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Tenofovir

    

Einteilung

Virostatika

Reversetranskriptasehemmer

Wirkmechanismus

Nukleotidanalogon: Hemmung der reversen Transkriptase vom HIV und Hepatitis-B-Virus (NtRTI)

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Anwendung

HI-Virus-Infektionen

Das HI (humanes Immundefizienz)-Virus gehört zur Familie der Retroviren. Das heißt, die genetische Information des Erregers liegt als RNA vor, wird aber nach Infiltration der Zielzelle durch eine virale reverse Transkriptase in eine DNA umgeschrieben, welche in das Wirtszellengenom integriert wird. Danach wird die Zelle dazu angehalten, Virus-RNA zu synthethisieren, wobei die Wirtszelle nach einer gewissen Zeit zugrunde geht. Dabei führt die Infektion zu einem fortschreitenden Immundefekt. Das liegt daran, dass HI-Viren Zellen befallen, welche auf ihrer Oberfläche den CD4-Rezeptor tragen. Dieses sind vorrangig CD-4 T-Lymphozyten (T-Helferzellen), Makrophagen, Monozyten als auch dendritische Zellen. Zusätzlich zum CD-4 Rezeptor müssen noch weitere Co-Faktoren auf den Zielzellen vorhanden sein. Bei einer Infektion kommt es zunächst zu einer akuten Phase, welche mit grippeähnlichen Symptomen, wie Gelenkschmerzen, Fieber aber auch Hautausschlag einhergeht. Danach kommt es zu einer, bis zu 10 Jahre andauernden latenten Phase, bei der sich das Virus mehr und mehr vermehrt bis zu einem Punkt, wo es zu einem deutlichen Immundefekt durch fehlende T-Helferzellen kommt. Ist dieser Zeitpunkt erreicht spricht man vom Krankheitsbild AIDS (aquired immundeficiency syndrom = erworbenes Immundefizienzsyndrom). Dieses zeichnet sich dadurch aus, dass Patienten sehr infektanfällig sind und daher Ziel opportunistischer Krankheitserreger, wie Viren, Pilze und Bakterien sind, welche für den Immunkompetenten keine Bedrohung darstellen. Diese Infektionen sind dann oft auch die Todesursache der Patienten, da das Immunsystem auch in Kombination mit Antibiotika nicht mehr in der Lage ist, dieser Infektionen Herr zu werden. Auch treten bestimmte maligne Erkrankungen wie Lymphome oder das Kaposi-Sarkom auf.
Eine Infektion erfolgt durch Blut- und Blutprodukte, ungeschützten Geschlechtsverkehr sowie von der Mutter zum Kind (intrauterin, perinatal oder durch Muttermilch).
Bei dieser Indikation wird immer eine Kombinationstherapie aus zwei Reverse-Transkriptase-Hemmstoffen (z. B. Lamivudin und Zidovudin) und einem HIV-Protease-Inhibitor (z. B. Indinavir) angewendet. Eine Monotherapie sollte nicht erfolgen. Grund hierfür ist die hohe Mutationsrate des Virus, die bei Monotherapien schnell zu Resistenzen führt.

Chronische Hepatitis B

Bei einer Hepatitis B handelt es sich um eine Infektion, welche durch Hepadnaviren hervorgerufen wird. Diese sind sowohl beim Infektionsweg als auch der Virenvermehrung den HI-Viren sehr ähnlich. Die Infektion erfolgt über den Kontakt mit Körperflüssigkeiten wie Blut, Sperma, Schleimhautsekreten aber auch der Muttermilch. Das Virus enthält eine partiell doppelstängige DNA und eine reverse Transkriptase, wodurch eine DNA in das Wirtszellgenom integriert wird. Im Gegensatz zu HI-Viren befallen Hepatitis B Viren die Hepatozyten. Dieses führt zunächst zu einer akuten Hepatitis mit Leberzelluntergang. Allerdings kann es bei einer Hepatitis B auch zu chronischen Entzündungen kommen, welche zum einen zu einer Leberzirrhose (Vernarbung der Leber mit Funktionsverlust) aber auch zu einem Leberzellkarzinom (Leberkrebs) führen können.

Patientenhinweis

Die beste Resorption wird bei der Einnahme zu einer Mahlzeit erreicht. Wenn erforderlich, kann die Tablette vor der Einnahme in Wasser oder Fruchtsaft dispergiert werden, das Granulat darf jedoch nur mit weicher Nahrung und nicht mit Wasser gemischt werden.
Zum Schutz vor Feuchtigkeit Tabletten in der Originalverpackung aufbewahren!
Eine Therapie setzt nicht das Risiko herab, Andere zu infizieren.
Das verordnete Therapieschema muss eingehalten werden, um den Therapieerfolg zu gewährleisten.

