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Teriparatid

 

Einteilung

Osteoporosemittel

Parathormon-Analoga

Wirkmechanismus

Aktives Fragment des körpereigenen Parathormons (PTH):
Stimulation der Osteoblasten ohne Aktivierung der Osteoklasten bei intermittierender Gabe

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Anwendung

Postmenopausale Osteoporose bei Frauen, auch glucocorticoidinduziert

Die Osteoporose ist eine durch Störung des Knochenstoffwechsels entstehende Knochenerkrankung. Sie führt zu einer generalisierten Abnahme der Knochenmasse pro Volumeneinheit. Infolge der Struktur- und Funktionsveränderung besteht die Gefahr von Knochenbrüchen.
Man unterscheidet primäre und sekundäre Formen. Zu den primären Formen zählen postmenopausale, senile und idiopathische Osteoporose. Die sekundären Formen werden z. B. durch andere Grunderkrankungen, die Einnahme bestimmter Medikamente oder Mangelernährung ausgelöst.

Bei Frauen besteht ein besonderes Osteoporoserisiko. Nach der Menopause führt der Ausfall der Ovarienfunktion zu einem Östrogenmangel. Dieser Mangel bewirkt eine Steigerung des Knochenabbaus. Verantwortlich hierfür ist eine verringerte Sekretion von Calcitonin und eine Sensibilisierung der Osteoklasten gegenüber Parathormon. Hierdurch steigt die Calciumkonzentration im Extrazellularraum, dies wiederum ist die Ursache für eine verringerte Bildung von Calcitriol und eine deshalb erniedrigte Calciumresorption aus dem Darm, sowie für eine verstärkte Calciumausscheidung mit dem Urin. Dies alles begünstigt letztendlich die sogenannte postmenopausale Osteoprose.

Osteoporose bei Männern

Die Osteoporose ist eine durch Störung des Knochenstoffwechsels entstehende Knochenerkrankung. Sie führt zu einer generalisierten Abnahme der Knochenmasse pro Volumeneinheit. Infolge der Struktur- und Funktionsveränderung besteht die Gefahr von Knochenbrüchen.
Man unterscheidet primäre und sekundäre Formen. Zu den primären Formen zählen postmenopausale, senile und idiopathische Osteoporose. Die sekundären Formen werden z. B. durch andere Grunderkrankungen, die Einnahme bestimmter Medikamente oder Mangelernährung ausgelöst.

Bei Männern wirken sich die hormonellen Veränderungen im Alter weniger stark als bei Frauen auf die Knochendichte aus. Allerdings kann auch der Mann an Osteoporose erkranken, wenn die Abnahme der Knochenmasse im Alter über das normale Maß hinausgeht. Ursache für diese sogenannte senile Osteoporose kann neben einer genetischen Disposition eine erniedrigte Calcitriolkonzentration im Plasma sein, die durch eine zu geringe Aufnahme von Vitamin D, der Vorstufe des Calcitriols, mit der Nahrung bedingt ist. Auch die endogene Vitamin-D-Synthese kann im Alter durch mangelnden Aufenthalt im Sonnenlicht verringert sein.

Patientenhinweis

Teriparatid muss im Kühlschrank aufbewahrt und darf nicht eingefroren werden.
Während der Anwendung müssen Frauen im gebärfähigen Alter eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden und bei trotzdem eintretender Schwangerschaft Teriparatid sofort absetzen.
Patienten mit Nierensteinen in der Anamnese dürfen nur mit Vorsicht behandelt werden.
Die Behandlung mit Teriparatid ist auf 24 Monate beschränkt.
Nach Absetzen von Teriparatid muss die Behandlung der Osteoporose mit anderen Osteoporose-Therapeutika fortgesetzt werden.

