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Tilidin + Naloxon

     

Einteilung

Schmerz und Entzündung

Opioidanalgetika

Wirkmechanismus

Tilidin: Prodrug von Nortilidin; Opioid-Rezeptor-Agonist an μ-Rezeptoren; Hemmung nozizeptiver Bahnen, Aktivierung antinozizeptiver Bahnen, Veränderung der Schmerzwahrnehmung
Naloxon: Kompetitiver Opioid-Rezeptor-Antagonist

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Anwendung

Starke und sehr starke Schmerzen

Schmerz ist eine Sinneswahrnehmung, welche für den Körper eine Schutzfunktion darstellt. Es wird dem Gehirn vermittelt, dass es an der schmerzenden Stelle zu einer Schädigung des Organismus gekommen ist. Prinzipiell lässt sich der Schmerz in Oberflächen-, Viszeral (Eingeweide)-, und Neuropathieschmerz unterteilen. Je nach Schmerzstärke werden Analgetika unterschiedlicher Wirkstärke verordnet mit dem Ziel, eine adäquate Analgesie zu erreichen und unter Umständen auch einer Chronifizierung des Schmerzes entgegenzutreten.

Opioid-Analgetika werden erfolgreich bei starken Schmerzen eingesetzt. Hierzu zählen chronische Schmerzen wie Tumorschmerzen und auch sehr starke rheumatische Schmerzen, aber ebenso akute Schmerzen, wie sie allgemein durch Trauma und im Speziellen durch Operationen verursacht werden können.
Es muss stets in der Indikation gegeben sein, dass nicht-opioide Analgetika nicht erfolgreich die Schmerzen bekämpfen können. Die Notwendigkeit Opioidanalgetika einsetzen zu müssen resultiert daraus, dass nicht-opioide Analgetika nur bis zu einer bestimmten Schmerzstärke eine Wirkung zeigen.
So setzt die WHO in ihrem Stufenplan für die Tumortherapie in Stufe 1 keine, in Stufe 2 schwach wirksame (z. B. Tilidin, Tramadol) und in Stufe 3 stark wirksame Opioide (z. B. Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Fentanyl und Buprenorphin) neben nicht-opioiden und adjuvanten Analgetika, die in allen drei Stufen Anwendung finden können, ein.

Patientenhinweis

Durch die fixe Kombination des Opioids Tilidin mit dem Antagonisten Naloxon wird sichergestellt, dass eine unsachgemäß intravenös erfolgende Applikation nicht zu einem Rauschzustand führen kann.
Wird Tilidin + Naloxon missbräuchlich von Opioidabhängigen im Beigebrauch konsumiert, so kann es durch das enthaltene Naloxon zu einem akuten Entzugssyndrom kommen.
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Dosierung

Bis zu 6 x täglich 50-100 mg Tilidinhydrochlorid in Tropfenform
oder 2-3 x täglich eine Retardtablette mit 50-200 mg Tilidinhydrochlorid.
In der Pädiatrie gilt der Richtwert von 0,5 mg/kgKG als Einzeldosis.

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Nebenwirkungen

  Übelkeit, Erbrechen

Opioide stimulieren bei Erst- oder Einzelgabe Chemorezeptoren in der Area postrema, wodurch das Brechzentrum erregt werden kann. Bei wiederholter Gabe tritt der emetische Effekt jedoch durch Gewöhnung zurück, und die antiemetische Wirkung durch eine direkte Hemmung des Brechzentrums tritt in den Vordergrund.

  Allgemeine Beschwerden (z. B. Benommenheit, Müdigkeit, Schwindel)

Benommenheit, Müdigkeit und Schwindel können durch die sedative Wirkkomponente verursacht werden.
Vorsicht ist vor allem zu Behandlungsbeginn, bei Dosiserhöhung oder auch einem Präparatewechsel geboten.

Kontraindikationen

Störungen des Atemzentrums und der Atemfunktion

Opioide hemmen dosisabhängig das Atemzentrum. Es konnte nachgewiesen werden, dass sie die Reizschwelle (CO2-Partialdruck im Blut) für die Atmung anheben. In hohen Dosen wird das Atemzentrum vollständig gelähmt, was zum Tode führt. Bei Patienten mit Schmerzen ist die Atemdepression weniger ausgeprägt, da durch den Schmerz die Atmung angeregt wird.
Ebenso wird von Opioiden auch das Hustenzentrum gehemmt. Diese Nebenwirkung macht man sich für die Anwendung als Antitussiva (z. B. Codein) zunutze.

