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Tadalafil (Urologika)

 

Einteilung

Urologika

Phosphodiesterasehemmer

Wirkmechanismus

Selektiver Hemmstoff der Phosphodiesterase 5 (PDE-5)

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Anwendung

Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei erwachsenen Männern

Die erektile Dysfunktion bezeichnet die fortwährende Unfähigkeit, eine für einen befriedigenden Geschlechtsverkehr ausreichende Erektion aufrecht zu erhalten. Diese Störung sollte mindestens 6 Monate bestehen. Sie kann die Lebensqualität des Patienten sowie dessen Partner erheblich mindern. Diese Definition beinhaltet, dass die erektile Funktion vorher erhalten war. Es handelt sich also um eine sekundäre oder erworbene Funktionsstörung. Hiervon ist die primäre erektile Funktionsstörung abzugrenzen, die bereits seit der Geburt bzw. seit dem Eintreten der Geschlechtsreife besteht. Bei der Pathogenese kann man organische und psychogene Ursachen unterscheiden.
Bei den organischen Ursachen sind Durchblutungsstörungen der Schwellkörper (Corpus cavernosum) am häufigsten und hier wiederum sind arterielle Durchblutungsstörungen deutlich häufiger (70 %) als venöse (30 %). Für diese vaskulären Störungen existieren Risikofaktoren wie Diabetes, Hypertonie, Hyperlipidämie und Nikotinabusus. Weiterhin zählen zu den organischen Ursachen sowohl neurogene Faktoren wie z. B. die Multiple Sklerose, eine diabetische Polyneuropathie oder Verletzungen von Nerven im Rahmen einer Operation, als auch hormonelle Faktoren wie erhöhte Prolaktinspiegel oder erniedrigte Testosteronspiegel. Auch Arzneistoffe können zu einer erektilen Dysfunktion führen. Betablocker und andere Antihypertonika senken den Blutdruck und können vaskuläre Durchblutungsstörungen der Schwellkörper verursachen. Neuroleptika erhöhen den Prolaktinspiegel, Antiandrogene wie z. B. Cyproteronacetat senken Testosteronspiegel im Blut.
Zu den psychogenen Ursachen gehören fehlendes sexuelles Interesse (Libidomangel), altersabhängiges abnehmendes sexuelles Interesse, aber auch konflikt-, situations- oder partnerbezogene Umstände. Die Prävalenz nimmt von 2,3 % in der 3. Lebensdekade auf 71 % in der 8. Lebensdekade zu, so dass man von mehreren Millionen Betroffenen in Deutschland ausgehen kann.

Die Diagnostik sollte zunächst ein Urologe durchführen. Ein Neurologe kann gegebenenfalls dann konsiliarisch hinzugezogen werden, wenn psychogene Ursachen wahrscheinlich sind. Wichtig ist die Anamnese inklusive einer Sexualanamnese. Der International Index of Erectile Function (IIEF) hat sich als standardisierter Fragebogen zur Beurteilung des Schweregrads der erektilen Dysfunktion bewährt. Daneben sollte eine körperliche Untersuchung insbesondere der Urogenitalregion erfolgen und Laboruntersuchungen wie die Bestimmung von Blutzucker, Leberwerten, Serum-Kreatinin, Lipiden, Blutbild sowie -bei entsprechendem Verdacht- von Prolaktin und Testosteron durchgeführt werden. Auf weitere urologisch und neurologisch mögliche Spezialuntersuchungen wird hier nicht weiter eingegangen.

