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Teriflunomid

  

Einteilung

Multiple-Sklerose-Mittel

Immunmodulatoren

Wirkmechanismus

Immunmodulator:
Hemmung der Dihydroorotat-Dehydrogenase(DHODH); dadurch Hemmung der Pyrimdin-de-novo-Synthese besonders in aktivierten Lymphozyten

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Anwendung

Schubförmig remittierende multiple Sklerose

Die multiple Sklerose (= MS, Enzephalomyelitis disseminata) ist eine immunvermittelte chronisch-entzündliche Erkrankung der Markscheiden (= Myelinscheiden, = “weiße Substanz“) im ZNS. Dabei überwinden körpereigene aktivierte Abwehrzellen wie z. B. Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke und greifen die Markscheiden im Rahmen einer Autoimmunreaktion an. Es kommt zu Demyelinisierungen, die je nach Lokalisation zu neurologischen Symptomen führen. Mittlerweile weiß man, dass auch die graue Substanz (= Nervenzellen) im Verlauf einer MS angegriffen wird.

In Deutschland gibt es bei einer Inzidenz von 3,5-5 pro 100.000 Einwohner derzeit etwa 120.000 Erkrankte. Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Der Erkrankungsgipfel liegt um das 30. Lebensjahr. Damit ist die multiple Sklerose die häufigste neurologische Erkrankung junger Erwachsener. Die Ursache der multiplen Sklerose ist nicht bekannt. Nichtsdestotrotz gibt es begünstigende Faktoren sowie zahlreiche Hypothesen zur Entstehung, von denen einige kurz genannt seien: Für die MS gibt es eine genetische Prädisposition. Bei eineiigen Zwillingen von MS-Patienten beträgt das Erkrankungsrisiko etwa 35 %. Bei Kaukasiern tritt sie häufiger auf als bei Afroamerikanern, so dass auch die ethnische Zugehörigkeit eine Rolle spielt. Weiterhin werden zahlreiche virale und bakterielle Erkrankungen (z. B. Herpesviren wie Epstein-Barr und Humanes Herpesvirus 6 bzw. Chlamydien, Rickettsien und Spirochaeten wie Treponema) mit der Entstehung einer multiplen Sklerose in Zusammenhang gebracht. In großen Studien finden sich Hinweise, dass ein Vitamin-D-Mangel bzw. eine Störung im Vitamin-D-Stoffwechsel eine multiple Sklerose begünstigt. Sehr starke Hinweise gibt es auch für das Rauchen als prädisponierenden Faktor. Multiple Sklerose ist bislang nicht heilbar. Ziel aller therapeutischen Maßnahmen ist es, die Unabhängigkeit des Patienten im Alltag zu erhalten und die beste erreichbare Lebensqualität zu gewährleisten. Die bestehenden therapeutischen Möglichkeiten lassen sich in die Schubtherapie, die immunmodulierende Langzeittherapie und die Behandlung symptomatischer Beschwerden unterteilen. Ein Schwerpunkt liegt auch auf der Verhinderung von Komplikationen der MS, die beispielsweise infolge der Immobilität des Patienten auftreten können. Die Auswahl der therapeutischen Maßnahmen berücksichtigt immer den individuellen Fall des Patienten. Die volkswirtschaftlichen Kosten belaufen sich bundesweit jährlich auf etwa 4 Milliarden Euro. Die Mortalität (= Sterblichkeit) ist erst bei höhergradiger Behinderung aufgrund direkter Folgen bzw. Komplikationen der Erkrankung erhöht.

Die multiple Sklerose wird in unterschiedliche Stadien und Verläufe eingeteilt:
  • Das klinisch isolierte Syndrom (KIS)
  • Schubförmige MS (= relapsing-remitting MS, RRMS)
  • Sekundär progrediente MS (SPMS)
  • Primär progrediente MS (PPMS)

Das klinisch isolierte Syndrom als Anfangsstadium kann, muss aber nicht vorkommen. Typische Frühsymptome einer MS sind Sensibilitätsstörungen, Gangunsicherheit bzw. eine belastungsabhängige Schwäche in den Beinen oder eine Optikus-Neuritis (= Entzündung des Sehnervs = 2. Hirnnerv) mit plötzlich auftretender Sehschwäche. Die Schwierigkeit der Diagnose MS beim KIS liegt darin begründet, dass die klassischen Kriterien der MS mit räumlicher und zeitlicher Dissemination (= Verteilung) von Entzündungsherden noch nicht bezüglich der zeitlichen Dissemination erfüllt sind und es passiert nicht selten, dass das KIS häufig als solches gar nicht erkannt wird. Trotz der Verbesserung von MRT-Techniken (MRT = Magnet-Resonanz-Tomographie) und mehrfacher Revision der Diagnose-Kriterien vergehen leider immer noch im Schnitt 3,4 Jahre bis zur Diagnosestellung MS.
Bei der schubförmigen MS kommt es zu wiederkehrenden akuten Schüben, deren Symptome sich nach ca. 6-8 Wochen wieder vollständig zurückbilden. Klinisch beginnt die MS bei über 80 % der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf. Zur Orientierung sei angegeben, dass bei natürlichem, unbehandeltem Verlauf etwa 1,8 Schübe pro Jahr auftreten.
Eine schubförmig verlaufende MS geht unbehandelt bei mindestens 50 % der Patienten nach durchschnittlich 10 Jahren in eine sekundär progrediente Form über. Bei dieser Verlaufsform bilden sich die Symptome nach einem Schub nicht mehr vollständig zurück, so dass eine (Funktions-)Einschränkung bestehen bleibt, die sich im Verlauf -zum Teil auch unter weiter auftretenden akuten Schüben- weiter verschlechtert.
Ca. 10-15 % der Patienten haben eine primär progrediente Form der MS. Sie beginnt erst in einem höheren Lebensalter als die schubförmige MS. Männer sind bei dieser Form etwa gleich häufig betroffen wie Frauen. Bei dieser Form kommt es ohne einzelne Schübe zu langsam stetig fortschreitenden Behinderungen. Die in der Regel nur wenigen entzündlichen Veränderungen liegen bevorzugt im Rückenmark, so dass die im folgenden beschriebenen Symptome mehr das Gangbild und vegetative Störungen betreffen.