Darmverschluss

Opioide mit peripherer Wirkkomponente rufen eine Tonussteigerung der glatten Muskulatur hervor, wodurch eine Segmentierung des Darminhaltes und damit ein intensiverer Kontakt zur Schleimhaut hervorgerufen wird. Dadurch steigt die Wasser- und Elektrolytresorption und der Darminhalt wird eingedickt. Dies kann im Gastrointestinaltrakt zu chronischer Obstipation (bei Dauerbehandlung) führen. Patienten, die eine Dauerbehandlung erhalten, erhalten daher üblicherweise zusätzlich ein Laxans wie Lactulose.
Diese Nebenwirkung macht man sich für die Anwendung als Antidiarrhoika (Loperamid) zunutze.

Opiat-Abhängigkeit

Die Kombination löst bei Opiat-Abhängigkeit schwere Entzugserscheinungen aus.

Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Die Wirkung von Tilidin ist abhängig von der Metabolisierung zu Nortilidin. Naloxon dagegen wird durch einen First-Pass-Effekt inaktiviert, belastet aber dadurch eine vorgeschädigte Leber zusätzlich.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Kombination sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Opioide sind plazentagängig. Bei Anwendung von Opioiden in der Schwangerschaft kann es nach der Geburt zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen kommen. Wenn das Opioid kurz vor der Geburt gegeben wird, kann beim Neugeborenen eine Atemdepression vorliegen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Zentral dämpfende Substanzen

Bei Einnahme weiterer zentral dämpfender Sustanzen kann es zu einer Verstärkung der zentraldämpfenden Eigenschaften kommen. Dabei ist besonders die Gefahr einer potentiell lebensbedrohlichen Atemdepression zu berücksichtigen. Zu diesen Substanzen zählen außer anderen Opioiden z. B. Benzodiazepine, Phenothiazinderivat, Barbiturate und andere Schlafmittel bzw. Narkosemittel, Antihistaminika sowie Antiemetika, trizyklische Antidepressiva und Alkohol.

Zentral dämpfende Substanzen anzeigen

  Alkohol

Bei Einnahme weiterer zentral dämpfender Sustanzen kann es zu einer Verstärkung der zentraldämpfenden Eigenschaften kommen. Dabei ist besonders die Gefahr einer potentiell lebensbedrohlichen Atemdepression zu berücksichtigen. Zu diesen Substanzen zählen außer anderen Opioiden z. B. Benzodiazepine, Phenothiazinderivat, Barbiturate und andere Schlafmittel bzw. Narkosemittel, Antihistaminika sowie Antiemetika, trizyklische Antidepressiva und Alkohol.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Opioide imitieren körpereigene Substanzen, die sogenannten Endorphine, die zum einen nozizeptive Reizleitungsbahnen hemmen, zum anderen absteigende antinozizeptive Leitungsbahnen aktivieren. Ihre Leitsubstanz ist Morphin, das aus Opium (Saft der Frucht von Papaver somniferum, Schlafmohn) gewonnen wird. Es ist bereits seit 1805 in seiner Reinform bekannt.
Opioide wirken im Körper auf Opioid-Rezeptoren. Über Gi-Protein-gekoppelte Rezeptoren wird die Adenylatcyclase gehemmt. Als pharmakologische Besonderheit wird diese Wirkung über die βγ-Untereinheit des Gi-Proteins vermittelt. Die Hemmung der Adenylatcyclase bewirkt eine Erniedrigung von cAMP. Das führt zu einer Erhöhung der K+-Permeabilität mit nachfolgendem K+-Einstrom und daraus resultierender Hyperpolarisation der Nervenzelle. Dadurch sinkt die Erregbarkeit der Zelle. Bei Erregung vermindert sich der Ca2+-Einstrom und es werden weniger Neurotransmitter für die Erregungsübertragung freigesetzt.
Opioid-Rezeptoren werden in verschiedene Gruppen unterteilt: μ-, κ- und δ-Rezeptoren. Am wichtigsten sind die prä- und postsynaptisch vorkommenden μ-Rezeptoren mit Analgesie und zusätzlich euphorischer Wirkung (inkl. Suchtausbildung), antitussiver, (früh-)emetischer und obstipativer Wirkung. Auch die Atemdepression, d. h. ein vermindertes Ansprechen auf den Partialdruck von CO2 in den Lungen (pCO2) wird darüber vermittelt. Stimulierung an δ-Rezeptoren hat vor allem analgetische Wirkung, an κ-Rezeptoren auch Atemdepression, Dysphorie und Sedierung. Mit der Entwicklung von κ-Agonisten war die Hoffnung verbunden, aufgrund der vermehrten Dysphorie das Suchtpotential von Opioiden zu senken. Diese Hoffnung hat sich allerdings zerschlagen: Der relativ selektive κ-Agonist Pentacozin ist seit 2006 wegen erhöhter Atemdepression und Abhängigkeitsentwicklung aus dem Handel.
Opioide können nach ihrer Wirkung an den Rezeptoren unterteilt werden in Agonisten, partielle Agonisten (= Agonist-Antagonisten) und Antagonisten. Agonisten wirken an allen Rezeptor-Subtypen aktivierend, Agonist-Antagonisten an den verschiedenen Rezeptor-Subtypen agonistisch, antagonistisch oder partiell- agonistisch, und Antagonisten wirken an allen Rezeptor-Subtypen antagonistisch.
Beispiele:
  • Agonisten: Morphin, Oxycodon, Hydromorphon, Tilidin, Levomethadon, Fentanyl, Tramadol
  • Partieller Agonist: Buprenorphin
  • Antagonisten: Naloxon (Antidot bei Opioid-Vergiftungen)