Therapeutisch sollten zunächst erkannte Auslöser bzw. Ursachen angegangen werden. Hierzu gehören gegebenenfalls eine adäquate Therapie eines Bluthochdrucks oder Diabetes, oder auch die mögliche Umstellung einer gegebenen Medikation. Bei psychogenen Ursachen sollte eine Psychotherapie in Betracht gezogen werden. Als Mittel der Wahl bei der oralen Pharmakotherapie gelten die Phosphodiesterase-5-Hemmer. Hierzu zählen Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil sowie seit 2013 Avanafil. Die Phosphodiesterase-5-hemmer hemmen peripher den Abbau von cGMP in den Schwellkörpern und verstärken so die gefäßerweiternde Wirkung von endothelialem Stickstoffmonoxid (NO). Sie behandeln daher nicht die Ursache einer erektilen Dysfunktion und wirken nur, wenn eine sexuelle Stimulation vorliegt. Die Einnahme sollte jeweils 30-60 Minuten vor einem geplanten Geschlechtsverkehr erfolgen, bei Tadalafil ist der Patient wegen der langen Halbwertszeit etwas unabhängiger von der Einnahme. Tadalafil steht in einer Dosierung zu 5 mg auch für die tägliche Einnahme zur Verfügung. Andere orale medikamentöse Behandlungen werden nicht mehr empfohlen (wie Yohimbin als zentral wirksamer Alpha-2-Antagonist) oder sind in Deutschland nicht mehr zugelassen (Apomorphin). Die hohe Erfolgsquote der Phosphodiesterasehemmer hat aufwändige lokale Pharmakotherapien wie die transurethrale Injektion  von Prostaglandin E1 (=Medical Urethral System for Erection, MUSE) oder die Selbstinjektion von Prostaglandin E1 in die Schwellkörper (Schwellkörperautoinjektionstherapie, SKAT) stark zurückgedrängt. Weiterhin stehen bei der erektilen Dysfunktion lokale Hilfsmittel wie Vakuumpumpen oder lokale Elektrotherapie-Möglichkeiten zur Verfügung. Ultima ratio mit guten Langzeitergebnissen ist die operative Implantation einer Penisprothese.

Zur Behandlung des benignen Prostatasyndroms bei erwachsenen Männern

Die benigne Prostatahyperplasie (BPH) bezeichnet eigentlich nur die histologisch zugrunde liegende gutartige Gewebeveränderung in der Prostata bei Vorliegen eines benignen Prostatasyndroms (BPS). Dabei bedeutet der Begriff Hyperplasie eine Vergrößerung eines Organs durch eine Erhöhung der Zellanzahl (im Gegensatz zur Hypertrophie, bei der die Vergrößerung des Organs auf die Vergrößerung der jeweiligen Zellen zurückgeht). Die Prävalenz des benignen Prostatasyndroms steigt mit zunehmendem Alter. So haben etwa 20 % der 50 bis 59-jährigen und über 40 % der über 70-jährigen ein BPS. Die möglichen Ursachen für eine BPH sind nicht abschließend geklärt. Fest steht, dass es ohne das Androgen Testosteron nicht zu einer BPH kommt. Der Wachstumsfaktor für die Prostata ist jedoch das aus dem Testosteron in der Prostata mit Hilfe der 5α-Reduktase gebildete Dihydrotestosteron. Veränderungen in diesem Androgenstoffwechsel bei zunehmendem Alter spielen eine wesentliche Rolle bei der Pathogenese. Darüber hinaus werden als Ursache Änderungen bei der Interaktion zwischen Stroma und Epithel der Prostata diskutiert. Die Prostata ist unter normalen Umständen etwa kastaniengroß und wiegt etwa 20 bis 25 g. Bei einer Hyperplasie kann sie dann zwischen 30 und 150 g wiegen. Die Hyperplasie macht per se keine Symptome. Symptome entstehen erst, wenn sie die ableitenden Harnwege einengt. Die Zellvermehrung findet zum einen in der Übergangszone zwischen Urethra und Harnblase statt. Die Miktion wird durch die Einengung der Harnröhre behindert und es kommt zu häufigem, schmerzendem Wasserlassen (irritative Beschwerden) sowie erschwertem und lang anhaltendem Wasserlassen (obstruktive Beschwerden). Wenn sich andererseits der Mittellappen der Prostata vergrößert, verengt sich der Blasenausgang und es kommt zu Restharnbildungen in der Harnblase. Daraus kann sich ein ständiger Harnverhalt bis hin zum Rückstau in die Nieren mit der Folge einer Niereninsuffizienz und Urämie (Auftreten harnpflichtiger Substanzen im Blut) entwickeln. Anhand der vorliegenden Symptome wird die BPH nach Alken in drei Stadien unterteilt:
  • Stadium I: Abgeschwächte Stärke des Harnstrahls; Miktionsbeginn verzögert; Schmerzen (Dysurie); häufiger Harndrang (Pollakisurie) sowohl am Tag als auch in der Nacht (Nykturie)
  • Stadium II: Stark erhöhte Miktionsfrequenz; Gefühl, die Blase wurde nicht vollständig geleert; Restharnbildung >50 ml
  • Stadium III: Überlaufblase; Stauungsnieren; akuter Harnverhalt; postrenales Nierenversagen

