankungen oder paranoiden Vorstellungen kommen kann.
Das Arzneimittel enthält etwa 50 % V/V Ethanol. Bei erheblichen Störwirkungen auf das ZNS wie Schläfrigkeit oder Schwindel sollten keine Maschinen bedient werden. Insbesondere gilt dieses in Kombination mit Alkohol.
Bei Patienten mit einer aktuellen oder anamnestisch bekannten Suchtmittelabhängigkeit besteht ein erhöhtes Risiko, das Arzneimittel zu missbrauchen. Im Allgemeinen ist eine Abhängigkeit wegen der geringen Rauschwirkung unwahrscheinlich.
Die Mitnahme des Arzneimittels in bestimmte Länder kann illegal sein.

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Dosierung

Initial 1 x täglich 1 Sprühstoß in die Mundhöhle
(Ein Sprühstoß enthält 2,7 mg Delta-9-Tetrahydrocannabinol und 2,5 mg Cannabidiol.)
Auftitrationsphase zur optimalen Dosisfindung gemäß vorgegebenem Schema
Erhaltungsdosis bis max. 12 Sprühstöße verteilt auf 2 Dosierungen

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Nebenwirkungen

  Schwindel, Müdigkeit

Am häufigsten kommt es unter einer Behandlung mit Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol zu Schwindel und Müdigkeit als Zeichen einer zentralnervösen Wirkung. Schwindelanfälle treten besonders zu Beginn der Therapie in der Titrationsphase auf. In der Regel sind diese Reaktionen schwach bis mäßig ausgeprägt und lassen bei Fortführung der Behandlung gemäß der empfohlenen Dosierung nach.

  Zentralnervöse Störungen, z. B. Sedation

Häufig kommt es unter einer Therapie mit Tetrahydrocannabinol und Cannabinol zu vielfältigen zentralnervösen Störungen. Als Nachahmer der körpereigenen Endocannabinoide regulieren sie die Wirkung von Neurotransmittern, so vermindern sie z. B. die Freisetzung von excitatorisch wirkendem Glutamat. Eine zentrale Dämpfung, die sich in Somnolenz (= Schläfrigkeit), Benommenheit und Sedation äußert, ist dadurch nachvollziehbar.

Weitere häufige zentralnervöse Störungen sind Amnesie (= Gedächtnisverlust) oder Gedächtnisstörungen, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Dysarthrie (= Sprechstörung) und Dysgeusie (= Geschmacksstörung).

Bei erheblichen Störwirkungen auf das ZNS wie z. B. Schläfrigkeit oder Schwindel sollte das Bedienen von Maschinen oder das Autofahren unterbleiben.

  Psychiatrische Störungen, z. B. Euphorie, Halluzinationen

Psychiatrische Störungen treten unter einer Behandlung mit Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol häufig auf. Daher ist das Arzneimittel bei akuten oder anamnestisch bekannten Psychosen kontraindiziert.

Psychiatrische Symptome wie Angst, Stimmungsschwankungen (z. B. Euphorie), Illusionen oder paranoide Vorstellungen sind im Allgemeinen von mildem bis mäßigem Schweregrad und lassen bei einer Dosisreduktion oder kurzzeitigen Unterbrechung des Arzneimittels rasch nach. Gelegentlich kann es jedoch zu Desorientiertheit, Halluzinationen, Wahnvorstellungen oder psychotischen Reaktionen. In solchen Fällen muss die Behandlung mit Cannabinoiden sofort abgebrochen werden und der Patient bis zum vollständigen Abklingen der Symptome überwacht werden. In einigen Fällen konnte ein Zusammenhang zwischen der Therapie mit Cannabinoiden und dem Auftreten von Suizidgedanken nicht ausgeschlossen werden.

  Sehstörungen

Häufig kommt es während einer Behandlung mit Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol zu Sehstörungen. Die Patienten berichten häufig über verschwommenes Sehen. Solche Sehstörungen können ebenso wie zentralnervöse Störungen wie Somnolenz oder Sedation das Bedienen von Maschinen oder die Fähigkeit zum Autofahren beeinträchtigen.

