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Tacrolimus

    

Einteilung

Immuntherapeutika

Immunsuppressiva

Wirkmechanismus

Unterdrückung der zellulären Immunantwort durch Calcineurin-Inhibition

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Anwendung

Prophylaxe und Behandlung der Transplantat-Abstoßung

Die Indikation gilt für Leber-, Nieren- und Herz-Transplantate. Es finden sich in der Fachinformation aber auch Dosierungshinweise für andere Transplantate, wie Lunge, Pankreas oder Darm.

Da bei einer Organtransplantation in der Regel körperfremde Organe dem Organempfänger implantiert werden, ist prinzipiell mit einer Abstoßungsreaktion zu rechnen, es sei denn das gespendete Organ entstammt einem genetischen Klon, also einem eineiigen Zwilling. Da dieses in der Regel nicht der Fall ist, erkennt das Immunsystem des Empfängers das gespendete Organ anhand seiner Oberflächenantigene als fremd an und bekämpft dieses sowohl durch humorale als auch zelluläre Abwehrmechanismen. Diese Abwehrmechanismen werden durch Immunsuppressiva wie Ciclosporin, Tacrolimus oder Azathioprin unterdrückt. Allerdings ist dieses kein 100%iger Schutz gegen späte chronische Abstoßungsreaktionen. Diese spielen sich nämlich in den Organ-versorgenden Blutgefäßen ab (Vaskulopathie).

Mittelschweres bis schweres atopisches Ekzem

Eine Anwendung kann erfolgen, wenn eine Glucocorticoid-Behandlung entweder keine befriedigenden Erfolge gebracht hat oder nicht vertragen wurde.

Der atopischen Dermatitis, welche auch als Neurodermitis bekannt ist, handelt es sich um eine Hauterkrankung, welche sich durch eine erhöhte Entzündungsbereitschaft, trockene Haut und starken Juckreiz bemerkbar macht. Die Ursachen dieser Erkrankung sind nicht gänzlich geklärt, aber es scheint als sei durch genetische Faktoren die Barrierefunktion der Haut gestört. Dadurch können Reizstoffe, aber auch physikalische Reize wie Kälte schneller zu einer inadäquaten Immun/Entzündungsreaktion führen. Da der Patient einen starken Juckreiz verspürt, kratzt er die entsprechende Hautpartie teils blutig, sodass die Hautbarriere weiter gestört wird, welches ein Eindringen von Keimen in die Haut ermöglicht, wodurch der Entzündungsprozess weiter geschürt wird.

Immunsuppressiva sind bei der atopischen Dermatitis als ultima ratio anzusehen, wenn andere immunmodulierende Substanzen und Antihistaminika nicht mehr ausreichend wirksam sind.

Patientenhinweis

Zum Schutz der Kapseln befindet sich bei ihnen ein Trockenmittel. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, damit sie es nicht einnehmen. Die Einnahme der Kapseln sollte sofort nach der Entnahme aus dem Blister mit etwas Wasser erfolgen.
Bei Diarrhoe den Arzt aufsuchen.
Starke UV-Einwirkung vermeiden.

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Dosierung

Prophylaxe und Behandlung der Transplantatabstoßung:
Täglich 0,075-0,3 mg pro kg Körpergewicht aufgeteilt auf ein (retardiert) oder zwei Einzeldosen peroral
Täglich 0,01-0,1 mg pro kg Körpergewicht als 24-Stunden-Dauerinfusion
Behandlung des atopischen Ekzems:
2 x täglich auf die betroffenen Hautstellen auftragen

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Nebenwirkungen

  Immunsuppressive Nebenwirkungen

Durch die Unterdrückung des Immunsystems kann es sehr leicht zu Infektionen kommen. Unter den gegebenen Bedingungen kann es auch durch opportunistische Keime zu Infektionen mit tödlichem Verlauf kommen.
Bei der Langzeittherapie kann es zu lymphoproliferativen Störungen und malignen Tumoren, besonders der Haut, kommen.  
Während Immunsuppressiva gegeben werden, sollten keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen erfolgen. Andere Impfungen können durchgeführt werden. Es ist nur damit zu rechnen, dass die Immunantwort schwächer als gewöhnlich ausfällt.

  Störungen des Nervensystems

Es kann sehr häufig zu Tremor und Kopfschmerzen kommen. Häufig werden Parästhesien (subjektive Missempfindungen), Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Schwindel, Schwäche, Müdigkeit und gelegentlich Koma beobachtet.