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Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 35 kg KG:
1 x täglich 245 mg Tenofovirdisoproxil zu einer Mahlzeit

Kinder ab 2 Jahren (ab 10 kg KG):
1 x täglich 6,5 mg/kg Tenofovirdisoproxil KG zu einer Mahlzeit

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Nebenwirkungen

  Erhöhte Leberwerte

Beim gleichzeitigen Vorliegen einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion ist besondere Vorsicht geboten, da leberbezogene Nebenwirkungen gravierender ausfallen können; eine regelmäßige ärztliche Überwachung ist angezeigt. Nach Absetzen der antiretroviralen Therapie kann sich eine Hepatitis-B-Infektion verschlimmern.

  Störungen des Blutbildes

Häufig tritt als Nebenwirkung Neutropenie auf, selten außerdem eine Anämie.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Nierenversagen

Selten kommt es auch zu einer proximalen renalen Tubulopathie, in deren Folge es sehr häufig zu einer Hypophosphatämie (Absinken des Phosphatspiegels im Blut unter 0,8 mmol/l) kommt.
In diesem Zusammenhang kann es auch zu Hypokaliämie, Muskelschwäche und Rhabdomyolyse kommen.

  Laktatazidose

Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung tritt sehr selten auf, ist jedoch mit einer hohen Mortalität verbunden. Bei HIV-infizierten Patienten tritt sie in der Regel dann auf, wenn eine Hepatomegalie (Lebervergrößerung) und Hepatosteatose (Fettleber) vorliegt.
Frühe Anzeichen einer Laktatazidose sind Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, schnelle und/oder tiefe Atmung und neurologische Symptome.

  Pankreatitis

Die Therapie sollte in diesem Fall sofort unterbrochen bzw. umgestellt werden.

  Asthenie, Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit

  Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen

  Osteonekrose

Bei fortschreitender HIV-Erkrankung kann die antivirale Therapie wahrscheinlich im Zusammenspiel mit weiteren Faktoren wie Alkoholkonsum, Corticoidgebrauch und Übergewicht eine Knochennekrose auslösen. Treten Gelenkschmerzen oder Bewegungsstörungen auf, sollte daher ein Arzt konsultiert werden.

  Angioödem

  Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie

Kontraindikationen

Kinder < 2 Jahre / < 10 kg KG

Bei Kindern unter 2 Jahren und/oder unter 10 kg Körpergewicht ist Tenofovir kontraindiziert. Aufgrund geringer Erfahrungen bei Kindern, sollte der Einsatz von Tenofovir nur nach strenger Indikationsstellung erfolgen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Tenofovir geht in die Muttermilch über und es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob der Wirkstoff Auswirkungen auf das Neugeborene hat. HIV-infizierte Mütter sollten grundsätzlich nicht stillen.

Wechselwirkungen

  Über Anionentransporter eliminierte Arzneistoffe z. B. Cidofovir

Eine Elimination von Tenofovir in der Niere erfolgt z. T. über Transportsysteme für anionische Stoffe. Eine Wechselwirkung ist immer dann zu erwarten, wenn Tenofovir mit Stoffen kombiniert wird, die ebenfalls über diese Transporter ausgeschieden werden.

  Nephrotoxische Arzneistoffe z. B. Amphotericin B

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovir und nephrotoxischen Stoffen ist die Gefahr für Nierenschädigungen erhöht. Deshalb sollte hier die Nierenfunktion besonders streng überwacht werden.
Nephrotoxische Stoffe sind z. B. Aminoglykoside wie Gentamycin und Tobramycin, Amphotericin B, Ciprofloxacin, Melphalan, Trimethoprim und Sulfamethoxazol, Vancomycin, nichtsteroidale Antiphlogistika wie Diclofenac, Naproxen und Sulindac und Histamin-H2-Rezeptorantagonisten wie Cimetidin und Ranitidin.

Nephrotoxische Arzneistoffe z. B. Amphotericin B  anzeigen

  Atazanavir + Ritonavir

Die gleichzeitige Gabe von Atazanavir (einem Proteasehemmstoff) und Tenofovir führt zu einem Absinken der Atazanavir-Blutspiegel.
Wird die Dreifachkombination aus Atazanavir, Tenofovir und Ritonavir (ebenfalls ein Proteasehemmstoff) eingesetzt, so sinken die Atazanavir-Blutspiegel zwar nicht mehr so stark, jedoch steigt die Tenofovir-Konzentration im Blut, so dass mit vermehrtem Auftreten von Nebenwirkungen zu rechnen ist, z. B. an der Niere.

  Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir und Didanosin (einem nucleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor) wird nicht empfohlen, da die AUC für Didanosin um 44-60 % ansteigen kann.
Außerdem steigt das Risiko einer Pankreatitis.