Die Symptomatik bei einer MS ist ausgesprochen vielgestaltig. Da die entzündlichen Läsionen überall in der weißen Substanz vorkommen können, sind sensorische, motorische, vegetative und psychische Symptome möglich, wobei zu Beginn der Erkrankung meist Sensibilitätsstörungen wie Missempfindungen (= Parästhesien), Taubheitsgefühle, Schmerzen und/oder Sehstörungen im Vordergrund stehen. Typisch motorische Störungen sind Lähmungen (= Paresen) der Extremitäten und eine abnorme Erhöhung des Muskeltonus im Sinne einer Spastik, die zu schweren Behinderungen im Alltag und eventueller Rollstuhlpflicht führen. Weitere spezielle motorische Symptome sind eine Ataxie (= Störung der Bewegungskoordination), Tremor, Sprechstörungen (= Dysarthrie), Schluckstörungen (= Dysphagie) oder ein Nystagmus (= Störung der Augenbewegung). Auch zentrale Funktionsstörungen werden bei der MS häufig angetroffen. Ein sehr großes Problem stellt die bei ca. 80 % der MS-Patienten anzutreffende gesteigerte körperliche und geistige Ermüdbarkeit (= Fatigue) dar. Weiterhin können Konzentrationsstörungen, aber auch eine Demenz auftreten. Im Verlauf kann es auch zu psychischen Störungen wie Depressionen und Wesensverändungen kommen. Häufige vegetative Störungen sind gegebenenfalls symptomatisch zu behandelnde Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen sowie Sexualfunktionsstörungen.

Für die Diagnostik einer MS sind die Anamnese, bei der nach früher stattgefundenen neurologischen Ereignissen geforscht werden soll, und die Objektivierung der aktuell vorliegenden neurologischen Symptome wichtig. Ein Schub wird definiert als ein neues bzw. wieder auftretendes neurologisches Symptom, das vom Patienten berichtet oder durch eine Untersuchung objektiv feststellbar ist. Dabei muss es mindestens 24 Stunden anhalten, mit einem Zeitabstand von mindestens 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten und darf nicht im Zusammenhang mit einer gleichzeitig bestehenden Erhöhung der Körpertemperatur (= Uhthoff-Phänomen) bzw. im Rahmen einer anderen Infektion auftreten. Diese Definition des MS-Schubs ist wichtig, weil sich nach der Anzahl der Schübe die verlaufsmodifizierende Therapie richtet und der Therapieerfolg beurteilt wird. Die Diagnose MS nach/bei einem Schub stützt sich auf den klinischen Nachweis der zeitlichen und örtlichen Dissemination von Läsionen im ZNS, die sich durch keine andere Erkrankung besser erklären lassen als durch eine MS. Um für eine eventuelle Therapie die Diagnose möglichst frühzeitig stellen zu können, hat man die sog. McDonald-Kriterien aufgestellt. In diesen Kriterien werden die klinischen Befunde aus der Lumbalpunktion, visuell evozierten Potentialen (VEP) und dem MRT eingeordnet. Wegen der deutlich verbesserten Bildgebungsverfahren, wird dem MRT heute der höchste Stellenwert eingeräumt. Der Liquor wird besonders hinsichtlich Zellzahl (erhöht bei MS), Antikörper gegen Viren (Masern, Röteln, Herpes Zoster) und Bakterien (Borrelien) und den enthaltenen Immunglobulinen untersucht. Hinweisend auf eine MS sind sog. „oligoklonale IgG-Banden“, die sich nicht im Blut finden und auf eine spezifische Entzündung im ZNS deuten (IgG = Immunglobulin G). Bei den visuell evozierten Potentialen werden durch visuelle Stimulation der Netzhaut (z. B. durch ein wechselndes Schachbrettmuster) Potentialunterschiede auf der Netzhaut gemessen, deren Amplitude und Latenz bei einer Schädigung der Leitungsbahnen (Axone) verändert ist. Wie schon erwähnt ist heutzutage das MRT die wichtigste Untersuchung bei der MS-Diagnostik. Hierbei können Läsionen im ZNS mittels Gadolinium-haltiger Kontrastmittel direkt bildlich dargestellt werden. Durch unterschiedliche Darstellungsmethoden im MRT kann zwischen T1- und T2-Läsionen unterschieden werden. Dabei sind T1-Läsionen akute, Gadolinium-haltige Entzündungsherde (im MRT dunkel dargestellt) und T2-Läsionen chronische Entzündungsherde (im MRT hell dargestellt).  Für die Diagnose sind besonders die Anzahl und das neue Auftreten von T2-Läsionen wichtig, weil erst dadurch die zeitliche Dissemination von Läsionen belegt werden kann. Charakteristische T2-Läsionen bei MS liegen besonders periventrikulär (= um die Hirnventrikel), juxtakortikal (= unmittelbar bei der Hirnrinde), infratentoriell (= unterhalb einer Furche zwischen Großhirn und Kleinhirn) oder im Rückenmark.
Bei gesicherter Diagnose sollte der Verlauf der MS regelmäßig beurteilt werden. Hierfür hat sich eine Leistungsscala, der Expanded Disability Status Scale (EDSS), zur Beurteilung der verschiedenen funktionellen Systeme (FS) bewährt. Die folgenden Systeme werden untersucht und das Ergebnis als Grad der Leistungseinschränkung (Grad 0 = keine Behinderung, Grad 10 = Tod) angegeben:        
  • Pyramidenbahnen: z. B. Lähmungen als Hinweis für eine Schädigung
  • Kleinhirn: z. B. Ataxie und Tremor als Hinweis
  • Hirnstamm: z. B. Sprach- und Schluckstörungen als Hinweis
  • Sensorik: z. B. Verminderung des Tastsinns als Hinweis
  • Blasen- und Mastdarmfunktion: z. B. Harn- und Stuhlinkontinenz
  • Sehfunktion: z. B. Gesichtsfeldausfälle oder Skotome (= blinde Bereiche) als Hinweis
  • Zerebrale Funktionen: z. B. Wesensveränderung oder Demenz als Hinweis