  Gastrointestinale Störungen, Schmerzen in der Mundhöhle

Häufig kommt es während einer Behandlung mit Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol zu gastrointestinalen Störungen wie Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall. Gelegentlich kommt es auch zu abdominellen Schmerzen. Diese Störungen können einen erheblichen Einfluss auf den Appetit haben.

Häufig kommt es auch zu Schmerzen an der Anwendungsstelle in der Mundschleimhaut und zu Schleimhautaphten. Daher resultiert auch die Empfehlung, die Anwendungsstelle in der Mundhöhle regelmäßig zu wechseln und das Spray nicht auf entzündete Mundschleimhautpartien zu sprühen.

  Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen, z. B. Änderung des Appetits

Häufig kommt es unter einer Therapie mit Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol zu Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen. Ein Zusammenhang mit den gastrointestinalen Störungen wie Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall ist naheliegend. Die Ernährungsstörung kann sich in reduziertem Appetit bis hin zur Anorexie äußern. Häufiger wird jedoch von Patienten ein gesteigerter Appetit angegeben, weshalb immer wieder auch ein Einsatz von Cannabinoiden bei kachektischen (= krankhaft starke Abmagerung, z. B. bei malignen Tumoren) Patienten diskutiert wird.

  Missbrauchspotential

Patienten, die anamnestisch bereits einen Suchtmittelmissbrauch zeigen, haben ein höheres Risiko, Tetrahydrocannabinol + Cannabidiol ebenfalls zu missbrauchen.

In der Langzeitanwendung wurde bei Patienten keine Erhöhung der täglichen Dosierung beobachtet. Die Patienten berichten von einer nur „geringen“ Rauschwirkung des Präparats. Eine Abhängigkeit von Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol gilt daher als unwahrscheinlich. In einer Studie zum Missbrauchspotential des Präparates war bei 4 Sprühstößen pro Tag kein erheblicher Unterschied zu Placebo festzustellen. Bei 8 bis 16 Sprühstößen pro Tag zeigte das Präparat ein Missbrauchspotential, das dem vom Dronabinol, einem synthetischen Cannabinoid, entsprach. Bei zweimal täglich 18 Sprühstößen kann es zu einer erheblichen Psychoaktivität und kognitiven Verschlechterung.

Kontraindikationen

Psychotische Erkrankungen, z. B. Schizophrenie

Bei akuten, anamnestisch bekannten oder sogar nur familienanamnestisch bekannten Schizophrenie bzw. anderen psychotischen Erkrankung ist die Anwendung von Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol kontraindiziert. Auch bei schweren Persönlichkeitsstörungen oder einer anderen psychiatrischen Störung wie z. B. Angsterkrankungen ist die Anwendung des Arzneimittels kontraindiziert. Cannabinoide können genau diese Symptome als Nebenwirkung hervorrufen. Daher ist das Risiko einer Anwendung bei solchen Patienten zu hoch.
Ausdrücklich ausgenommen von einer Kontraindikation sind Depressionen, die mit der multiplen Sklerose als Grunderkrankung in Zusammenhang stehen.

Epilepsie

Bei Patienten mit rezidivierenden epileptischen Anfällen oder anamnestisch bekannten epileptischen Anfällen sollte ein Behandlung mit Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol nur mit Vorsicht erfolgen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass durch Cannabinoide hervorgerufene psychotische oder psychiatrische Nebenwirkungen bei prädisponierten Patienten einen epileptischen Anfall begünstigen können.

Schwere Leberfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien zur Gabe von Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD) bei Patienten mit schweren Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen (Child Pugh C bzw. GFR < 30 ml/min) durchgeführt.

Die genannten Cannabinoide werden in der Leber verstoffwechselt. Über die Niere werden etwa ein Drittel der Ursubstanzen sowie die Stoffwechselprodukte ausgeschieden. Bei schweren Leber und/oder Nierenfunktionsstörungen sind der Metabolismus und die Elimination von Cannabinoiden stark eingeschränkt. Daher kann die Wirkung von Cannabinoiden verstärkt und/oder verlängert sein. Diese Veränderungen in der Pharmakokinetik erfordern eine regelmäßige klinische Bewertung durch den behandelnden Arzt.