Es existiert in der Literatur auch noch die Einteilung nach Vahlensieck. Vahlensieck geht von vier Stadien aus, wobei das erste Stadium definiert ist als Stadium, in dem der Betroffene noch keine Beschwerden bei der Blasenentleerung hat. Zu diesem Zeitpunkt ist die BPH nur durch eine ärztliche Untersuchung feststellbar. Die weiteren Stadien entsprechen denen nach Alken, so dass Stadium 1 nach Alken einem Stadium 2 nach Vahlensieck entspricht usw. Neben der nach langem Krankheitsverlauf möglichen Niereninsuffizienz kann es zu weiteren Komplikationen im Verlauf der Erkrankung kommen. Durch den notwendigen erhöhten Druck bei der Miktion kann sich eine Balkenblase entwickeln. Hierbei ist die Blasenmuskulatur hypertrophiert. Ebenfalls durch den erhöhten Miktionsdruck können Venen in der Blase rupturieren und zu einer Makrohämaturie (mit bloßem Auge sichtbares Blut im Urin) führen. Durch die Restharnbildung kann es zu Harnsteinen und zu rezidivierenden Harnwegsinfektionen kommen.

Bei der Diagnostik ist die Anamnese bereits wegweisend, weil das Beschwerdebild sehr charakteristisch ist. Wichtig ist die rektal-digitale (mit dem Finger) Tastuntersuchung der Prostata. Eine Vergrößerung ist so sicher feststellbar. Differentialdiagnostisch muss bei auffälligen Vergrößerungen immer ein Prostatakrebs ausgeschlossen werden (prostataspezifisches Antigen = PSA-Wert im Blut bestimmen). Auch eine Sonographie (Ultraschalluntersuchung) als nicht-invasive Methode sollte immer durchgeführt werden. Transrektal (Schallkopf wird durch das Rektum eingeführt) kann man die Prostatagröße und auffällige Veränderungen beurteilen, transabdominal (Ultraschall durch die Bauchdecke) kann die Harnblase dargestellt werden und Hinweise auf Restharnmengen oder eventuell einen abflussbehindernden Blasentumor liefern. Bei Verdacht auf eine Beteiligung der Nieren wird eine Urographie durchgeführt, eine Kontrastmitteldarstellung der ableitenden Harnwege.