Zu den oben genannten Untersuchungen werden weitere Tests im Rahmen des sog. „Multiple Sclerosis Functional Composite Scale“ (MSFC) durchgeführt, um die verschiedenen funktionellen Systeme (FS) zu beurteilen. Besonders herausgehoben sei hier die Gehstrecke nach Zeit („timed 25 foot walk“ = 7,5 m), ein Steckbrett-Test („9 hole-peg test“), bei dem zur Beurteilung der Armfunktion kleine Hölzchen selbständig in kleine Löcher gesteckt werden müssen, und ein Aufmerksamkeit-Konzentrationstest („Paced Auditory Serial Addition Test“ = PASAT), bei dem der Untersucher alle drei Sekunden Zahlen vorgibt und der Untersuchte die beiden jeweils letztgenannten Zahlen addieren und laut ansagen soll.

Die Therapie der MS unterscheidet sich je nach Stadium bzw. Verlauf. Hinzu kommt eine je nach Situation erforderliche symptomatische Therapie. Die Therapien zeigen nur bei schubförmigen Verlauf eine eindeutige Wirksamkeit, so dass es für die primär progrediente MS (PPMS) keine Therapieempfehlung gibt. Arzneistoffe sind für diese Form der MS bisher nicht zugelassen. Für alle anderen Stadien und Verläufe gilt, dass jederzeit ein akuter Schub auftreten kann, der separat behandelt wird. Auch das klinisch isolierte Syndrom wird zunächst als akuter Schub einer MS behandelt.


Therapie der schubförmigen MS (RRMS)

Bei der schubförmigen MS unterscheidet man noch einmal in eine moderat verlaufende und in eine hochaktive Form:
Für die moderat verlaufende Form wird eine Basistherapie mit Beta-Interferonen (β1a und β1b) oder Glatirameracetat bzw. eine orale Basistherapie mit den erst kürzlich für die MS zugelassenen Arzneistoffen Teriflunomid oder Dimethylfumarat durchgeführt:
  • Die immunmodulierende Wirkung der Betaferone beinhaltet eine Suppression proinflammatorischer Ereignisse (z. B. Adhäsionsmoleküle und Zytokine wie Interleukin-2 bzw. TNF-α), eine Suppression der Th17-vermittelten Entzündungsreaktion und eine Regulation von phagozytierenden Zellen in Entzündungsherden. Die häufigen grippeähnlichen Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost und Myalgien werden durch eine einschleichende Dosierung gemildert und können prophylaktisch eine halbe Stunde vor subcutaner Injektion mit Paracetamol (500-1000 mg) oder Ibuprofen (400-800 mg) behandelt werden. Ein weiteres wichtiges Problem bei der Therapie mit Interferonen ist das Auftreten von neutralisierenden Antikörpern (NAB), die die Wirksamkeit der Interferone herabsetzen. Bei Therapieversagen und Nachweis von hochtitrigen Antikörpern muss auf ein anderes Therapiekonzept umgestellt werden. Das seit 2001 in der EU zugelassene Polypeptid Glatirameracetat wird in einer Dosierung von 20 mg täglich subcutan appliziert. Es besteht aus den vier wichtigsten Aminosäuren des basischen Myelinproteins (Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin = „GLAT“). Es bewirkt eine Verschiebung von TH1-Helferzellen zu TH2-Helferzellen, die die Blut-Hirn-Schranke passieren können und zu einer vermehrten Bildung antientzündlicher Zytokine wie Interleukin 4, 6 und 10 führen. Weiterhin kommt es zu einer Erhöhung der bei MS-Patienten erniedrigten T-Suppressorzellen (=CD8-Zellen).
  • 2013 wurde Teriflunomid in einer Dosis von 14 mg/d als erstes oral anzuwendendes Basistherapeutikum bei der schubförmigen MS zugelassen. Es hemmt selektiv und reversibel die mitochondriale Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH). Dadurch wird die De-novo-Synthese von Pyrimidin verhindert, so dass aktivierte B- und T-Lymphozyten nicht proliferieren und in das Entzündungsgeschehen eingreifen können.
  • Im Jahr 2014 kam dann das zweite oral anzuwendende Basistherapeutikum Dimethylfumarat für die Therapie der schubförmigen MS auf den Markt. In einer Dosierung von 2 x 240 mg/d aktiviert Dimethylfumarat immunmodulatorisch den körpereigenen Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (= Nrf2). Dieser Transkriptionsfaktor soll Zellen vor potenziell schädlichen Einflüssen wie Entzündungen oder oxidativen Stress schützen.
  • Schließlich ist das Immunsuppressivum Azathioprin für die Therapie der schubförmigen MS zugelassen, sofern eine Therapie mit Beta-Interferonen nicht möglich ist und unter Azathioprin ein stabiler Verlauf erreicht wurde.