  Lamivudin + Abacavir

Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin und Abacavir mit Tenofovir ist mit dem Risiko einer raschen Resistenzbildung behaftet. Dies wird durch die vergleichbaren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften sowie durch eine Strukturähnlichkeit erklärt. Zwischen den drei Substanzen besteht Kreuzresistenz.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Die reverse Transkriptase (RT) stellt ein für die Replikation von Retroviren entscheidendes Enzym dar. Nach Adsorption und Fusion des Virus mit der Zielzelle wird sein Genom, das aus RNA besteht, freigesetzt (Penetration und Uncoating). Im nächsten Schritt übersetzt die reverse Transkriptase die viruseigene RNA in komplementäre DNA, die nach Überführung in einen Doppelstrang in die Chromosomen der Wirtszelle integriert wird und anschließend zur Reifung neuer Virenbestandteile führt.

Tenofovir hemmt die zur Virusreplikation benötigte reverse Transkriptase und begrenzt damit die Viruslast für den befallenen Organismus.
Es handelt sich bei diesem Wirkstoff um ein Analogon des Adenosinmonophosphates (AMP). Da der Wirkstoff bereits einfach phosphoryliert vorliegt, stellt er einen nucleotidischen Hemmstoff der reversen Transkriptase dar. Nach zwei weiteren Phosphorylierungsschritten, die in der Wirtszelle ablaufen, entsteht der aktive Metabolit Tenofovirdiphosphat, das nunmehr drei Phosphatgruppen trägt und somit ein Analogon des Adenosintriphosphates darstellt, welches nach Einbau in die cDNA des Provirus zum Kettenabbruch führt.

Tenofovir ist nicht in der Lage, bereits in das Wirtsgenom integrierte Virus-DNA zu erfassen oder zu eliminieren. Die grundlegend gute Wirksamkeit gegen neu in die Wirtszelle penetrierende Viren wird in der Praxis häufig eingeschränkt, da bereits nach 6-monatiger Therapie Mutationen der reversen Transkriptase auftreten können, die die Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir wesentlich herabsetzen. Darüber hinaus können Stoffwechseländerungen in der Wirtzelle dazu führen, dass die Phosphorylierung zum 5′-Triphosphat eingeschränkt ist und somit keine therapeutischen Konzentrationen in der Zielzelle mehr erreicht werden können. Tenofovir begrenzt - wie sämtliche verfügbaren Virostatika zur HIV-Therapie - bei sinnvollem Therapieschema nur die Viruslast für den Körper. Eine vollständige Remission lässt sich nicht erreichen. Durch sinnvoll zusammengesetzte Kombinationspräparate kann jedoch eine erhöhte Therapietreue des Patienten erreicht werden. Dies wirkt sich günstig auf die individuelle Resistenzlage aus. Hinzu kommt, dass die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir und anderen NRTI das Entstehen von Resistenzen verzögern kann. Tritt dennoch Resistenz gegen einen der beiden Wirkstoffe auf, bedeutet dies nicht zwangsläufig auch Kreuzresistenz für den Kombinationspartner und andere NRTI; i. d. R. liegt nur eine teilweise Kreuzresistenz vor. Es wurden bisher jedoch keine Mutationen identifiziert, die mit Resistenzen gegenüber Tenofovir assoziiert sind. Mutationen, die gegenüber anderen NRTI Resistenzen aufweisen zeigen gegen Tenofovir weiterhin Empfindlichkeit.

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Patientenhinweis

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Auch durch ein Therapieregime kann nur die Viruslast für den Körper verringert werden, d. h. eine kausale Heilung erfolgt nicht. Ebensowenig wird das Übertragungsrisiko durch sexuellen Kontakt oder Blut auf andere herabgesetzt.
Das Risiko für opportunistische Infektionen bleibt bestehen.

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Dosierung

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Die Einnahme mit dem Essen erhöht die Bioverfügbarkeit von Tenofovir.

Bei Kindern oder Patienten mit Schluckbeschwerden empfiehlt es sich das Granulat zu verwenden. Dieses darf nicht mit Flüssigkeiten gemischt werden, sondern sollte mit einem weichen Nahrungsmittel, welches nicht gekaut werden muss (wie Joghurt, Apfelmus oder Babynahrung) vermischt werden. Pro Messlöfel Granulat verwendet man einen Esslöffel weiche Nahrung. Die gesamte Mischung muss sofort eingenommen werden.
Bei Viread in Tablettenform, ist das Auflösen einer Tablette in 100 ml Wasser, Orangen- oder Traubensaft möglich.

Eine um bis zu 12 Stunden versäumte Dosis sollte so schnell wie möglich zu einer Mahlzeit nachgeholt werden und dann sollte die Behandlung im gewohnten Einnahmeschema fortgesetzt werden. Nach einem Versäumnis von mehr als 12 Stunden, sollte die Einnahme nicht nachgeholt werden. Erbricht ein Patient innerhalb von 1 Stunden nach der Einnahme von Tenofovir sollte eine weitere Dosis eingenommen werden.

Bei mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung zu empfehlen. Eine Gabe von 245 mg Tenofovirdisoproxil alle 48-96 Stunden ist in diesen Fällen möglich.

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