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Tamoxifen

   

Einteilung

Sexualhormone

Selektive Östrogenrezeptormodulatoren

Wirkmechanismus

Selektiver Estrogenrezeptor-Modulator (SERM):
Bindung an intrazelluläre Estrogen-Rezeptoren mit antagonistischer Wirkung am Brustgewebe und agonistischer Wirkung auf Endometriumgewebe

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Anwendung

Adjuvante Therapie nach operativer Primärbehandlung des Mammakarzinoms

Tamoxifen ist zur adjuvanten Therapie des primären Mammakarzinoms als auch zur Therapie des metastasierten Mammakarzinoms zugelassen.
Das Mammakarzinom ist der häufigste maligne Tumor der Frau mit etwa 25 % aller Tumorfälle und ca. 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr. In der Regel ist nur eine Brust der Frau betroffen, wobei sich mehr als 50 % der Tumoren im äußeren oberen Quadranten der Brust antreffen lassen. 20 % entfallen auf Tumoren im Bereich der Brustwarze und die restlichen 3 Quadranten sind zu je 10 % betroffen. Auf struktureller Ebene überwiegt das duktal-invasive Karzinom. Der Tumor geht also von den Milchgängen aus. Die Ursachen für den Brustkrebs sind recht unterschiedlich. So gibt es bestimmte Mutationen des BRCA1- und 2 Gens, aber auch hormonelle Einflüsse können eine Ursache sein. Wegen der ungünstigen Prognose (frühzeitige lymphogene und hämatogene Metastasierung) bei der Entdeckung durch die Frau (in der Regel Zufallsbefunde) ist beim Mammakarzinom die Früherkennung sehr wichtig. Daher sollten Frauen regelmäßig Tastuntersuchungen der Brust durchführen, oder durchführen lassen. Ein regelmäßiges röntgenologisches Untersuchen der Brust wird in Screeninguntersuchungen bei Frauen ab dem 50. Lebensjahr durchgeführt. Umgehend einen Arzt aufsuchen sollten Frauen, welche Knoten in der Brust ertasten, die Einziehungen in der Haut oder der Brustwarze haben, sowie Frauen, welche Veränderungen an der Haut feststellen.
Die Therapie des Mammakarzinoms beinhaltet die chirurgische Entfernung des Tumorgewebes (mit oder ohne Erhalt der Brust), Bestrahlung, Polychemotherapie sowie Hormontherapie.

Metastasierendes Mammakarzinom

Tamoxifen ist zur adjuvanten Therapie des primären Mammakarzinoms als auch zur Therapie des metastasierten Mammakarzinoms zugelassen.
Das Mammakarzinom ist der häufigste maligne Tumor der Frau mit etwa 25 % aller Tumorfälle und ca. 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr. In der Regel ist nur eine Brust der Frau betroffen, wobei sich mehr als 50 % der Tumoren im äußeren oberen Quadranten der Brust antreffen lassen. 20 % entfallen auf Tumoren im Bereich der Brustwarze und die restlichen 3 Quadranten sind zu je 10 % betroffen. Auf struktureller Ebene überwiegt das duktal-invasive Karzinom. Der Tumor geht also von den Milchgängen aus. Die Ursachen für den Brustkrebs sind recht unterschiedlich. So gibt es bestimmte Mutationen des BRCA1- und 2 Gens, aber auch hormonelle Einflüsse können eine Ursache sein. Wegen der ungünstigen Prognose (frühzeitige lymphogene und hämatogene Metastasierung) bei der Entdeckung durch die Frau (in der Regel Zufallsbefunde) ist beim Mammakarzinom die Früherkennung sehr wichtig. Daher sollten Frauen regelmäßig Tastuntersuchungen der Brust durchführen, oder durchführen lassen. Ein regelmäßiges röntgenologisches Untersuchen der Brust wird in Screeninguntersuchungen bei Frauen ab dem 50. Lebensjahr durchgeführt. Umgehend einen Arzt aufsuchen sollten Frauen, welche Knoten in der Brust ertasten, die Einziehungen in der Haut oder der Brustwarze haben, sowie Frauen, welche Veränderungen an der Haut feststellen.
Die Therapie des Mammakarzinoms beinhaltet die chirurgische Entfernung des Tumorgewebes (mit oder ohne Erhalt der Brust), Bestrahlung, Polychemotherapie sowie Hormontherapie.

Patientenhinweis

Sollte es zu irregulären Blutungen kommen, sollte der behandelnde Arzt aufgesucht werden, da die Substanz das Risiko für die Entstehung eines Endometriummalignoms verdoppelt.
Vor Beginn der Therapie sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen und bei Veränderungen der Sehfähigkeit sollte der Augenarzt aufgesucht werden, da früh erkannte Veränderungen nach Absetzen der Therapie oft reversibel sind.

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Dosierung

20-40 mg täglich in ein bis zwei Tagesdosen zu den Mahlzeiten peroral

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Nebenwirkungen

  Hitzewallungen

Das Auftreten von Hitzewallungen ist sehr häufig und auf die fehlende Östrogenwirkung zurückzuführen.