  Psychiatrische Erkrankungen

Es kann sehr häufig zu Schlafstörungen kommen. Häufig werden auch Angsterscheinungen, Verwirrtheit, Desorientiertheit, Depression und depressiver Verstimmung, Affektstörungen, Halluzinationen, Geisteserkrankungen und psychotischen Störungen beobachtet.

  Herz-Kreislauf-Störungen

Es kann sehr häufig zu Hypertonie kommen. Häufig werden auch ischämischen Störungen der Herzkranzgefäße und Tachykardie beobachtet. Gelegentlich treten Arrhythmien, Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie und Kammer- und Septenverdickung auf.  

  Nieren- und Leberfunktionsstörungen

Es kann sehr häufig zu Nierenfunktionsstörungen und häufig zu Niereninsuffizienz kommen.
Häufig kann eine Hepatitis auftreten.

  Störungen des Blutbildes

Sehr häufig tritt als Nebenwirkung Anämie, Leukozytose und Thrombozytopenie auf. Häufig wird eine Leukopenie beobachtet und gelegentlich eine Neutropenie oder Panzytopenie.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Hyperglykämie, Hyperlipidämie

Es kann sehr häufig zu einer Hyperglykämie und zu Diabetes mellitus kommen. Es kann aber auch zu einer Hypoglykämie kommen.
Besonders in der Kombination mit Corticosteroiden kann es häufig zu einer Hyperlipidämie kommen. Aus diesem Grund sollten die Blutfettwerte regelmäßig überprüft werden und ggf. die Dosis angepasst und auf eine fettarme Ernährung umgestellt werden.

  Störungen des Elektrolythaushaltes

Es kann u. a. zu Hyper- und Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyper- und Hypophosphatämie, Hypocalcämie, Hyponatriämie, Hyperurikämie und Flüssigkeitsüberbelastung kommen.

  Exanthem, Pruritus

  Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig kommt es zu Abdominalschmerzen, Appetitlosigkeit, Brechreiz, Erbrechen, Diarrhoe (Durchfall), Obstipation (Verstopfung) und Übelkeit. Häufig kann es auch zu gastrointestinalen Entzündungszuständen, Magen-Darm-Geschwüren und Magen-Darm-Blutungen kommen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Makrolide

Impfung mit Lebendimpfstoffen

Eine Anwendung von Lebendimpfstoffen ist kontraindiziert. Bei Impfstoffen aus abgetöteten Erregern oder Toxoiden ist eine verminderte Immunantwort zu erwarten.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es zu ernsthaften Schädigungen des Säuglings kommen.

Wechselwirkungen

  Immunsuppressiva

Häufig wird Tacrolimus mit anderen Immunsuppressiva kombiniert. Zu beachten ist dabei, dass neben der Wirkung auch die Infektanfälligkeit und die Wahrscheinlichkeit für das Entstehen maligner Lymphome steigt. Eine Kombination mit Ciclosporin sollte jedoch unterbleiben, da es zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen über das Cytochrom-P450-System kommt (siehe dort).

Immunsuppressiva anzeigen

  Kaliumsparende Diuretika z. B. Spironolacton

Tacrolimus kann zu einer Hyperkaliämie führen, die durch eine hohe Kaliumzufuhr oder kaliumsparende Diuretika noch verstärkt werden kann.

Kaliumsparende Diuretika z. B. Spironolacton  anzeigen

  Nephrotoxische Arzneistoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderen nephrotoxischen Stoffen ist die Gefahr für Nierenschädigungen erhöht. Deshalb sollte hier die Nierenfunktion besonders streng überwacht werden.
Nephrotoxische Stoffe sind z. B. Aminoglykoside wie Gentamycin und Tobramycin, Amphotericin B, Ciprofloxacin, Melphalan, Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Vancomycin, nichtsteroidale Antiphlogistika wie Diclofenac, Naproxen, Ibuprofen und Sulindac und Histamin-H2-Rezeptorantagonisten wie Cimetidin und Ranitidin.

Nephrotoxische Arzneistoffe anzeigen

  Arzneistoffe mit hoher Plasmaproteinbindung

Tacrolimus wird zu einem sehr hohen Teil an Plasmaproteine gebunden. Deshalb kann es zu Wechselwirkungen mit Arzneistoffen kommen, die auch eine hohe Plasmaproteinbindung zeigen, wie z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antikoagulantien und orale Antidiabetika.