Wird unter einer oben angeführten Basistherapien keine Schubfreiheit bzw. deutliche Reduktion der MS-Schübe erreicht, sollte frühzeitig eine Umstellung auf aktive Immuntherapeutika erfolgen. Für die Eskalationstherapie bei hochaktiver schubförmiger MS sind Alemtuzumab, Fingolimod, Natalizumab und Mitoxantron zugelassen, wobei Mitoxantron Mittel der zweiten Wahl ist.
  • Alemtuzumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das Oberflächen-Antigen CD52, das in hohen Konzentrationen auf T-Lymphozyten (CD3+) und B-Lymphozyten (CD19+) und in niedrigen Konzentrationen auf natürlichen Killerzellen, Monozyten und Makrophagen vorkommt. Nach Bindung des Antikörpers wird eine Zytolyse der genannten Zellen eingeleitet. Alemtuzumab wird in jährlichen Behandlungsphasen an 5 bzw. 3 aufeinanderfolgenden Tagen intravenös verabreicht.
  • Fingolimod wurde 2011 in einer Dosierung von 1x täglich 0,5 mg oral für die hochaktive schubförmige MS zugelassen. Fingolimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator. Nach Bindung an den Sphingosin-1-Rezeptor auf Lymphozyten verhindert es die Migration der Lymphozyten aus den Lymphknoten und so deren Abwanderung über die Blut-Hirn-Schranke zu den Entzündungsherden im ZNS. Für Fingolimod gibt es eine Reihe von zu beachtenden Vorsichtsmaßnahmen. Insbesondere muss auf eine schwere Bradykardie zu Beginn der Behandlung geachtet werden.
  • Natalizumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das α4β1-Integrin, der alle 4 Wochen in einer Dosis von 300 mg intravenos appliziert wird. Integrine sind Adhäsionsmoleküle, mit deren Hilfe Leukozyten am Endothel andocken können, um anschießend die Gefäßwand bzw. Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Durch Blockade des Integrins wird ein Austritt aus den Gefäßen zu den Entzündungsherden im ZNS blockiert. Für Natalizumab existieren eine Reihe von Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung bzw. Verringerung des Risikos einer Progressiv Multifokalen Leukenzephalopathie (PML). Auch eine Anwendung über 2 Jahre hinaus bedarf einer sorgfältigen Abwägung der Alternativen.
  • Mitoxantron ist für die Therapie von nicht rollstuhlgebundenen (EDSS 3–6 inklusive) MS-Patienten bei Versagen oder Unverträglichkeit einer immunmodulatorischen Vortherapie zugelassen (Eskalationstherapie). Es wird bei Patienten mit progressiv schubförmiger Verlaufsform und anhaltender Krankheitsaktivität eingesetzt, d. h. es gab mindestens 2 Schübe oder eine EDSS-Verschlechterung um mindestens einen Punkt innerhalb der letzten 18 Monate. Mitoxantron ist ein starkes, unselektives Immunsuppressivum, das durch Interkalation die DNA- und RNA-Synthese behindert. Dieses führt zu einer Verminderung von entzündungsspezifischen Zytokinen durch CD4-Zellen, zu einer verminderten Antikörper-Produktion durch B-Lymphozyten und zu einer Abnahme der Myelinschädigung durch Makrophagen. Die Dosis beträgt 12 mg /m2 i.v. alle 3 Monate. Insbesondere wegen der kardiotoxischen Wirkung beträgt die kumulative Gesamtdosis pro Lebenszeit 140 mg/m2.


Patientenhinweis

Die Therapie mit Teriflunomid unterliegt einer besonderen Überwachung. Vor und während der Behandlung müssen regelmäßig der Blutdruck kontrolliert sowie die Alaninaminotransferase als Leberwert und ein großes Blutbild einschließlich Differentialblutbild mit Leukozyten und Thrombozyten abgenommen werden. Bei Anzeichen von Infektionen muss der behandelnde Arzt konsultiert werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Eine geplante Schwangerschaft muss mit dem behandelnden Arzt abgesprochen werden.

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Dosierung

1 x täglich 1 Tablette peroral (= 14 mg Teriflunomid)

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Nebenwirkungen

  Hepatotoxizität

Insbesondere in den ersten 6 Monaten einer Teriflunomid-Behandlung kann es sehr häufig zu lebertoxischen Wirkungen kommen, die sich leicht durch Bestimmung der Alanin-Aminotransferase (= ALT, früher GPT) erkennen lassen. In den ersten 6 Monaten der Teriflunomid-Therapie sollen die Leberenzyme (= Transaminasen ALT, AST und γGT) alle 2 Wochen, danach alle 8 Wochen kontrolliert werden. Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen sollten engmaschiger kontrolliert werden. Bei Symptomen einer Leberfunktionsstörung wie ungeklärter Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, dunklem Urin oder Gelbsucht müssen ebenfalls die Leberwerte kontrolliert werden. Bei Erhöhung der Transaminasen um das 2-3fache der Norm werden wöchentliche Leberwert-Kontrollen empfohlen, bei Erhöhungen über das 3fache der Norm muss ein Therapieabbruch von Teriflunomid erfolgen.

  Infektionen

Terflunomid hemmt die Proliferation aktivierter Lymphozyten und senkt dadurch die Zahl der Lymphozyten im Blut. Da B- und T-Lymphozyten einen wesentlichen Anteil an der zellulären und humoralen Abwehr haben, ist das Risiko schwerer Infektionen stark erhöht. Zu den vermehrt in den Studien aufgetretenen Infektionen gehören orale Herpes-Infektionen, Cytomegalie-Infektionen, bakterielle Endokarditiden und Tuberkulose. Ebenso kam es vermehrt auch zu einer tödlich verlaufenden Sepsis mit gramnegativen Erregern.