  Vaginale Störungen

Sehr häufig kommt es aufgrund der fehlenden Östrogenwirkung zu Fluor vaginalis (vermehrter dünn- bis dickflüssiger Scheidenausfluss). Vaginale Blutungen und Myome (gutartige Tumoren der (Gebärmutter-) Muskulatur) können auftreten.
Bei prämenopausalen Frauen kommt es oft zu Zyklusveränderungen bis hin zum Ausbleiben der Monatsblutung (Amenorrhoe).
Durch Tamoxifen steigt das Risiko für Veränderungen des Endometriums wie z. B. für Endometriummalignome.

  Störungen des Blutbildes

Häufig tritt als Nebenwirkung eine vorübergehende Anämie auf. Gelegentlich werden auch Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie und in sehr seltenen Fällen Panzytopenie beobachtet.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Schädigung der Augen

Tamoxifen erhöht das Risiko für Katarakte, Corneatrübungen und Retinopathien. Die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung eines Katarakts nimmt mit der Behandlungsdauer zu.

  Thromboembolien

  Schlaganfall

  Flüssigkeitsretention, Ödeme

  Übelkeit, Erbrechen

  Schmerzen

Häufig ist das Ansprechen auf die Therapie von Knochenschmerzen und Schmerzen in dem erkrankten Gewebe begleitet.

  Müdigkeit, Benommenheit, Kopfschmerzen

Kontraindikationen

Schwere Thrombozytopenie

Vorrübergehend kann es auch zu einer Hemmung der Blutbildung kommen, die sich in Anämie (Verminderung des Hämoglobins, der Erythrozytenzahl und des Hämatokrits), Neutropenie (Verminderung der neutrophilen Granulozyten) und Thrombozytopenie (Verminderung der Thrombozyten) äußern kann.

Schwere Neutropenie

Vorrübergehend kann es auch zu einer Hemmung der Blutbildung kommen, die sich in Anämie (Verminderung des Hämoglobins, der Erythrozytenzahl und des Hämatokrits), Neutropenie (Verminderung der neutrophilen Granulozyten) und Thrombozytopenie (Verminderung der Thrombozyten) äußern kann.

Schwere Hypercalcämie

Wenn Knochenmetastasen bestehen, kann Tamoxifen selbst auch zum Ansteigen des Serumcalciums führen.

Kinder

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.

Durch die Substanz kann es zu einer Verminderung der Milchbildung kommen.

Wechselwirkungen

  Östrogene

Während der Therapie sollten keine Hormone, besonders keine Östrogene (die Pille) eingenommen werden, da sie sich als Agonist und Antagonist gegenseitig in ihrer Wirkung vermindern.

Östrogene  anzeigen

  Thrombozytenaggregationshemmer

Während der Therapie mit Tamoxifen sollten keine Thrombozytenaggregationshemmer gegeben werden, um die Blutungsgefahr in einer thrombozytopenischen Phase nicht noch zu erhöhen.

Thrombozytenaggregationshemmer anzeigen

  Antikoagulantien

Unter der gleichzeitigen Therapie mit Tamoxifen und Antikoagulantien vom Cumarintyp kann es zu Veränderungen in der Prothrombinzeit kommen. Deshalb sollte der Gerinnungsstatus engmaschig überwacht werden. Ansonsten siehe Thrombozytenaggregationshemmer.

Antikoagulantien  anzeigen

  CYP3A4-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Tamoxifen gehört zu den selektiven Estrogenrezeptormodulatoren (SERMs), welche früher oft als Antiöstrogene bezeichnet wurden. Es bindet wie Östrogene an einen zytosolischen Rezeptoren, wobei es kompetitiv Östrogene vom Rezeptor verdrängt. Von dort aus transloziert der Tamoxifen-Rezeptorkomplex in den Zellkern und bindet dort an der DNA. Je nach Rezeptorsubtyp kommt es dann unter Einwirkung von Ko-Aktivatoren oder Ko-Repressoren zu einer gesteigerten oder gehemmten Proteinbiosynthese. Im Falle von Tamoxifen kommt es zur Unterdrückung der Signale, welche für das Brust(tumor)wachstum nötig sind, wodurch sich der antiöstrogene Effekt erklärt. Dass die Substanz aber auch östrogenagonistisch wirkt, wird aus der positiven Wirkung auf die Knochendichte als auch auf die LDL-senkende Komponente deutlich.

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Patientenhinweis

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Nicht hysterektomierte Frauen (Frauen, bei denen keine operative Entfernung der Gebärmutter durchgeführt wurde) sollten sich mindestens einmal pro Jahr einer gynäkologischen Untersuchung im Hinblich auf ein Endometriummalignom unterziehen.

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Dosierung

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Tamoxifen ist in einem Dosisbereich von 20 bis 40 mg pro Tag wirksam. Die Substanz sollte mit einer ausreichenden Menge an Wasser zu sich genommen werden. Dieses sollte zu einer Mahlzeit erfolgen. In der Regel findet eine Langzeittherapie über 5 Jahre statt.

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