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Dosierung

Alle o. g. Formen der Osteoporose
1 x 20 µg s.c. täglich über max. 24 Monate

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Nebenwirkungen

  ZNS-Störungen, z. B. Kopfschmerzen, Schwindel

Häufig geben die Patienten unter der Behandlung mit Teriparatid Kopfschmerzen und Schwindel an. Der Schwindel kann auch im Zusammenhang mit den ebenfalls möglichen orthostatischen Hypotonien bis hin zu Synkopen (= Kreislaufkollaps) stehen. Diese orthostatischen Hypotonien treten innerhalb von 4 Stunden nach der Applikation von Teriparatid auf und klingen innerhalb weniger Minuten bis zu mehreren Stunden spontan wieder ab.
Häufig wird auch ein Ischiassyndrom (= Schmerzen im unteren Rückenbereich) beschrieben.

  Gliederschmerzen

Sehr häufig kommt es unter der Behandlung mit Teriparatid zu Gliederschmerzen. Weiterhin kommt es häufig zu Muskelkrämpfen sowie gelegentlich zu Myalgien (= Muskelschmerzen), Arthralgien (= Gelenkschmerzen) und Rückenschmerzen bzw. -krämpfen. Es gibt Berichte von schwerwiegenden Rückenkrämpfen innerhalb von Minuten nach der Injektion von Teriparatid.

  Gastrointestinale Störungen, z. B. Übelkeit

Häufig kommt es unter der Behandlung mit Teriparatid zu Übelkeit und Erbrechen. Weiterhin treten häufig Refluxösophagitis und Hiatushernien (= Brüche im Zwerchfell) auf.
Gelegentlich klagen die Patienten auch über neu aufgetretene Hämorrhoiden.

  Hypercalcämie, Hyperurikämie

Unter der Behandlung mit Teriparatid kommt es nach Injektion aufgrund des Wirkungsmechanismus vorübergehend zur Erhöhung des Calciumspiegels im Blut. Gelegentlich können auch Hypercalcämien (Ca-Spiegel über 2,76 mmol/l) auftreten.
Weiterhin erhöht Teriparatid den Harnsäure-Spiegel und es kann gelegentlich zu Hyperurikämien (Harnsäure > 6,5 mg/dl) kommen. Diese Hyperurikämien führten bisher nicht zu vermehrten Gichtanfällen, Arthralgien (= Gelenkschmerzen) oder Urolithiasis (= Steinleiden).
Häufig kommt es zu einer Hypercholesterinämie.

  Depressionen

  Dyspnoe, Lungenemphysem

Häufig kommt es unter der Behandlung mit Teriparatid zu Dyspnoe (= Luftnot). Gelegentlich wird auch ein Lungenemphysem diagnostiziert, eine irreversible Überblähung der Lungenbläschen (= Alveolen).

  Herz-Kreislauf-Beschwerden

Häufig kommt es unter der Behandlung mit Teriparatid zu Herzpalpitationen (= Herzklopfen) und Hypotonie sowie gelegentlich zu einer Tachykardie. Bereits in den klinischen Studien wurden vorübergehende orthostatische Hypotonien beschrieben, die innerhalb von 4 Stunden nach der Applikation von Teriparatid auftraten und innerhalb weniger Minuten bis zu mehreren Stunden spontan wieder abgeklungen sind.
Bei Auftreten von orthostatischen Hypotonien wird empfohlen, sich hinzulegen. In den Studien war kein Abbruch der Therapie notwendig.

  Anämie

  Störungen im Bereich der Harnwege

Gelegentlich treten Harndrang, Harninkontinenz und Polyurie auf. Weiterhin sind Fälle von Nephrolithiasis (= Nierensteine) beschrieben worden. Teriparatid kann vorübergehend auch die Calciumkonzentration im Harn erhöhen. Bei Patienten mit bekanntem Steinleiden sollte die Anwendung von Teriparatid mit Vorsicht erfolgen.
In seltenen Fällen verschlechtert sich unter Teriparatid die Nierenfunktion, zum Beispiel durch Einlagerung von Calciumsalzen im Nierenparenchym.

  Reaktionen an der Einstichstelle, allergische Reaktionen

Häufig kommt es zu vorübergehenden Reaktionen an der Einstichstelle wie z. B. Schmerzen, Rötung, Schwellung, Juckreiz oder leichter Blutung.

Selten können allergische Reaktionen kurz nach der Injektion von Teriparatid auftreten. Es kann zu akuter Dyspnoe (= Luftnot), generalisierter Urtikaria, Ödemen im Gesichtsbereich und Thoraxschmerz kommen.