Therapeutisch können bei leichten bis moderaten Beschwerden zunächst Phytopharmaka versucht werden, wenn chemische Arzneistoffe vom Patienten abgelehnt werden. Dennoch werden in den Leitlinien keine abschließenden allgemeinen Empfehlungen zu Phytopräparaten gegeben. Am besten untersucht sind die Früchte der Sägezahnpalme (Sabal serrulata). Daneben werden Phytosterole wie z. B. β-­Sitosterin, Kürbissamen (Cucurbita pepo), Brennesselwurzelextrakte (Urtica dioica) oder Pollenextrakte (Secale cereale) eingesetzt. Als chemische Arzneistoffe kommen zunächst selektive α1-Blocker wie z. B. Terazosin oder Doxazosin, die aus dem α1-Blocker Prazosin entwickelt wurden, in Betracht. Da in der Prostata vorwiegend α1A-Rezeptoren vorkommen, wurden entsprechende α1A-Blocker wie z. B. Tamsulosin oder Alfuzosin entwickelt. Über eine α1A-Blockade wird die glatte Muskulatur von Prostata und Harnröhre entspannt. Somit wird ein verbesserter Harnabfluss möglich. Wie oben erwähnt ist Dihydrotestosteron ein wichtiger Wachstumsfaktor der Prostata. 5α-Reduktasehemmer wie z. B. Finasterid und Dutasterid verhindern effektiv die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron und werden daher erfolgreich bei BPH eingesetzt. Bei bereits vorliegender Überaktivität des Detrusor-Muskels der Harnblase, der den Harn „austreibt“, werden Muskarinrezeptor-Antagonisten wie z. B. Propiverin oder Tolterodin angewendet. Durch die Tonussenkung des glatten Detrusor-Muskels werden der imperative Harndrang und die Pollakisurie herabgesetzt. Seit Juni 2014 ist auch der Phosphodiesterase-5-Hemmer Tadalafil zu 5 mg für die Behandlung einer BPH zugelassen. Der genaue Wirkmechanismus ist allerdings nicht bekannt. Vermutet werden eine bessere Durchblutung von Prostata und Harnblase sowie eine verbesserte Relaxation der Harnblase. Bei medikamentös nicht mehr beherrschbaren Komplikationen oder Beschwerden müssen operative Verfahren zur Anwendung kommen. Der Goldstandard ist die transurethrale Resektion der Prostata (TURP), bei der durch die Harnröhre die gesamte Prostata entfernt wird. Bei der transurethralen Inzision der Prostata (TUIP) wird die Prostata durch die Urethra eingeschnitten, um den Auslasswiderstand der Harnblase zu senken. Diese Technik wird eher bei jungen Patienten angewendet, weil hier die Prostata erhalten bleibt. Eine erneute Operation ist daher aber auch nicht auszuschließen.

Patientenhinweis

Bei Sehstörungen ist das Arzneimittel abzusetzen und ein Augenarzt aufzusuchen!
Die Wirkung setzt etwa 25 Minuten nach Einnahme ein und hält für bis zu 36 Stunden an. Daher ist von einer regelmäßigen täglichen Dosierung dringend abzuraten!

Dosierung

Erektile Dysfunktion:
10 mg Tadalafil (5-20 mg) peroral mindestens eine halbe Stunde vor dem Geschlechtsverkehr

Benignes Prostatasyndrom:
1 x täglich 5 mg Tadalafil peroral

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Nebenwirkungen

  Sehstörungen, Augenschmerzen, blutunterlaufene Augen

PDE5-Hemmer können etwas schwächer auch die PDE6 hemmen. Da sich in der Netzhaut die Phosphodiesterase 6 (PDE6) befindet, kommt es zur Hemmung des Enzyms. In der Folge kann das Blau-Grün-Sehen meist reversibel beeinträchtigt sein. Kommt es zu Sehstörungen, ist das Arzneimittel abzusetzen!

Bei Patienten mit Sehnervschädigung sollten ursachenunabhängig keine PDE5-Hemmer verordnet werden.

  Kopfschmerzen, Schwindel

  Dyspnoe

  Verdauungsstörungen, Reflux, Bauchschmerzen

  Gefäßerweiterung mit Flush und Blutdruckabfall

Da PDE5-Hemmer die Gefäßrelaxation verstärken, können Effekte auftreten, die nicht auf die Schwellkörper oder den Lungenkreislauf begrenzt sind. Möglich sind:
  • Blutdruckabfall (i. d. R. nur leicht ausgeprägt)
  • Flush (Hautrötung mit Hitzegefühl)
  • Schwindel
  • Kopfschmerzen
  • verstopfte Nase
  • reflektorische Herzfrequenzerhöhung

Bei vorbestehender Hypotonie sind PDE5-Hemmer kontraindiziert.

  Rückenschmerzen, Muskelschmerzen

Diese Nebenwirkung tritt vor allem dann auf, wenn die empfohlene Maximaldosis überschritten wird.

  Verstopfte Nase, Nasenbluten

  Herzklopfen, Tachykardie, Herzinfarkt

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse treten meist bei Patienten mit vorgeschädigtem Herzen auf. Daher ist eine sorgfältige Abklärung möglicher Kontraindikationen vor Einnahme eines PDE5-Hemmers notwendig.

  Priapismus

Beim Auftreten einer Dauererektion muss umgehend der Arzt aufgesucht werden, da eine permanente erektile Dysfunktion zurückbleiben kann.