Bei einer schweren Infektion unter der Behandlung mit Teriflunomid muss ein Behandlungsabbruch bis zum Abklingen der Infektion in Erwägung gezogen werden. Nach dem Abklingen der Infektion ist vor dem erneuten Beginn einer Teriflunomid-Behandlung das Nutzen-Risiko erneut zu beurteilen.

  Störungen des Blutbildes, z. B. Neutropenie

Häufig kommt es im Laufe einer Therapie mit Teriflunomid zu einer Neutropenie, einem Absinken der neutrophilen Granulozyten im Blut. Insgesamt sinkt während einer Therapie im Mittel die Zahl der weißen Blutkörperchen (= Leukozyten) um etwa 15 % vom Ausgangswert. Infolge der durch Terflunomid gehemmten Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) können aber auch die anderen Blutzellreihen in ihrer Synthese gehemmt sein. So kommt es auch häufig zu einer Anämie und gelegentlich zu einer leichten Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen unter 100.000/µl. Bei einer bereits vor Therapiebeginn bestehenden Knochenmarksuppression besteht ein erhöhtes Risiko von Leukopenien, Anämien und/oder Thrombozytopenien.

Bei einer schweren hämatologischen Reaktion unter der Therapie mit Teriflunomid sollte ein Therapieabbruch erfolgen und wegen der langen Halbwertszeit von 19 Tagen Maßnahmen zu einer beschleunigten Elimination von Teriflunomid ergriffen werden. Hierzu wird die Gabe von Aktivkohle (2 x täglich 50 g über 11 Tage) oder Colestyramin (3 x täglich 8 g über 11 Tage) empfohlen.

  Alopezie

Sehr häufig kommt es unter der Therapie mit Teriflunomid zu einer Alopezie (= Haarausfall). Infolge der durch Terflunomid gehemmten Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) muss damit gerechnet werden, dass auch andere schnell proliferierende Gewebe wie z. B. Haarfollikel gehemmt werden. Ein Haarausfall tritt insbesondere während der ersten 6 Monate der Behandlung auf, der sich bei über 80 % der Patienten nach Behandlungsende wieder zurückbildet. Es sei darauf hingewiesen, dass ein Haarausfall bei über 1 % der Patienten zu einem Therapieabbruch seitens der Patienten führt.

  Gastrointestinale Störungen, z. B. Durchfall und Übelkeit

Sehr häufig kommt es unter der Therapie mit Teriflunomid zu gastrointestinalen Störungen wie z. B. Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Infolge der durch Teriflunomid gehemmten Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) muss damit gerechnet werden, dass auch andere schnell proliferierende Gewebe wie z. B. die Mucosa (= Schleimhaut) des Magen-Darm-Trakts gehemmt werden.

Selten kann es auch zu schwereren Störungen wie ulzerativer Stomatitis (= Entzündung der Mund- und Rachenschleimhaut) und Pankreatitis (= Bauchspeicheldrüsenentzündung) kommen. In solchen Fällen muss die Therapie mit Teriflunomid abgebrochen werden.

  Haut- und Überempfindlichkeitsreaktionen

Häufig werden unter der Therapie mit Teriflunomid Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes wie z. B. Exantheme und Akne beobachtet.

Nach Markteinführung von Teriflunomid sind sehr selten Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet worden. Solche Fälle sind auch schon bei der Muttersubstanz Leflunomid beschrieben. Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Therapie mit Teriflunomid sofort zu beenden und wegen der langen Halbwertszeit von 19 Tagen Maßnahmen zu einer beschleunigten Elimination von Teriflunomid zu ergreifen. Hierzu wird die Gabe von Aktivkohle (2 x täglich 50 g über 11 Tage) oder Colestyramin (3 x täglich 8 g über 11 Tage) empfohlen.

  Hypertonie

Unter der Therapie kann es zu einer Erhöhung des Blutdrucks kommen. Sehr häufig liegt der Blutdruck über 140 mmHg systolisch und über 90 mmHg diastolisch. Bei 3,8 % der Patienten kommt es zu systolischen Werten über 160 mmHg. Vor und während der Behandlung muss daher regelmäßig der Blutdruck kontrolliert werden.

Bei einer Blutdruckerhöhung muss die Behandlung zwar nicht abgebrochen werden, jedoch sind geeignete (medikamentöse) Maßnahmen zur Blutdrucksenkung einzuleiten.

  Periphere Neuropathie

Gelegentlich kommt es unter der Therapie mit Teriflunomid zu Polyneuropathien und Mononeuropathien einschließlich Karpaltunnelsyndrom. Die Ursache dafür ist unbekannt. Neuropathien können durch Untersuchung der Nervenleitungsgeschwindigkeit bestätigt werden. In den meisten Fällen wird eine Symptomverbesserung nach Therapieabbruch beschrieben.

Kontraindikationen

Immundefekte, z. B. Aids

Terflunomid hemmt die Proliferation aktivierter Lymphozyten und senkt dadurch die Zahl der Lymphozyten im Blut. Da B- und T-Lymphozyten einen wesentlichen Anteil an der zellulären und humoralen Abwehr haben, ist das Risiko schwerer Infektionen bei bereits bestehenden Immundefekten wie z. B. Aids sehr stark erhöht. Teriflunomid ist bei Immundefekten daher kontraindiziert.