Kontraindikationen

Vorbestehende Hypercalcämie

Bei Injektion von Teriparatid kommt es auch bei normocalcämischen Patienten (Referenzbereich Gesamt-Calcium 2,2-2,6 mmol/l) zu vorübergehenden Anstiegen des Calciumspiegels nach etwa 4-6 Stunden. In dieser Zeit kann es auch zu einer Hypercalciurie (= vermehrte Ausscheidung von Calcium im Urin) kommen. Bei einer bereits bestehenden Hypercalcämie mit Werten über 2,76 mmol/l können sich bei einem weiteren Anstieg der Spiegel Symptome einer Hypercalcämie mit z. B. Übelkeit, Erbrechen, Muskelschwäche und Herzrhythmusstörungen entwickeln. Daher ist die Anwendung von Teriparatid bei bereits bestehender Hypercalcämie kontraindiziert.

Metabolische Knochenerkrankungen, z. B. Hyperparathyreoidismus

Metabolische Knochenerkrankungen gehen in der Regel mit einer Erhöhung des Parathormons einher. Bei einem primären oder sekundären Hyperparathyreoidismus ist die Anwendung von Teriparatid, dem aktiv wirksamen Fragment des Parathormons, kontraindiziert.
Ein primärer Hyperparathyreoidismus kann auf ein Adenom der Nebenschilddrüsen hinweisen.
Der sekundäre Hyperparathyreoidismus kann im Rahmen von malignen Erkrankungen oder einer schweren Niereninsuffizienz auftreten.
Auch beim Morbus Paget (Osteodystrophia deformans), einer Erkrankung mit abwechselnd überschießender Osteoblasten- und Osteoklasten-Aktivität ist die Anwendung von Teriparatid kontraindiziert, da es die Osteoblasten weiter stimuliert.

Maligne Skeletterkrankungen oder Knochenmetastasen

Bei malignen Knochenerkrankungen oder Knochenmetastasen ist die Anwendung von Teriparatid kontraindiziert. Unter der Langzeitgabe von Teriparatid kam es in den tierexperimentellen Untersuchungen zu einer erhöhten Inzidenz von malignen Osteosarkomen.

Vorausgegangene Strahlentherapie im Skelettbereich

Nach einer vorausgegangenen Strahlentherapie des Skeletts mit externen oder implantierten Strahlenquellen ist die Anwendung von Teriparatid kontraindiziert. Unter der Langzeitgabe von Teriparatid kam es in den tierexperimentellen Untersuchungen zu einer erhöhten Inzidenz von malignen Osteosarkomen. Dieses Risiko wird durch eine vorausgegangene Strahlentherapie weiter erhöht.

Schwere Niereninsuffizienz

Bei einer schweren Niereninsuffizienz ist die Anwendung von Teriparatid kontraindiziert. Bei schwerer Niereninsuffizienz entwickelt sich durch die Hypocalcämie und durch einen progredienten Vitamin-D-Mangel (aktives Vitamin D = Calcitriol wird in der Niere gebildet) ein sog. sekundärer Hyperparathyreoidismus, d. h. die Parathormon-Spiegel sind erhöht. Neben einer renalen Osteopathie kann es bei einem sekundären Hyperparathyreoidismus auch zu einer Nephrokalzinose mit Ablagerungen von Calcium-Salzen im Nierenparenchym kommen, was die Nierenfunktion weiter verschlechtert (circulus vitiosus der Niereninsuffizienz).