Schwere Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien zur Gabe von Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD) bei Patienten mit schweren Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen (Child Pugh C bzw. GFR < 30 ml/min) durchgeführt.

Die genannten Cannabinoide werden in der Leber verstoffwechselt. Über die Niere werden etwa ein Drittel der Ursubstanzen sowie die Stoffwechselprodukte ausgeschieden. Bei schweren Leber und/oder Nierenfunktionsstörungen sind der Metabolismus und die Elimination von Cannabinoiden stark eingeschränkt. Daher kann die Wirkung von Cannabinoiden verstärkt und/oder verlängert sein. Diese Veränderungen in der Pharmakokinetik erfordern eine regelmäßige klinische Bewertung durch den behandelnden Arzt.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tetrahydrocannabiol und Cannabidiol bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht ausreichend erwiesen. Die Anwendung ist daher kontraindiziert.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten für den Einsatz von Tetrahydrocannabiol und Cannabidiol bei Schwangeren vor. Eine Anwendung von Cannabinoiden bei Schwangeren wird daher nicht empfohlen, es sei denn, der potentielle Nutzen einer Therapie überwiegt eindeutig die potentiellen Risiken.

Cannabinoide und viele ihrer Metaboliten sind sehr lipophil und gehen in beachtlicher Menge in die Muttermilch über. Nach wiederholter Dosierung finden sich Cannabinoide in 40- bis 60-fach höherer Konzentration in der Muttermilch als im Blutplasma. Diese hohen Spiegel können zu erheblichen Nebenwirkungen beim gestillten Säugling führen. Auch das Wachstum der Säuglinge ist beeinträchtigt. Daher ist die Anwendung von Tetrahydrocannabiol und Cannabidiol während der Stillzeit kontraindiziert.

Wechselwirkungen

  Andere Muskelrelaxantien

Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol haben neben zahlreichen zentralnervösen Wirkungen eine antispastische Wirkung, die bei diesem Arzneimittel die Indikation begründet. Die gleichzeitige Gabe von anderen Muskelrelaxantien wie z. B. Baclofen kann diese antispastische Wirkung erhöhen. Die muskelrelaxierende Wirkung erhöht generell das Sturzrisiko, wobei beim vorliegenden Arzneimittel auch die zentralnervösen Wirkungen wie Sedation und Schwindel dazu beitragen. Nicht unerwähnt bleiben sollte auch, dass eine arzneimittelinduzierte Besserung einer lang bestehenden Spastik, an die sich ein Patient gewöhnt hat, auch die Gangsicherheit des Patienten mindern und das Sturzrisiko erhöhen kann. Daher ist bei einer kombinierten Gabe von Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol mit anderen Muskelrelaxantien, wie es die Indikation vorsieht, erhöhte Vorsicht geboten.

Andere Muskelrelaxantien anzeigen

  Hypnotika, Sedativa

Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol haben neben der muskelrelaxierenden, antispastischen Wirkung, die bei diesem Arzneimittel die Indikation begründet, auch zahlreiche zentralnervöse Effekte wie z. B. Müdigkeit, Somnolenz und Benommenheit. Diese zentralnervösen Effekte können bei gleichzeitiger Gabe von Sedativa und Hypnotika verstärkt sein und das Sturzrisiko erhöhen sowie das Bedienen von Maschinen incl. Autofahren erschweren. Daher ist bei einer kombinierten Gabe von Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol mit Hypnotika oder Sedativa erhöhte Vorsicht geboten.

  CYP3A4-Inhibitoren

Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol werden über verschiedene CYP-Enzyme, darunter CYP3A4 und CYP2C9, in der Leber verstoffwechselt. Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, hat die Plasmakonzentration und AUC von Tetrahydrocannabinol um den Faktor 1,2 bis 1,8 erhöht, die seines ebenfalls wirksamen Hauptmetaboliten um den Faktor 3 bis 3,6 und von Cannabidiol um den Faktor 2 erhöht. Daher kann eine erneute Dosisanpassung von Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol notwendig werden, wenn während einer Therapie mit Cannabinoiden eine Therapie mit CYP3A4-Inhibitoren wie z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir oder Clarithromycin begonnen oder beendet wird.

