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Terbinafin (Antimykotika)

  

Einteilung

Antimykotika

Systemische Antimykotika

Wirkmechanismus

Antimykotisches Allylamin: Hemmung der pilzspezifischen Ergosterolbiosynthese durch Inhibition der Squalenepoxidase

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Anwendung

Schwere Haut- und Interdigitalmykosen

Die meisten Haut- und Interdigitalmykosen werden durch sog. Dermatophyten (syn. Tinea) verursacht.
Diese Erreger kommen ubiquitär in der Umwelt vor und werden sowohl von Mensch zu Mensch (z. B. Trichophyton rubrum) als auch von (Haus-)Tier zu Mensch übertragen (z. B. Mikrosporum canis), wobei die Übertragung durch direkten Kontakt als auch über infizierte Materialien (Tierhaare, Hautschuppen in öffentlichen Einrichtungen, Kleidung, Handtücher) stattfinden kann. Eine Infektion kann beim Haustier stumm verlaufen und sich erst beim Menschen klinisch manifestieren.

Tinea capitis

Der Befall der Kopfhaut äußert sich in vielfältiger Weise. Eine Infektion beginnt häufig mit Schuppungen und Rötungen der Kopfhaut. Eine Verschlimmerung kann auftreten, wenn die Erreger entlang der Haare in die Tiefe wachsen und dort eine tiefe Entzündung hervorrufen. In diesem Fall kommt es zu plattenartigen, entzündlichen Infiltraten und Pusteln. Häufig verbleibt an den entzündeten Bereichen dauerhafter Haarausfall zurück.

Tinea barbae

Analog zur Kopfbehaarung kann auch der Bartbereich infiziert werden. Die zunächst lokal auftretenden Entzündungsherde werden durch Rasieren weiter ausgebreitet. Dabei treten lokale Lymphknotenschwellungen als auch Fieber und allgemeine Abgeschlagenheit auf. Die entzündeten Bereiche heilen narbig ab und es verbleibt in der Regel ein Haarverlust.

Tinea capitis und barbae sind nur durch systemische Antimykotikagabe mit ärztlicher Begleitung zu therapieren.

Tinea corporis

Ein Befall der freien Haut äußert sich häufig als charakteristische rötliche, schuppende Plaques von einigen cm Durchmesser, die sich innerhalb von Tagen vergrößern. Je nach Immunstatus des Infizierten treten entzündliche Hautveränderungen auf. Häufig treten diese Infektionen in Hautfalten (z. B. Leisten- und Dammregion) auf, da hier ein besonders günstiges Wachstumsklima für die Dermatophyten herrscht.

Tinea manuum und pedis

Der Fußpilz (Tinea pedum) ist die am häufigsten auftretende Dermatophyten-Infektion. Eine Infektion findet vor allem bei der Benutzung öffentlicher Einrichtungen (Schwimmbäder, Sportanlagen) über Hautschuppen in Feuchträumen statt. Darüber hinaus begünstigt das Tragen luftundurchlässiger Schuhe eine Infektion. Die Dermatophyten besiedeln hauptsächlich die Zehenzwischenräume zwischen dem 3., 4. und 5. Zeh. Es treten Rhagaden (Hauteinrisse) und Hautschuppungen auf. Eine Verschlimmerung einer Fußpilzinfektion besteht aus einem Übergreifen auf Fußsohle und -rücken. Es können entzündliche Bläschen sowie vermehrte Hornbildung auftreten.
Der Handpilz (Tinea manuum) zeigt eine ähnliche Symptomatik wie der Fußpilz und wird häufig von einer Fußpilzinfektion ausgelöst (Kontakt der Hände mit den Füßen).

Onychomykosen

Nagelpilzerkrankungen (Onychomykosen) werden in der Regel durch Dermatophyten ausgelöst, daneben kommen auch Candida albicans sowie einige Schimmelpilzarten als Erreger in Frage. Häufig folgen sie aus einem Befall von Händen oder Füßen. Begünstigende Umstände für eine Infektion sind vielfältiger Natur: vorgeschädigte Nägel (z. B. Psoriasis der Nägel), Fußfehlstellungen, bestimmte Sportarten (z. B. Fußball), übermäßige Pflege, häufiges Auftragen und Entfernen von Nagellacken, bestimmte Berufe (Bäcker und Konditoren) sowie ein geschwächtes Immunsystem (HIV-Infektionen, Malignome, Diabetes mellitus).
Eine Nagelpilzerkrankung beginnt häufig mit einer Besiedlung zwischen dem Ende der Nagelplatte und der Fingerbeere. In diesem Stadium äußert sich eine Infektion durch Verfärbungen und Verdickungen der Nagelplatte, im weiteren Verlauf kommt es zum Zerbröseln der Nagelplatte. Die Nagelplatte ist weißlich-gelb bis bräunlich verfärbt.
Eine Therapie ist aufgrund des Nagelaufbaus sehr schwierig. So zeigen Lösungen und halbfeste Zubereitungen keine Wirkung. Eine Möglichkeit der Therapie besteht in der Kombination eines Antimykotikums mit hohen Harnstoffkonzentrationen (40 %). Durch den Harnstoff wird, zusammen mit mechanischen Maßnahmen wie Abschaben, die erkrankte Nagelplatte entfernt.
Daneben werden häufig Nagellacke angewendet, wobei die Therapie mit mechanischen Maßnahmen wie Feilen unterstützt wird. Eine Anwendungsdauer von mehreren Monaten ist in der Regel erforderlich.
Bei einem Befall von mehr als 30 % der Nagelfläche ist darüber hinaus eine systemische Therapie erforderlich.