Bestehende aktive Infektionen

Teriflunomid hemmt die Proliferation aktivierter Lymphozyten und senkt dadurch die Zahl der Lymphozyten im Blut. Da B- und T-Lymphozyten einen wesentlichen Anteil an der zellulären und humoralen Abwehr haben, ist bei bestehenden aktiven Infektionen die Anwendung von Teriflunomid kontraindiziert. Patienten mit einem positiven Tuberkulose-screening müssen vor einer Behandlung mit Teriflunomid eine angemessene medizinische Behandlung der Tuberkulose durchführen.

Ein eventueller Therapiebeginn mit Teriflunomid ist erst nach erfolgreicher Behandlung einer aktiven Infektion in Erwägung zu ziehen. Bei einer schweren Infektion unter der Behandlung mit Teriflunomid muss ein Behandlungsabbruch bis zum Abklingen der Infektion in Erwägung gezogen werden. Nach dem Abklingen der Infektion ist vor dem erneuten Beginn einer Teriflunomid-Behandlung das Nutzen-Risiko erneut zu beurteilen.

Knochenmarksuppression

Bei einer beeinträchtigten Knochenmarksfunktion, die sich peripher im Blut in einer Anämie, Leukopenie, Neutropenie und/oder Thrombozytopenie äußern kann, ist Teriflunomid kontraindiziert. Teriflunomid blockiert die Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) und damit die Pyrimidin-de-novo-Synthese von proliferierenden, sich teilenden Zellen. Zwar sind von dieser Blockade vorwiegend Lymphozyten betroffen, dennoch wird aber auch die Synthese von Zellen aus anderen Blutzellreihen wie z. B. Erythrozyten oder Thrombozyten gehemmt.

Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C)

Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C) ist Teriflunomid kontraindiziert. Teriflunomid ist lebertoxisch. Daher werden regelmäßige Kontrollen der Leberenzyme (= Transaminasen) ALT und AST durchgeführt. Bei Erhöhung um das 2- bis 3-fache der Norm werden wöchentliche Kontrollen empfohlen. Bei Verdacht auf eine Leberschädigung, die sich auch in Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Müdigkeit, vermindertem Appetit und/oder Ikterus äußern kann oder bei Erhöhung der Transaminasen über das 3-fache der Norm muss eine Therapie mit Teriflunomid abgebrochen werden.

Sehr schwere Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit dialysepflichtigen Nierenfunktionsstörungen ist Teriflunomid kontraindiziert, weil keine Erfahrungen mit dieser Patientengruppe bestehen. Sofern noch keine Dialysepflicht besteht, ist eine Therapie mit Teriflunomid ohne Dosisanpassung hingegen möglich.

Bei schweren Hypoproteinämien, zum Beispiel im Rahmen eines nephrotischen Syndroms, bei dem viel Eiweiß über die Nieren verloren geht, ist Teriflunomid kontraindiziert. Teriflunomid ist zu > 99 % an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin, gebunden. Bei schweren Hypoproteinämie steigen daher die Plasmaspiegel von freiem Teriflunomid auf gefährlich hohe Werte an.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Teriflunomid ist bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10-18 Jahren noch nicht erwiesen. Für Kinder unter 10 Jahren gibt es keinen relevanten Nutzen im Anwendungsgebiet Multiple Sklerose.

Schwangerschaft und Stillzeit

Teriflunomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Teriflunomid eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei unbeabsichtigt eingetretener Schwangerschaft kann ein Risiko für den Fetus nicht ausgeschlossen werden, solange der Plasmaspiegel von Teriflunomid über 0,02 mg/l liegt. Dieses Risiko muss mit der Patientin besprochen werden. Ohne Verfahren zur beschleunigten Elimination von Teriflunomid aus dem Plasma dauert es durchschnittlich 8 Monate, bis der Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l liegt. Fälle, in denen es sogar bis zu 2 Jahren dauert, sind beschrieben. Ein Schwangerschaftswunsch sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden. Dabei ist ein Therapieabbruch mit einer beschleunigten Elimination anzuraten, wenn es die klinische Situation der Patientin erlaubt. Hierzu wird die Gabe von Aktivkohle (2 x täglich 50 g über 11 Tage) oder Colestyramin (3 x täglich 8 g über 11 Tage) empfohlen.
Vor dem Eintritt der Schwangerschaft sollte die Plasmakonzentration von Teriflunomid zweimal innerhalb von mindestens 2 Wochen Abstand unterhalb von 0,02 mg/l liegen.

Teriflunomid geht in die Muttermilch über. Daher darf es stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

Wechselwirkungen

  Immunmodulatoren, Immunsuppressiva, Tumortherapeutika

Andere Immunmodulatoren, Immunsuppressiva oder Tumortherapeutika können die durch Teriflunomid verursachten hämatologischen Störungen wie Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie verstärken. Diese Knochenmarkssuppression kann dann insbesondere die Gefahr schwerer Infekte erhöhen.

Bei einem Wechsel der Behandlung von Glatirameracetat oder Interferon beta auf Teriflunomid ist keine Wartezeit erforderlich; ebenso im umgekehrten Fall, bei einem Wechsel von Teriflunomid auf Glatirameracetat oder Interferon beta.
Aufgrund der langen Halbwertszeit von Natalizumab kann bei einem Wechsel auf Teriflunomid innerhalb der ersten 2-3 Monate eine verstärkte Immunwirkung auftreten. Daher ist erhöhte Vorsicht während dieses Zeitraums geboten.
Bei einem Wechsel von Fingolimod auf Teriflunomid wird ein therapiefreies Intervall von 6 Wochen empfohlen, innerhalb dessen sich die Lymphozytenzahl nach der Gabe von Fingolimod in der Regel normalisiert. Ein Therapiebeginn innerhalb dieses Zeitraums führt aufgrund der langen Halbwertszeit zu einer gleichzeitigen Exposition gegenüber Fingolimod.