Ungeklärte Erhöhung der alkalischen Phosphatase (AP)

Die alkalische Phosphatase (AP) kommt in vielen Geweben vor und katalysiert bei alkalischen pH-Werten viele Dephosphorylierungen im Stoffwechsel. Erhöhungen über den Referenzbereich von 35-110 U/l hinaus können auf Erkrankungen von Leber und Galle wie z. B. Hepatitis und Gallenstauung oder im Knochen wie z. B. Knochentumore oder -metastasen hindeuten. Solange eine mögliche Knochenerkrankung nicht ausgeschlossen werden kann, ist die Anwendung von Teriparatid bei Erhöhungen der alkalischen Phosphatase kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche < 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Teriparatid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Insbesondere wegen der möglichen noch offenen Epiphysenfugen, die für das Wachstum der Röhrenknochen wichtig sind, ist die Behandlung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren kontraindiziert. Diese Kontraindikation gilt auch für junge Erwachsene mit noch offenen Epiphysenfugen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Teriparatid in der Schwangerschaft und Stillzeit ist kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Teriparatid in den fetalen Kreislauf oder in die Muttermilch übergeht. Es besteht daher das Risiko von unerwünschten Hypercalcämien beim Feten bzw. Neugeborenen.

Frauen im gebärfähigen Alter, die wegen einer glucocorticoid-induzierten Osteoporose Teriparatid erhalten, müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden und bei trotzdem eintretender Schwangerschaft Teriparatid sofort absetzen.

Wechselwirkungen

  Digitalisglykoside

Nach Injektion von Teriparatid kommt es nach 4-6 Stunden zu einer Erhöhung des Serum-Calcium-Spiegels. Bei einer Erhöhung des Serum-Calciums ist die Wirkung von Digitalisglykosiden erhöht und es kann zu Herzrhythmusstörungen kommen.

Digitalisglykoside anzeigen

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Teriparatid ist das aktiv wirksame Fragment des körpereigenen Parathormons (PTH). Es besteht aus den N-terminalen 34 Aminosäuren des aus 84 Aminosäuren zusammengesetzten Parathormons. Zur Beschreibung des Wirkungsmechanismus und der Wirkung wird im Folgenden auf das Parathormon eingegangen:

Das Parathormon wird in den Hauptzellen der Nebenschilddrüsen (= glandulae parathyreoideae) gebildet. Zusammen mit dem Calcitonin aus den C-Zellen der Schilddrüse –und in geringerem Umfang auch zusammen mit dem Calcitriol – dient es der Regulation des Calciumhaushaltes im Körper. Die Freisetzung und Hemmung des Parathormons erfolgt in Abhängigkeit vom Calcium-Spiegel im Blut durch negative Rückkopplung. Ein Calcium-sensitiver Rezeptor (CARS) erkennt eine Erhöhung des Calciums im Blut und hemmt letztlich über die Aktivierung eines G-Proteins die Freisetzung des Parathormons.
Das Parathormon erhöht den Calcium-Spiegel und senkt den Phosphat-Spiegel im Blut (Merksatz: „Parathormon macht Calcium parat“). Physiologisch hält es damit den Calcium-Spiegel (gesamt) zwischen 2,2 und 2,6 mmol/l. Die Plasmahalbwertszeit beträgt als Peptid nur etwa 4 Minuten.
Teriparatid hat nach subcutaner Injektion eine Halbwertszeit von etwa einer Stunde. Dies entspricht etwa der Zeit der Absorption an der Injektionsstelle. Die Biotransformation beider Peptide findet in Leber und Niere statt.

Das Parathormon hat folgende Angriffspunkte:
  • Knochen: Das Parathormon wirkt direkt über Rezeptoren auf den Osteoblasten. Bei Aktivierung wird vermehrt RANKL (Receptor Activator of NFκB-Ligand) in die Oberfläche der Plasmamembran von Osteoblasten eingebaut. RANKL interagiert dann mit dem RANK-Rezeptor auf Osteoklasten und aktiviert diese indirekt. Weiterhin hemmt es die Bildung von Osteoprotegerin in den Osteoblasten. Osteoprotegerin blockiert die Differenzierung von Osteoklasten. Letztlich kommt es über die Aktivierung und Differenzierung der Osteoklasten zu einer Osteolyse mit Erhöhung des Plasma-Calcium-Spiegels durch Mobilisierung aus dem Knochen. Bei der in der Praxis intermittierenden Gabe von Parathormon bzw. Teriparatid kommt es jedoch nur zu einer direkten Stimulation der Osteoblasten und deren knochenbildender Wirkung (= osteoanabole Wirkung).
  • Niere: Im proximalen Tubulus hemmt das Parathormon die Wiederaufnahme von Phosphat-Ionen. Es kommt also zu einer Senkung des Phosphat-Spiegels im Blut. Nach Bindung des Parathormons an seinen Rezeptor werden vermehrt Natrium-Phosphat-Cotransporter (NPT2-Transporter) von der Membran in das Zellinnere transportiert und stehen für einen Austausch aus den Primärharn nicht mehr zur Verfügung. Im distalen Tubulus kommt es zu einer vermehrten Calcium- und Magnesium-Ionen-Rückresorption.
  • Bildung von Calcitriol: Über eine Aktivierung der 1α-Hydroxylase erhöht Parathormon die Bildung von Calcitriol in der Niere. Calcitriol erhöht im terminalen Ileum (= distaler Teil des Dünndarms) die enterale Resorption von Calcium, so dass auch über diesen indirekten Weg der Calcium-Spiegel im Plasma steigt.