Patientenhinweis

Sollten unter der Therapie Symptome wie längerdauernde Übelkeit, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Gewichtsabnahme, Schmerzen im oberen Magen-Darm-Trakt, Gelbsucht, dunkler Urin oder blasser Stuhl auftreten, ist umgehend eine Rücksprache mit dem Arzt erforderlich.
Treten Geschmacksveränderungen oder -verlust sowie Hautreaktionen auf, muss die Therapie abgebrochen werden und der Arzt informiert werden.

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Dosierung

peroral: 1 x 250 mg täglich morgens oder abends
  • Fingernagelmykosen: Für eine Dauer von mindestens 6 Wochen, in den meisten Fällen 3 Monate
  • Zehnagelmykosen: Für eine Dauer von mindestens 3 Monaten, bei Befall des Großzehnagels mindestens 6 Monate
  • Hautmykosen: Für eine Dauer von mindestens 4 Wochen (maximal 6)

Nebenwirkungen

  Geschmacksstörungen

Es können gelegentlich Geschmackstörungen oder -verlust auftreten, die in der Regel innerhalb von 15 Wochen reversibel sind.
Selten kann es auch zu einem Geschmacksverlust kommen, dessen Rückbildung z. T. über 2 Jahre dauert, bzw. der gar nicht reversibel ist.
Das Auftreten dieser unerwünschten Arzneimittelwirkung bedingt einen sofortigen Therapieabbruch.

  Exanthem, Urtikaria

Das Auftreten dieser unerwünschten Arzneimittelwirkungen bedingt einen sofortigen Therapieabbruch, da sich weitere allergische Reaktionen zeigen können. So kommt es selten zu anaphylaktischen Reaktionen.

  Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom

Zu schwerwiegenden allergischen Hautreaktionen, wie dem Stevens-Johnson-Syndrom oder dem Lyell-Syndrom kann es sehr selten kommen.
Beim Stevens-Johnson-Syndrom, auch Erythema exsudativum multiforme majus genannt, handelt es sich um eine allergische Hautreaktion auf die Arzneimitteltherapie, die mit starken Allgemeinbeschwerden, schmerzhafter Bläschenbildung an Mund und Genitalschleimhaut einhergeht. Therapiert wird mit Corticoiden.
Das Lyell-Syndrom ist eine toxische epidermale Nekrolyse ("Syndrom der verbrühten Haut"). Es ist meist eine allergische Reaktion auf Medikamente und kann ohne schnelle Behandlung tödlich verlaufen.

  Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig treten unter einer Therapie unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie z. B. Völlegefühl, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Verdauungsbeschwerden, leichte Bauchschmerzen oder Durchfall auf.

  Störungen des Blutbildes

Sehr selten tritt als Nebenwirkung Neutropenie, Thrombozytopenie und Agranulozytose auf.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

  Kopfschmerzen

  Hörstörungen, Tinnitus

Dem BfArM liegen 13 Verdachtsberichte zu Hörstörungen im Zeitlichen Zusammenhang mit Terbinafin-Einnahme vor.

Kontraindikationen

Alter < 12 Jahre

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  CYP2D6-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

CYP2D6-Substrate  anzeigen

  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Inhibitoren  anzeigen

  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Induktoren  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Terbinafin gehört zur Gruppe der Allylamin-Antimykotika. Es wirkt hemmend auf das pilzspezifische Enzym Squalenepoxidase. Das Enzym katalysiert einen wichtigen Zwischenschritt der pilzspezifischen Ergosterolsynthese, nämlich die Epoxidierung des Ergosterolausgangsproduktes Squalen. Ergosterol ist ein essentieller Bestandteil der Zellmembran von Pilzen und entspricht in seiner Funktion der des Cholesterol bei menschlichen Zellen (z. B. Membranfluidität). Eine Störung der Ergosterolsynthese führt zu einer Anhäufung von Synthesezwischenprodukten und funktionell veränderten Zellmembranen, die eine erhöhte Permeabilität aufweisen. Als Folge werden membranständige Enzyme in ihrer Funktion verändert und die Pilzzelle verliert lebenswichtige Bestandteile. Darüber hinaus übt die Akkumulation von Squalen toxische Effekte auf die Pilzzelle aus.
Obwohl die Cholesterolbildung beim Menschen ebenfalls über diese Epoxidierung abläuft, weist Terbinafin eine wesentlich höhere Affinität zur fungalen Squalenepoxidase auf. Im Gegensatz zu Naftifin ist Terbinafin auch oral applizierbar, da es in größerem Ausmaß resorbiert und weniger stark metabolisiert wird. Auch eine antibakterielle Wirkung ist vorhanden, hauptsächlich gegen gramposititve Keime.
Systemisch angewendetes Terbinafin wirkt im Gegensatz zur lokalen Anwendung nicht gegen Hefen.

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Patientenhinweis

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Die ersteren Symptome deuten auf eine Leberfunktionsstörung hin, die mindestens eine Dosisanpaasung erforderlich macht. Es sind Einzelfälle von Leberversagen unter einer Therapie aufgetreten, jedoch lagen in diesen Fällen schwerwiegende Grunderkrankungen vor.

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Dosierung

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