Bei einem Wechsel von Teriflunomid zu anderen Immunsuppressiva oder Tumortherapeutika muss bedacht werden, dass ein Therapiebeginn innerhalb von 5 Halbwertszeiten von Terifluomid = 3,5 Monaten zu einer gleichzeitigen Exposition gegenüber Teriflunomid führt und ein additiver Immundefekt möglich ist. Um den Zeitraum von 3,5 Monaten zu verkürzen, können Maßnahmen zur beschleunigten Elinination von Teriflunomid ergriffen werden. Hierzu wird die Gabe von Aktivkohle (2 x täglich 50 g über 11 Tage) oder Colestyramin (3 x täglich 8 g über 11 Tage) empfohlen.


  Impfstoffe

Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während einer Therapie mit Teriflunomid stellt ein Infektionsrisiko dar und sollte daher unterbleiben.

Impfungen mit inaktivierten Neoantigenen (= Erstimfung) oder mit Recall-Antigenen (= Auffrischimpfung) sind während einer Therapie mit Teriflunomid sicher und wirksam.

  Orale Kontrazeptiva

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ethinylestradiol und Levonorgestrel während einer Behandlung mit Teriflunomid kommt es zu Plasmaspiegelerhöhungen dieser Arzneistoffe um etwa das 1,5-fache. Obwohl keine Beeinträchtigung der Wirkung von oralen Kontrazeptiva mit diesen Arzneistoffen zu erwarten ist, sollte dieser Umstand bei der Wahl eines geeigneten oralen Kontrazeptivums beachtet werden.

Orale Kontrazeptiva  anzeigen

  Colestyramin, Aktivkohle

Colestyramin oder Aktivkohle sollten nicht während einer Therapie mit Teriflunomid gegeben werden, weil sie die Ausscheidung von Teriflunomid deutlich erhöhen und unter Umständen zu geringe Plasmaspiegel von Teriflunomid erreicht werden.

Coestytamin oder Aktivkohle werden jedoch zu einer beschleunigten Plasma-Elimination von Teriflunomid eingesetzt, wenn diese aus verschiedenen Gründen wie z. B. schwere Infektion, Nebenwirkungen oder Schwangerschaftswunsch erwünscht ist. Wegen der langen Halbwertszeit von 19 Tagen dauert es ohne beschleunigte Elimination etwa 3,5 Monate (= 5 HWZ), bis Teriflunomid ausreichend aus dem Plasma entfernt ist. Für eine beschleunigte Elimination wird daher die Gabe von Aktivkohle (2 x täglich 50 g über 11 Tage) oder Colestyramin (3 x täglich 8 g über 11 Tage) empfohlen.

  Warfarin

Während einer Behandlung mit Teriflunomid wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von S-Warfarin festgestellt, was darauf hindeutet, dass Teriflunomid CYP2C9 werder induziert noch hemmt. Dennoch kommt es während einer gleichzeitigen Behandlung von Teriflunomid und Warfarin zu einer Abnahme der INR um etwa 25 % (= Zunahme des Quickwerts). Eine engmaschige Überwachung der INR wird daher empfohlen.

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  Starke CYP- und p-Glykoprotein-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Teriflunomid und Rifampicin, einem Induktor von CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 3A4 sowie ein starker Induktor von P-Glykoprotein, führt zu einer Abnahme der Teriflunomid-Exposition von 40 %. Daher ist bei gleichzeitiger Gabe von starken CYP-Induktoren und Transporter-Induktoren wie z. B. auch Carbamazepin, Phenotoin, Phenobarbital und Johanniskraut erhöhte Vorsicht angezeigt, um ein Absinken von Teriflunomid in den subtherapeutischen Bereich zu vermeiden.

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  CYP2C8-Substrate, z. B. Repaglinid

Bei gleichzeitiger Anwendung von Teriflunomid und Repaglinid kommt es zu einer etwa 2-fachen Erhöhung der  mittleren Cmax und AUC von Repaglinid. Dieser Umstand lässt darauf schließen, dass Teriflunomid CYP2C8 hemmt. Daher sollten CYP2C8-Substrate wie Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon und Rosiglitazon nur mit Vorsicht während einer Behandlung mit Teriflunomid angewendet werden.

  CYP1A2-Substarte

Während einer Behandlung mit Teriflunomid sinken bei gleichzeitiger Gabe die mittlere Cmax und AUC von Coffein um 18-55 %. Dieser Umstand lässt darauf schließen, dass Teriflunomid ein schwacher Induktor von CYP1A2 sein könnte. Daher wird empfohlen, während einer Behandlung mit Teriflunomid CYP1A2-Substarte wie z. B. Duloxetin, Alosetron, Theophyllin, und Tizanidin nur mit Vorsicht anzuwenden, da deren Wirksamkeit sinken könnte.

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  BRCP-Substrate und OATP1B1/B3-Substrate, z. B. Rosuvastatin

Das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) ist ein aktiver Effluxtransporter. Die organischen Anionentransport-Proteine B1 und B3 (OATPB1/B3) sind membrangebundene Proteine, die Anionen aus den Zellen zur Ausscheidung bringen sollen. Teriflunomid scheint diese beiden Transporter-Familien zu hemmen.

So kommt es während einer Therapie mit Teriflunomid zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Rosuvastatin auf das 2,5-fache, ohne dass jedoch ein Einfluss auf die HMG-CoA-Aktivität festzstellen ist. Daher wird unter diesen Bedingungen eine Reduktion der Rosuvastatin-Dosis um 50 % empfohlen.