  Cytochrom-P450-Substrate z. B. Ciclosporin

Tacrolimus ist ein CYP3A4-Inhibitor und kann somit die Plasmakonzentration von Stoffen, die über dieses Enzymsystem abgebaut werden, erhöhen. So verlängert es auch die Halbwertszeit und damit auch die Nephrotoxizität von dem Immunsupressivum Ciclosporin, weshalb eine gleichzeitige Gabe nicht erfogen sollte.

Cytochrom-P450-Substrate z. B. Ciclosporin  anzeigen

  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Inhibitoren  anzeigen

  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  Grapefruitsaft

Grapefruitsaft enthält unter anderem das Bioflavonoid Naringin, welches im Darm zu Naringenin und Naringinglucuronid metabolisiert wird. Diese Metabolisierungsprodukte sind in der Lage, Cytochrom P450 Isoenzyme zu hemmen (CYP 3A4, CYP 1A2 und CYP 2A6), wodurch der präsystemische Abbau von Arzneistoffen, die über diese Isoenzyme metabolisiert werden, verringert wird. Dadurch kommt es zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit dieser Arzeistoffe.
Klinisch relevant ist dieses zum Beispiel für die Statine, Felodipin, Midazolam, Nisoldipin, Nitrendipin, Terfenadin, Triazolam, Verapamil und andere Substrate dieser Isoenzyme.
Vier Tage vor und während der kompletten Therapie mit diesen Arzneistoffen sollte aufgrund der länger andauerenden Hemmung kein Grapefruitsaft eingenommen werden.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
Hilfe Impressum

Wirkmechanismus

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Tacrolimus (auch FK506) ist ein Makrolid, das aus dem Bakterium Streptomyces tsukubaensis gewonnen wird und an einen cytosolischen Rezeptor bindet.
Es hemmt in einer frühen Phase die antigeninduzierte Aktivierung von T-Lymphozyten, indem es die Bildung von Interleukin-2, Interleukin-3 und Interferon-γ durch Inhibition nukleärer Transkriptionsfaktoren hemmt. Die Inhibition der nukleären Transkriptionsfaktoren kommt wiederum durch die Hemmung einer Proteinphosphatase, dem Calcineurin, zustande. Bei fehlendem IL-2 können die T-Lymphozyten nicht aktiviert werden und schon aktivierte T-Zellen sich nicht vermehren. Dies führt zu einer reversiblen Hemmung des Immunsystems. Anders ausgedrückt: Durch Tacrolimus wird die Bildung von IL-2 und infolgedessen die Phase der klonalen Expansion der T-Lymphozyten unterdrückt. Das Ergebnis ist eine hochselektive immunsuppressive Wirkung, die nicht wie viele andere immunsuppressive Stoffe allgemein an der Zellteilung angreift.

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Patientenhinweis

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Durch eine Diarrhoe kann es zu starken Schwankungen der Tacrolimus-Spiegel kommen, die zu einer Transplantatabstoßung führen können.
Unter der Therapie kann es leichter zu malignen Hautveränderungen kommen.

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Dosierung

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Prophylaxe und Behandlung der Transplantatabstoßung:

Die Dosierung sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der immunsuppressiven Therapie festgelegt werden und der Art und Schwere der Erkrankung angepasst werden.
Ist die perorale Applikation nicht möglich, so stehen intravenöse Zubereitungen zur Verfügung.
Die Dosierung muss individuell dem Ansprechen und den Plasmaspiegeln entsprechend ausgewählt werden.
Kinder benötigen die 1,5-2-fache Dosis
Bei Leberfunktionsstörungen muss die Dosis ggf. angepasst werden.
Die Einnahme sollte nüchtern, also 1 Stunde vor oder 2-3 Stunden nach einer Mahlzeit erfolgen.
Die unretardierte Form muss 2 x täglich angewendet werden (möglichst mit 12 Stunden Abstand), die retardierte nur 1 x täglich, vorzugsweise morgens.

Behandlung des atopischen Ekzems:

Bis zum Alter von 16 Jahren soll die 0,03%-ig konzentrierte Salbe angewendet werden. Ab 16 Jahren wird mit der 0,1%-gen Konzentration begonnen und nach Besserung ggf. auf die 0,03%-ige Salbe gewechselt.
Die Anwendung soll 2 x täglich auf allen betroffenen Hautstellen erfolgen. Ausgenommen sind Schleimhäute.
Ist eine Besserung eingetreten (dies sollte nach ca. 2-3 Wochen der Fall sein), so sollte die Salbe nicht weiter angewendet werden. Tritt die Erkrankung wieder auf, so kann auch die Anwendung wieder aufgenommen werden.

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