CYP3A4-Inhibitoren anzeigen

  CYP3A4-Induktoren

Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol werden über verschiedene CYP-Enzyme, darunter CYP3A4 und CYP2C9, in der Leber verstoffwechselt. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, hat die Plasmakonzentration und AUC von Tetrahydrocannabinol um 40 bzw. 20 %, die seines ebenfalls wirksamen Hauptmetaboliten um 85 bzw. 87 % und von Cannabidiol um 50 bzw. 60 % erniedrigt. Daher sollte eine gleichzeitige Therapie mit starken CYP3A4-Induktoren wie z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Johanniskraut vermieden werden. Falls nicht anders möglich, sollte in den ersten zwei Wochen einer gleichzeitigen Therapie mit einem CYP3A4-Induktor eine sorgfältige Dosisanpassung von Tetrahydrocannabiol und Cannabidiol nach oben erfolgen.

CYP3A4-Induktoren anzeigen

  Alkohol

Die Koordination, Konzentration und Fähigkeit zur schnellen Reaktion kann bei einer Gabe von Tetrahydrocannabiol und Cannabidiol eingeschränkt und bei gleichzeitiger Gabe von Alkohol deutlich eingeschränkt sein. Daher wird der Konsum von Alkohol während einer Therapie mit Cannabinoiden generell nicht empfohlen. Besonders kritisch gesehen wird der Konsum von Alkohol während der Anfangstitrationsphase oder Dosiserhöhung von Cannabinoiden. Der Patient sollte darüber informiert sein, dass das Sturzrisiko steigen und das Bedienen von Maschinen bzw. Autofahren stark eingeschränkt sein kann.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Die Cannabinoide Delta-9-Tetrahydrocannabiol (THC) und Cannabidiol (CDB) sind partielle Agonisten an den endogenen Cannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2. Sie ahmen die Wirkung von den körpereigenen Endocannabinoiden nach. Die Cannabinoid-Rezeptoren liegen an Nervenenden, wo sie an der retrograden Regulation der synaptischen Funktion mitwirken. So vermindern sie bei Aktivierung u. a. die Wirkung des excitatorisch wirkenden Neurotransmitters Glutamat, mit dessen übermäßiger Freisetzung die zentral bedingte Spastik in Verbindung gebracht wird. Tierexperimentell wurde gezeigt, dass CB-Agonisten die Steifigkeit von Gliedmaßen lindern und zur Verbesserung der Motorik beitragen. Weiterhin zeigten CB1-Knockout-Mäuse eine schwere Spastik.

Der Dickextrakt aus Delta-9-Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol  wird nach Anwendung in der Mundhöhle rasch resorbiert und erreicht innerhalb von 45-120 Minuten Cmax im Plasma. Die Cannabinoide sind sehr lipophil. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme sind die Plasmaspiegel etwa 1,8 bis 2,6-mal so hoch. Daraus folgt zwar kein Einnahmehinweis, die Cannabinoide zu einem bestimmten Zeitpunkt abhängig von der Nahrungsaufnahme einzunehmen, jedoch sollten sie standardisiert immer vor/zu/nach den Mahlzeiten eingenommen werden, um konstantere Wirkstoffspiegel zu erreichen. Auch unabhängig von der Nahrungsaufnahme unterliegt die Resorption der Cannabinoide erheblichen interindividuellen Schwankungen. Darüber hinaus unterliegt sie einer deutlichen Variabilität nach einer einzelnen bzw. wiederholten Gabe. So gibt es Patienten, bei denen die Plasmaspiegel bei gleicher Dosierung im Verlauf absinken oder aber steigen. THC und CBD werden in der Leber über CYP2C9 und CYP3A4 biotransformiert. Die Hauptstoffwechselprodukte sind 11-OH-THC aus THC bzw. 7-OH-CBD aus CBD. Es entstehen jedoch zahlreiche weitere (33!) Stoffwechselprodukte, die alle über die Niere ausgeschieden werden. Wegen der langsamen Freisetzung von Cannabinoiden aus dem Fettgewebe verläuft die Ausscheidung biphasisch. Die Anfangshalbwertszeit von oralen Cannabinoiden beträgt ca. 4 h, die terminale Eliminationshalbwertszeit 24 bis 36 h oder sogar noch länger.