Insgesamt wirken Opioide analgetisch durch Aktivierung des absteigenden antinozizeptiven (schmerzhemmenden) Systems und Unterdrückung nozizeptiver (schmerzanzeigender) Impulse, sowie durch eine Veränderung der Schmerzwahrnehmung (Schmerz wird als weniger unangenehm empfunden).

Die Kombination von Agonist und Antagonist wirkt der unter Opioid-Therapie auftretenden Obstipation entgegen, die über die agonistische Wirkung von Opioiden auf µ-Rezeptoren im Magen-Darm zurück zu führen ist. Als Antagonist reduziert Naloxon das Auftreten von Obstipationen.
Darüber hinaus wird das Missbrauchpotential minimiert. Bei oraler Gabe gelangen die Substanzen nach der Resorption über die Pfortader zur Leber, wo Naloxon fast vollständig inaktiviert wird (hoher First-Pass-Effekt). Erfolgt jedoch eine parenterale Applikation, um die Opioid-Wirkung zu verstärken, wirkt Naloxon als Antagonist und verhindert so typische Opioid-Wirkungen, wobei es zu starken Entzugssymptomen kommen kann. Auch bei überdosierter oraler Gabe kann Naloxon als Antagonist wirken, weil bei hoher Dosierung die Inaktivierung unvollständig bleibt.

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Patientenhinweis

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Nach längerer Einnahme ausschleichen (z. B. 50 % pro Woche). Die Gefahr einer missbräuchlichen Anwendung ist besonders hoch. Insbesondere Patienten mit Abhängigkeitspotential in der Anamnese sind gefährdet (Drogen, Arzneimittel, Alkohol). Bei Opiatabhängigen, die das Präparat als Ersatz einnehmen, löst es Entzugssymptome aus (Schwitzen, Zittern, Ängstlichkeit).

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Dosierung

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Die Tagesdosis sollte individuell angepasst werden, abhängig von der Empfindlichkeit des Patienten und der Stärke seiner Schmerzen.
Als Einzeldosis werden 50-100 mg in Tropfenform oder 50-200 mg als Retardtablette genommen. Die Maximaldosis für Erwachsene beträgt 6 x täglich 100 mg als Tropfen oder 2-3 x täglich 200 mg als Retardtablette.
Bei Kindern erfolg eine Dosierung entsprechend dem Körpergewicht mit einem Richtwert von 0,5 mg Tilidinhydochlorid/kgKG. Daher sind in der Pädiatrie nur Tilidinzubereitungen in Tropfenform zulässig.
Die Dosis kann individuell gesteigert werden. Generell sollte eine ausreichend hohe Dosis gegeben werden, um eine gute analgetische Wirkung zu erreichen.

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