Kontraindikationen

Patienten mit Sehnervschädigung

PDE5-Hemmer können etwas schwächer auch die PDE6 hemmen. Da sich in der Netzhaut die Phosphodiesterase 6 (PDE6) befindet, kommt es zur Hemmung des Enzyms. In der Folge kann das Blau-Grün-Sehen meist reversibel beeinträchtigt sein. Kommt es zu Sehstörungen, ist das Arzneimittel abzusetzen!

Bei Patienten mit Sehnervschädigung sollten ursachenunabhängig keine PDE5-Hemmer verordnet werden.

Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Dieser Patientengruppe ist u.U. von sexueller Aktivität abzuraten, da diese einen zusätzlichen Risikofaktor für das Herz-Kreislauf-System darstellen kann. Daher sollten hier keine PDE5-Hemmer verordnet werden.

Hypotonie

Da PDE5-Hemmer die Gefäßrelaxation verstärken, können Effekte auftreten, die nicht auf die Schwellkörper oder den Lungenkreislauf begrenzt sind. Möglich sind:
  • Blutdruckabfall (i. d. R. nur leicht ausgeprägt)
  • Flush (Hautrötung mit Hitzegefühl)
  • Schwindel
  • Kopfschmerzen
  • verstopfte Nase
  • reflektorische Herzfrequenzerhöhung

Bei vorbestehender Hypotonie sind PDE5-Hemmer kontraindiziert.

Anatomische Anomalien des Penis

Für Priapismus anfällig machende Krankheiten

Beim Auftreten einer Dauererektion muss umgehend der Arzt aufgesucht werden, da eine permanente erektile Dysfunktion zurückbleiben kann.

Gefährdet sind Patienten, die an Sichelzellenanämie, Plasmozytom oder Leukämie leiden.

Patienten unter 18 Jahren

Weibliche Patienten

Wechselwirkungen

  Weitere Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion, z. B. Sildenafil

Da keine Erfahrungen bestehen, sollte ein PDE5-Hemmer nicht mit anderen Mitteln zur Therapie der erektilen Dysfunktion kombiniert werden. Dies bezieht sich auch auf Substanzen, die nicht zur Gruppe der PDE5-Hemmer gehören.

Weitere Arzneimittel gegen erektile Dysfunktion, z. B. Sildenafil  anzeigen

  Nitrate

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert. Phosphodiesterasehemmer sind in der Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nur sehr vorsichtig einzusetzen!
Nitrate setzen in den Gefäßen NO (Stickstoffmonoxid) frei, das dem physiologisch in gesundem Gewebe freigesetzten "Endothelium Derived Relaxing Factor", kurz EDRF, entspricht. NO aktiviert die Guanylatcyclase, wodurch der intrazelluläre Gehalt an cGMP steigt. Dieses wird durch die Phosphodiesterase abgebaut. Wird das Enzym gehemmt, steigt der cGMP-Spiegel stark an, die glatte Muskulatur der Gefäße erschlafft und der Blutdruck kann stark abfallen.

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  ALPHA1-Rezeptorenblocker

Es kann zu Hypotonie und orthostatischen Störungen kommen. Der Einsatz von PDE5-Hemmern soll nur unter großer Vorsicht und in möglichst kleinen Dosen erfolgen.

ALPHA1-Rezeptorenblocker  anzeigen

  Theophyllin

Theophyllin stellt einen nichtselektiven PDE-Hemmer dar. Wird Theophyllin zusammen mit Tadalafil eingesetzt, kann es zu einer pharmakodynamischen Wirkverstärkung kommen. Über einen leichten Anstieg der Herzfrequenz wurde in diesem Zusammenhang ebenfalls berichtet.