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Patientenhinweis

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Das Sturzrisiko, das bei einer multiplen Sklerose mit Spastik immer gegeben ist, kann unter der Behandlung mit Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol erhöht ein. Zum einen kann es zu Schwindelanfällen als eine zentrale Nebenwirkung von Cannabinoiden kommen. Zum anderen kann es vorwiegend in der Titrationsphase zu Änderungen der Pulsfrequenz sowohl nach oben als auch nach unten kommen. Dabei kam es in den Zulassungsstudien auch zu Ohnmachtsanfällen bei zu niedriger Pulsfrequenz. Weiterhin muss bedacht werden, dass es bei einer Kombination mit anderen Antispastika zu einem additiven Effekt bezüglich der Muskelrelaxation kommen kann. Eine zu starke Muskelrelaxation erhöht letztlich wieder das Sturzrisiko. Wegen des erhöhten Sturzrisikos sollte besonders bei älteren Patienten auf verschiedene Aspekte zur persönlichen Sicherheit eingegangen werden, so etwa beim Zubereiten heißer Mahlzeiten oder Getränke.

Cannabinoide sind mit psychiatrischen Nebenwirkungen wie z. B. Angst, Illusionen, Stimmungsschwankungen und paranoide Vorstellungen assoziiert, weshalb der nicht-medikamentöse Konsum von Cannabinoiden in Deutschland illegal ist. Die psychiatrischen Nebenwirkungen des vorliegenden Arzneimittels sind im Allgemeinen milde bis mäßig und verschwinden, wenn die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen wird.

Das Bedienen von Maschinen oder das Autofahren ist grundsätzlich möglich und erlaubt, sollte jedoch bei erheblichen Störwirkungen auf das ZNS wie z. B. Schläfrigkeit oder Schwindel unterbleiben. In Kombination mit Alkohol wird das Bedienen von Maschinen deutlich beeinträchtigt, insbesondere zu Beginn einer Behandlung mit Cannabinoiden oder bei Dosiserhöhung. Der Hersteller empfiehlt, während einer Behandlung mit Cannabinoiden alkoholische Getränke zu meiden.

Bei einer aktuellen oder aus der Anamnese bekannten Suchtmittelabhängigkeit besteht ein erhöhtes Missbrauchspotential des Arzneimittels. Eine Abhängigkeit von dem Arzneimittel ist ansonsten unwahrscheinlich. Es wurde bei Langzeitanwendung keine Erhöhung der täglichen Dosierung beobachtet. Auch wird die „Rauschwirkung“ des Arzneimittels von den anwendenden Patienten als gering angegeben.

Cannabinoide sind in manchen Ländern illegal. Diese Illegalität kann sich auch auf das vorliegende Arzneimittel beziehen. Daher sollten Patienten darauf hingewiesen werden, vor Auslandsreisen den rechtlichen Status des vorliegenden Arzneimittels zu prüfen.

