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Temozolomid

     

Einteilung

Zytostatika

Alkylanzien

Wirkmechanismus

Zytostatikum:
Hemmung der Zellteilung und Einleitung der Apoptose durch Alkylierung von DNA-Strängen

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Anwendung

Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Temozolomid ist sowohl zur initialen Therapie in Kombination mit der Strahlentherapie und nachfolgend auch als Monotherapie zugelassen.

Das Glioblastom ist der häufigste bösartige Hirntumor, welcher mit einer Häufigkeit von ca. 3 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner auftritt. Der Ursprung dieses Tumors ist, wie der Name vermuten lässt, das Stützgewebe des ZNS (Gliagewebe). Diese Art Tumor ist dadurch gekenzeichnet, dass er schnell, infiltrierend und destruierend wächst und somit prognostisch sehr ungünstig ist. Nach der Klassifikation der WHO für Tumoren des ZNS stellt das Glioblastom den einzigen Tumor der Klasse 4 von 4 möglichen Stufen dar. So beträgt die mittlere Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren bei Patienten mit initial gutem Allgemeinzustand nur 14 %.

Patienten äußern als erste klinische Zeichen häufig permanent anhaltenden Kopfschmerz, Nüchternübelkeit und Schwindel. Dies sind Anzeichen eines steigenden Hirndruckes. Auch spontan auftretende Lähmungen, Bewegungsstörungen oder epileptische Krampfanfälle können erste Anzeichen eines Glioblastoms sein.

Die Therapie dieser unheilbaren Tumorerkrankung beruht auf einer chirurgischen Entfernung, Bestrahlung und einer Chemotherapie. Zusätzlich ist eine Gabe von Dexamethason indiziert, um den Hirndruck zu senken.

Wiederauftreten oder Fortschreiten des Malignen Glioms

Die Substanz ist dann indiziert, wenn nach der Standardtherapie (chirurgische Entfernung, Bestrahlung) ein Fortschreiten der Erkrankung bemerkt wird, oder wenn es nach kurzzeitigem Progredienz-freien Intervall zu einem Rezidiv kommt.

Unter malignen Gliomen versteht man bösartige Tumoren des ZNS, welche mindestens der 3 Stufe der WHO Klassifikation für Tumoren des ZNS entsprechen. Hier sind das anaplastische Astrozytom (Stufe 3) und das Glioblastom (Stufe 4) zu nennen. Die Symptomatik des anaplastischen Astrozytoms entspricht der des Glioblastoms, allerdings ist sein Wachstum weniger aggressiv. Nach einer gewissen Zeit kommt es aber zu einer Progession zum Glioblastom, sodass die Prognose ebenfalls ungünstig ist.

Patientenhinweis

Die Einnahme sollte nüchtern mit einem Glas Wasser erfolgen. Die Kapseln dürfen nicht geöffnet oder zerkaut werden.
Es muss in regelmäßigen Abständen eine komplette Kontrolle des Blutbildes erfolgen.
Bei der Daueranwendung über 42 Tage ist eine Pneumocystis-carinii-Pneumonie-Prophylaxe erforderlich.
Es sollte eine antiemetische Therapie erfolgen.
Wegen der erbgutschädigenden Wirkung sollten bis sechs Monate nach der letzten Zytostatika-Gabe keine Kinder gezeugt werden.

Dosierung

1 x täglich 75-200 mg/m2 Körperoberfläche peroral

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Nebenwirkungen

  Übelkeit, Erbrechen

Eine der häufigsten Störgrößen einer chemotherapeutischen Krebstherapie besteht in dem Auslösen von Erbrechen. Dabei haben die verabreichten Substanzen ein unterschiedlich emetogenes Potential. Dieses wird wie folgt beurteilt:
  • hoch emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 90 %)
  • moderat emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 30 % < 90 %)
  • niedrig emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 10 % < 30 %).
Somit führt selbst bei niedrig emetogenen Substanzen die Applikation ohne antiemetische Prophylaxe sehr häufig zum Erbrechen.
Wirkstoffe mit hohem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Cisplatin
  • Cyclophosphamid
Wirkstoffe mit moderatem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Carboplatin
  • Oxaliplatin
  • Doxorubicin
  • Epirubicin
Wirkstoffe mit niedrigem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Docetaxel
  • Paclitaxel
  • 5-Fluorouracil
  • Gemcitabin
  • Trastuzumab

Die Art des Erbrechens lässt sich dabei noch unterteilen in akutes Erbrechen (innerhalb 24 Stunden nach Applikation) und verzögertes Erbrechen (Tag 2-5). Während bei der akuten Emese vorrangig Serotonin eine auslösende Rolle spielt, ist für das verzögerte Erbrechen eher das Neuropeptid Y verantwortlich. Dementsprechend gibt es auch Unterschiede in der antiemetischen Prophylaxe.

Hochemetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron + Aprepitant 125 mg
  • Tag 2-4 Dexamethason i.v. + Aprepitant 80 mg (bis Tag 3)
Moderat emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron
  • Tag 2-3: Dexamethason oder Setron oder Metoclopramid
Niedrig emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason

  Hemmung schnell wachsender Gewebe

Es kommt zu Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall.
Durch die Knochenmarkdepression kann es zu Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie kommen (Fehlen von weißen Blutzellen, Blutplättchen und Erythrozyten). Eine Leukozytopenie birgt die Gefahr lebensbedrohlicher Infektionen und eine Thrombozytopenie kann zu starken Blutungen führen.
Die Knochenmarkdepression und die damit verbundenen Nebenwirkungen kommen sehr häufig vor und sind meist dosislimitierend.

  Erkrankungen des Nervensystems

Es kann u. a. zu Müdigkeit, Kopfschmerzen, Koordinationsstörungen, Krampfanfällen, Schwindel, Gleichgewichtsstörungen, Zittern, Gedächtnisstörungen und Sprachstörungen kommen.

  Psychiatrische Erkrankungen

Es kann zu Angst, emotionaler Labilität, Schlaflosigkeit, Depression und Halluzinationen kommen.

  Hemmung der Fortpflanzungsfähigkeit

Das Zytostatikum kann beim Mann zu teilweise irreversiblen Störungen der Spermatogenese und daraus resultierender Azoospermie (Fehlen reifer und unreifer Samenzellen im Ejakulat) bzw. anhaltender Oligospermie (nur wenige Samenzellen im Ejakulat) führen. Es sollte vor Beginn der Therapie eine Spermakonservierung in Betracht gezogen werden.

  Entstehung von Zweittumoren

Die Substanz hat ein kanzerogenes Potential und kann so die Entstehung von Zweittumoren auslösen.

  Infektionen

Durch die Unterdrückung des Immunsystems kann es leichter zu Infektionen kommen. Unter den gegebenen Bedingungen kann es auch durch opportunistische Keime zu Infektionen mit tödlichem Verlauf kommen.

  Hyperglykämie

  Augen- und Ohrenerkrankungen

Es kann zu Symptomen wie verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Gesichtsfeldausfällen, Hörstörungen und Tinnitus kommen.

  Gefäßerkrankungen

Es kann u. a. zu Ödemen, geschwollenen Beinen, tiefen venösen Thrombosen und Bluthochdruck kommen.

Kontraindikationen

Schwere Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion

Die Substanz verursacht selbst eine Knochenmarkdepression und sollte deshalb bei schwer beeinträchtigter Knochenmarkfunktion nicht angewendet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft normalerweise kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.
Ist eine Behandlung mit der Substanz in der Schwangerschaft trotzdem notwendig, so sollte die Patientin über die möglichen Schädigungen für das Kind aufgeklärt werden.
Generell sollte eine Schwangerschaft bis sechs Monate nach der letzten Applikation vermieden werden.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Myelosuppressive Mittel, z. B. Zytostatika

Durch die gleichzeitige Anwendung kann das Risiko für eine Knochenmarkdepression erhöht werden.

Myelosuppressive Mittel, z. B. Zytostatika  anzeigen

  Nahrung

Bei der Einnahme der Substanz zusammen mit Nahrung kommt es zu einer verminderten Resorption. Deshalb sollte die Einnahme nüchtern erfolgen.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
Hilfe Impressum

Wirkmechanismus

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Tumoren zeichnen sich im Gegensatz zu gesundem Gewebe dadurch aus, dass sie:
  • unabhängig von Wachstumssignalen sind
  • insensitiv für hemmende Wachstumssignale sind
  • Apoptose (programmierter Zelltod) umgehen oder vermeiden
  • sich das Potential zur unbegrenzten Replikation aneignen
  • die Versorgung mit Blutgefäßen induzieren (Angiogenese)
  • infiltrierend wachsen und metastasieren.