Während einer Behandlung mit Teriflunomid wird bei gleichzeitiger Behandlung mit Substraten von BCRP wie z. B. Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, und Doxorubicin oder mit Substraten der OATP-Familie wie z. B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid und Rifampicin eine engmaschige Überwachung der Patienten hinsichtlich von Symptomen einer Überdosierung der genannten Arzneistoffe empfohlen. Gegebenenfalls muss eine Dosisreduktion dieser Arzneistoffe in Betracht gezogen werden.

Strukturformel

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ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Teriflunomid hemmt als Immunmodulator selektiv und reversibel die mitochondriale Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH). Von dieser Hemmung sind besonders aktivierte B- und T-Lymphozyten betroffen, weil sie für eine Proliferation und Zellteilung auf die Pyrimidin-de-novo-Synthese durch DHODH angewiesen sind. Teriflunomid scheint nicht nur die Proliferation aktivierter Lymphozyten zu unterbinden, sondern auch die Zahl aktivierter Lymphozyten insgesamt senken zu können. Beide Effekte tragen dazu bei, die Zahl aktivierter, ins ZNS eingedrungener Lymphozyten zu senken und so die Entzündungsaktivität bei multipler Sklerose herabzusetzen. Insgesamt kommt es im Verlauf der Therapie zu einer mittleren Abnahme der weißen Blutkörperchen um etwa 15 % vom Ausgangswert.  Die Halbwertszeit von Teriflunomid beträgt etwa 19 Tage. Der aktive Hauptmetabolit von Teriflunomid ist das für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis sowie Psoriasis-Arthritis zugelassene Leflunomid.

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Patientenhinweis

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Teriflunomid ist 2013 zugelassen worden und unterliegt einer zusätzlichen Überwachung, um neue Erkenntnisse zur Sicherheit des Präparates schnell erfassen zu können.

Vor und während der Behandlung mit Teriflunomid ist regelmäßig der Blutdruck zu kontrollieren und die Alaninaminotransferase (ALT) als Leberwert und ein großes Blutbild inklusive Differentialblutbild mit Leukozyten und Thrombozyten abzunehmen:

Unter der Therapie kann es zu einer Erhöhung des Blutdrucks kommen. Bei einer Blutdruckerhöhung muss die Behandlung zwar nicht abgebrochen werden, jedoch sind geeignete (medikamentöse) Maßnahmen zur Blutdrucksenkung einzuleiten.

Weiterhin kann es besonders in den ersten 6 Monaten zu lebertoxischen Wirkungen kommen, die sich leicht durch Bestimmung der ALT erkennen lassen. In den ersten 6 Monaten der Teriflunomid-Therapie sollen die Transaminasen alle 2 Wochen, danach alle 8 Wochen kontrolliert werden. Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen sollten engmaschiger kontrolliert werden. Bei Symptomen einer Leberfunktionsstörung wie ungeklärter Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, dunklem Urin oder Gelbsucht müssen ebenfalls die Leberwerte kontrolliert werden. Bei Erhöhung der Transaminasen um das 2-3fache der Norm werden wöchentliche Leberwert-Kontrollen empfohlen, bei Erhöhungen über das 3fache der Norm ein Therapieabbruch von Teriflunomid.

Teriflunomid senkt die Zahl aktivierter B- und T-Lymphozyten im Blut und kann daher Infektionen begünstigen. Patienten mit einem positiven Tuberkulose-Screening müssen vor Beginn einer Therapie mit Teriflunomid eine angemessene TBC-Standardtherapie erhalten. Bei Anzeichen einer aktiven Infektion soll ein großes Blutbild inklusive Differentialblutbild abgenommen werden. Bei bestehenden aktiven Infektionen muss der Beginn einer Therapie mit Teriflunomid verschoben werden bzw. während einer Therapie mit Teriflunomid ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden. Wegen der langen Halbwertszeit von Teriflunomid (HWZ = 19 Tage) kann auch eine beschleunigte Elimination mit Hilfe von Aktivkohle (2 x täglich 50 g über 11 Tage) oder Colestyramin (3 x täglich 8 g über 11 Tage) in Frage kommen. Über den Nutzen und das Risiko einer Wiederaufnahme der Behandlung ist zu gegebenem Zeitpunkt erneut zu entscheiden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Teriflunomid eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei unbeabsichtigt eingetretener Schwangerschaft kann ein Risiko für den Fetus nicht ausgeschlossen werden, solange der Plasmaspiegel von Teriflunomid über 0,02 mg/l liegt. Dieses Risiko muss mit der Patientin besprochen werden. Ohne ein oben angegebenes Verfahren mit Aktivkohle oder Colestyramin zur beschleunigten Elimination von Teriflunomid aus dem Plasma dauert es durchschnittlich 8 Monate, bis der Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l liegt. Fälle, in denen es sogar bis zu 2 Jahren dauert, sind beschrieben. Ein Schwangerschaftswunsch sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden. Dabei ist ein Therapieabbruch mit einer beschleunigten Elimination anzuraten, wenn es die klinische Situation der Patientin erlaubt. Vor dem Eintritt der Schwangerschaft sollte die Plasmakonzentration von Teriflunomid zweimal innerhalb von mindestens 2 Wochen Abstand unterhalb von 0,02 mg/l liegen.

Das Risiko einer über den Mann vermittelten embryo-fetalen Toxizität aufgrund einer Behandlung mit Teriflunomid gilt als gering.

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Dosierung

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Teriflunomid ist nur für erwachsene Patienten zugelassen. Die Dosis beträgt einmal täglich 14 mg oral und kann unabhängig von den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung bzw. leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht nötig. Bei Dialysepflicht oder schwerer Leberfunktionsstörung ist Teriflunomid jedoch kontraindiziert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Teriflunomid ist bei Kindern und Jugendlichen bisher nicht erwiesen.

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