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  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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  Grapefruitsaft

Grapefruitsaft enthält unter anderem das Bioflavonoid Naringin, welches im Darm zu Naringenin und Naringinglucuronid metabolisiert wird. Diese Metabolisierungsprodukte sind in der Lage, Cytochrom P450 Isoenzyme zu hemmen (CYP 3A4, CYP 1A2 und CYP 2A6), wodurch der präsystemische Abbau von Arzneistoffen, die über diese Isoenzyme metabolisiert werden, verringert wird. Dadurch kommt es zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit dieser Arzeistoffe.
Klinisch relevant ist dieses zum Beispiel für die Statine, Felodipin, Midazolam, Nisoldipin, Nitrendipin, Terfenadin, Triazolam, Verapamil und andere Substrate dieser Isoenzyme.
Vier Tage vor und während der kompletten Therapie mit diesen Arzneistoffen sollte aufgrund der länger andauerenden Hemmung kein Grapefruitsaft eingenommen werden.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Bei sexueller Erregung setzen Neuronen, die sich im Schwellkörper des Penis befinden, Stickstoffmonoxid (NO) frei. In der Folge stellen sich erhöhte Spiegel an cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) ein, da NO die Synthese von cGMP über die Aktivierung der Guanylylcyclase anstößt. cGMP relaxiert die glatte Muskulatur im Schwellkörper. Der erhöhte Bluteinstrom verursacht die Erektion. Der Abbau der erektionsauslösenden Substanz cGMP wird durch die Phosphodiesterase 5 katalysiert.

Kann der Patient nicht zu einer Erektion gelangen, so besteht eine therapeutische Option darin, mit Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) den cGMP-Abbau zu verhindern. Dann können sich wieder höhere cGMP-Spiegel einstellen, eine Erektion wird möglich. Aus dem Wirkmechanismus ist ersichtlich, dass für den Wirkeintritt eine sexuelle Erregung erforderlich ist, da nur dann NO aus den Neuronen des Schwellkörpers freigesetzt wird, das den Beginn der Reaktionskaskade darstellt.

Die therapeutisch eingesetzten PDE5-Hemmer zeigen keine klinisch relevante Affinität zu anderen PDE-Typen. Eine Ausnahme stellt die PDE6 dar, die in der Netzhaut des Auges zu finden ist: So bindet Sildenafil nur etwa 10-fach, Vardenafil 15-fach besser an die PDE5 als an die PDE6, so dass hier pharmakologische Effekte möglich sind (siehe Nebenwirkungen). Tadalafil hingegen bindet 700-fach schwächer an die PDE6 und ist daher selektiver für die PDE5.

Im Unterschied zur vierstündigen Wirkdauer von Sildenafil und Vardenafil zeichnet sich Tadalafil durch eine Wirkdauer von bis zu 36 Stunden aus. Unklar ist jedoch, ob die möglichen Vorteile (Vermarktung als "Wochenendpille") einer eventuell höheren kardiovaskulären Gefährdung gegenüberzustellen sind.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Vor der ersten Anwendung sollte sorgfältig geprüft werden, ob Kontraindikationen bestehen, gerade im Herz-Kreislauf-System, da sexuelle Aktivität und die Einnahme eines PDE-5-Hemmers zu einem erhöhten kardialen Risiko führen können. Die empfohlene Dosierung beträgt 10 mg. Je nach dem individuellen Ansprechen des Patienten kann die Dosis auch auf 20 mg gesteigert werden. Die Tagesdosis darf 20 mg nicht überschreiten und die Einnahme darf nicht häufiger als 1 x täglich erfolgen. Die tägliche Einnahme von Tadalafil zu 10 bzw. 20 mg über einen längeren Zeitraum wird nicht empfohlen. Nach Beurteilung durch einen Arzt und unter Berücksichtigung der Prävalenz des Patienten kann eine tägliche Einnahme von 5 mg Tadalafil erwogen werden.

Tadalafil kann nur wirken, wenn eine sexuelle Stimulation vorliegt. Die Wirkung setzt etwa 25 Minuten nach Einnahme ein und hält für bis zu 36 Stunden an.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) oder Leberinsuffizienz sollte die Tagesdosis von Tadalafil auf 10 mg begrenzt bleiben.

Die empfohlene Dosis bei einem benignen Prostatasyndrom beträgt 5 mg Tadalafil. Eine Dosisreduktion bei Unverträglichkeit wird nicht empfohlen, weil eine Wirksamkeit bei niedrigerer Dosis nicht gezeigt wurde.

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