Durch Zytostatika wird die Zellteilung gehemmt. Dabei schlägt die Therapie um so effektiver an, je schneller der Tumor wächst. Dies liegt daran, dass die Chemotherapeutika besonders gut auf proliferierende Zellen wirken, also auf Zellen, die noch nicht ausdifferenziert sind und sich nicht in der Ruhe-Phase befinden.
Je nach Angriffspunkt im Zellzyklus werden phasenspezifische und phasenunspezifische Substanzen unterschieden. Phasenspezifische Substanzen wirken nur in einzelnen Phasen des Zellzyklus. So wirken z. B. Antimetaboliten in der S-Phase, in der die DNA-Replikation stattfindet und Mitosehemmstoffe in der Mitose-Phase. Phasenunspezifisch wirken z. B. Antrazykline und Alkylantien. Dennoch ist ihre Wirksamkeit auf proliferierende Zellen deutlich höher als auf ruhende.
Durch die Zytostatika werden die Tumorzellen eliminiert, indem die Apoptose induziert wird. Diese ist allerdings abhängig vom Tumorsuppressorprotein p53, dessen kodierende Gene geschädigt sein können, wodurch eine Tumorresistenz gegen Chemotherapeutika ausgelöst werden kann.
Die meisten Zytostatika schädigen neben den Tumorzellen auch gesunde Zellen. Dabei sind Zellen und Gewebe mit hoher Proliferationsrate, wie Knochenmark, Epithel des Gastrointestinaltrakts und Haarfollikel, besonders stark betroffen (Nebenwirkungen wie Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall liegen darin begründet). Zytostatika haben neben ihrer tumorhemmenden Wirkung auch ein teratogenes, mutagenes und onkogenes Potential, d. h. sie können selber die Entstehung eines Zweittumors auslösen. Als besonders kanzerogen einzustufen sind die Alkylantien.

Temozolomid gehört zu den Alkylantien. Es wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert und passiert leicht die Blut-Hirn-Schranke.
Bei physiologischem pH-Wert wird es vornehmlich spontan zum aktiven Metaboliten 3-Methyl-(triazen-1-yl)imidazol-4-carboxamid (MTIC) hydrolysiert. Bei der spontanen Hydrolyse von MTIC entstehen wiederum 5-Amino-imidazol-4 carboxamid (AIC) und Diazomethan, welches das alkylierende Agens ist.
Die zytotoxische Wirkung beruht hauptsächlich auf der Alkylierung der O-6- und N-7-Position des Guanins durch Diazomethan. Als Folge kommt es zu DNA-Strangbrüchen, DNA-Vernetzungen und DNA-Proteinvernetzungen ("cross-links"). Dies führt zum Absterben von Zellen.

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Patientenhinweis

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Dosierung

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Erstmalig diagnostiziertes Glioblastoma multiforme:
Anfänglich werden für 42 Tage täglich 75 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) eingenommen und zusätzlich eine Strahlentherapie durchgeführt. Darauf folgt eine Pause von 4 Wochen, gefolgt von bis zu 6 Zyklen einer Temozolomid-Monotherapie. Ein Zyklus besteht immer aus 5 Tagen, an denen das Arzneimittel verabreicht wird, gefolgt von 23 Tagen Pause. Im ersten Zyklus werden 1 x täglich 150 mg/m2 KOF verabreicht. Wird diese Dosis gut vertragen, so können in den nächsten Zyklen 200 mg/m2 KOF gegeben werden.

Wiederauftreten oder Fortschreiten des Malignen Glioms:
Ein Zyklus besteht immer aus 5 Tagen, an dem das Arzneimittel verabreicht wird, gefolgt von 23 Tagen Pause. Im ersten Zyklus werden 1 x täglich 150-200 mg/m2 KOF verabreicht. Wird diese Dosis gut vertragen, so können im zweiten Zyklus 200 mg/m2 KOF gegeben werden.

Die Anwendung muss entsprechend bestimmten hämatologischen und nichthämatologischen Toxizitätskriterien ausgesetzt oder abgebrochen werden.

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