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Dosierung

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Vor Beginn einer Therapie mit Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol muss die Schwere der mit einer Spastik in Verbindung stehenden Symptome beurteilt und das Nicht-Ansprechen auf andere antispastisch wirkende Arzneistoffe festgehalten werden, da Cannabinoide bei mittelschwerer bis schwerer Spastik nur angewendet werden dürfen, wenn andere Antispastika nicht ausreichend gewirkt haben. Ein erfolgreiches Ansprechen auf Cannabinoide sollte 4 Wochen nach Behandlungsbeginn überprüft werden. Erfolgreich bedeutet in diesem Zusammenhang, dass sich die mit der Spastik in Verbindung stehenden Symptome um mindestens 20 % verbessert haben. Die Symptomeinschätzung wird vor Beginn und nach 4 Wochen vom Patienten mittels einer Bewertungsskala von 0 (= keine Beschwerden) bis 10 (= unerträglich) abgegeben. Die Behandlung mit Cannabinoiden sollte beendet werden, wenn eine 20 %ige Symptomverbesserung nach 4 Wochen nicht erreicht wurde. Auch bei einer Langzeitbehandlung sollte der Nutzen in regelmäßigen Abständen weiter kontrolliert werden. In der Praxis kann es u. U. Probleme bereiten, dem Patienten bei fehlendem oder zu geringem Nutzen das Arzneimittel nicht mehr zu verschreiben.


Vor jeder Anwendung muss die Sprühflasche geschüttelt werden. Das Arzneimittel ist ausschließlich zur Anwendung in der Mundhöhle vorgesehen. Dabei soll die Stelle der Anwendung nach jedem Sprühstoß geändert werden.
Initial wird an zwei Tagen abends jeweils ein Sprühstoß verabreicht. Für eine optimale Dosisfindung wird eine Titrationsphase gemäß einer Tabelle, die in der Fachinfo zu finden ist, durchgeführt:

Die morgendliche Dosis kann zu einem beliebigen Zeitpunkt verteilt zwischen dem Aufwachen und Mittag gegeben werden, die abendliche Dosis verteilt zwischen 16 Uhr und der Bettruhe. Zwischen den jeweiligen Sprühstößen sollte mindestens ein Abstand von 15 Minuten liegen.

Die Cannabinoide sind sehr lipophil. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme sind die Plasmaspiegel etwa 1,8-2,6-mal so hoch. Daraus folgt zwar kein Einnahmehinweis, die Cannabinoide zu einem bestimmten Zeitpunkt abhängig von der Nahrungsaufnahme einzunehmen, jedoch sollten sie standardisiert immer vor/zu/nach den Mahlzeiten eingenommen werden, um konstantere Wirkstoffspiegel zu erreichen. Auch unabhängig von der Nahrungsaufnahme unterliegt die Resorption der Cannabinoide erheblichen interindividuellen Schwankungen. Darüber hinaus unterliegt sie einer deutlichen Variabilität nach einer einzelnen bzw. wiederholten Gabe.
Die Titrationsphase gilt als beendet, wenn im Verlauf die optimale Dosis zur Linderung der spastischen Symptome gefunden wurde. Die maximale Dauer dieser Titrationsphase beträgt 14 Tage. Am 14. Tag kann die maximale Dosis von 12 Sprühstößen pro Tag gegeben werden. Sobald jedoch in der Titrationsphase die optimale Dosis für den jeweiligen Patienten erreicht wurde, wird diese Dosis als Erhaltungsdosis beibehalten. Die mittlere Erhaltungsdosis bei Patienten mit multipler Sklerose beträt 8 Sprühstöße pro Tag.
Dosisanpassungen nach oben und unten können notwendig werden, wenn sich der Zustand des Patienten ändert, störende Nebenwirkungen auftreten oder die antispastische Begleitmedikation umgestellt wird.

Bei Patienten mit schweren Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen kann die Wirkung von Cannabinoiden übermäßig verstärkt oder verlängert sein. Daraus ergibt sich zwar keine Kontraindikation, diese Patientengruppen sollten jedoch regelmäßig durch einen Arzt mit Erfahrung bewertet werden. An den Zulassungsstudien haben auch ältere Patienten bis zu 90 Jahren teilgenommen. Bei dieser Patientengruppe muss darauf geachtet werden, dass sie anfälliger für Nebenwirkungen ist und die Plasmaspiegel wegen einer eventuell vorliegenden Niereninsuffizienz erhöht sein können.

Wegen möglicher zentralnervöser Nebenwirkungen sollte bei haushaltlichen Tätigkeiten wie z. B. das Zubereiten heißer Mahlzeiten oder Getränke besonders auf die persönliche Sicherheit geachtet werden.

Das Arzneimittel ist nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren vorgesehen.

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