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Patientenhinweis

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Teriparatid ist ein Peptid. Die Haltbarkeit der Injektionslösung ist nur unter Temperaturen von 2 bis 8 Grad gewährleistet.

Die Anwendung von Teriparatid in der Schwangerschaft und Stillzeit ist kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Teriparatid in den fetalen Kreislauf oder in die Muttermilch übergeht. Es besteht daher das Risiko von unerwünschten Hypercalcämien beim Feten bzw. Neugeborenen. Frauen im gebärfähigen Alter, die wegen einer glucocorticoid-induzierten Osteoporose Teriparatid erhalten, müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden und bei trotzdem eintretender Schwangerschaft Teriparatid sofort absetzen.

Teriparatid erhöht die Calciumspiegel im Serum und Urin. In seltenen Fällen kann es zu Calciumsalz-Abscheidungen mit nachfolgender Nephro- oder Urolithiasis (= Nieren- bzw. Harnwegssteine) im Harnwegstrakt führen. Daher dürfen Patienten mit Nierensteinen in der Anamnese nur mit Vorsicht behandelt werden.

Wegen eines abschließend noch nicht beurteilbaren Risikos eines Osteosarkoms ist die Behandlung mit Teriparatid auf maximal 24 Monate beschränkt. Nach Beendigung der Therapie mit Teriparatid muss die Osteoporose mit anderen Osteoporose-Therapeutika fortgesetzt werden. Die Fortsetzung mit Bisphosphonaten führt zur Erhaltung des osteoanabolen Effektes durch Teriparatid.

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Dosierung

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Teriparatid kann bei allen in den Indikationen angeführten Formen der Osteoporose als Langzeittherapie angewendet werden. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie trübe, verfärbt und/oder Partikel enthält. Der Injektor muss im Kühlschrank bei 2-8 °C gelagert und nach der Anwendung sofort ohne aufgesetzte Nadel zurückgelegt werden. Dem Produkt sind keine Nadeln beigelegt. Die Anwendung erfolgt mit Nadeln für Insulin-Pens.

Die empfohlene Dosis liegt bei einmal täglich 20 µg Teriparatid subcutan in den Oberschenkel oder das Abdomen. Patienten sollten unter der Therapie Calcium und Vitamin D zur Nahrungsergänzung erhalten, sofern eine ausreichende Aufnahme mit der Nahrung nicht gewährleistet ist. Die maximale Therapiedauer liegt bei 24 Monaten, da in den tierexperimentellen Studien bei Ratten nach einer noch längeren Therapie eine erhöhte Inzidenz von Osteosarkomen beobachtet wurde. Ein mögliches Risiko für den Menschen konnte anhand der bisherigen klinischen Daten bisher nicht ausgeschlossen werden. Nach Beendigung der Therapie mit Teriparatid muss die Osteoporose mit anderen Osteoporose-Therapeutika fortgesetzt werden. Die Fortsetzung mit Bisphosphonaten führt zur Erhaltung des osteoanabolen Effektes durch Teriparatid.

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht notwendig. Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz darf die Anwendung nur mit Vorsicht erfolgen. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist Teriparatid kontraindiziert. Die Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte nur mit Vorsicht erfolgen, da hierfür keine klinischen Daten vorliegen.

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