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Tizanidin

    

Einteilung

Multiple-Sklerose-Mittel

MS-Supportiva

Wirkmechanismus

Zentral wirkendes Muskelrelaxans:
α2-Adrenozeptor-Agonist mit Wirkung hauptsächlich im Rückenmark

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Anwendung

Neurogene Muskelspasmen und Spastizität, z. B. bei multipler Sklerose

Symptomatische Therapie bei MS

Die multiple Sklerose kann mit einer Vielzahl unterschiedlichster Symptome einhergehen. Funktionell besonders einschränkende Symptome sollten -wenn möglich- einer nicht-medikamentösen bzw. medikamentösen Therapie zugeführt werden. Körperliches Training und Physiotherapie helfen gegen Fatigue, Muskelschwäche, Ataxie und Spastik. Bei Depressionen muss eine psychologische Therapie und gegebenenfalls eine Therapie mit Antidepressiva in Betracht gezogen werden. Auf die Symptome Spastik und Verbesserung der Gehstrecke, die einer medikamentösen Therapie zugänglich sind, wird im Folgenden eingegangen:


Spastik
Eine Spastik entwickelt sich im Verlauf einer MS außerordentlich häufig. Bei einer Spastik kann der Muskeltonus permanent (= tonische Spastik) oder intermittierend (=phasische Spastik) erhöht sein. Sie kann mit erheblichen Schmerzen einhergehen und schränkt die Mobilität zum Teil soweit ein, dass sogar -etwa bei starker Adduktoren-Spastik der Beine- die Körperpflege und Intimhygiene beeinträchtigt sein kann. Eine Spastik kann allerdings auch ein gelähmtes Bein stabilisieren und ein Gehen erst wieder ermöglichen, so dass sie bei Diagnose nicht grundsätzlich behandelt wird.
Spastik-auslösende Faktoren wie Schmerzen, urogenitale Infekte, Magen-Darm-Störungen, Debukitalulzera oder nicht entsprechend angepasste Hilfsmittel sollten vermieden werden. Eine Physiotherapie, bei der auch Körperhaltung, Bewegung und Lagerung trainiert werden, ist in jedem Fall anzuraten. Zur Verringerung einer Spastik stehen verschiedene Arzneistoffe/ Arzneistoffgruppen zur Verfügung. Besonders etabliert sind als orale Antispastika der GABAB-Agonist Baclofen und der α2-Agonist Tizanidin. Das Antiepileptikum Gabapentin, ein Strukturanalogon von GABA, gewinnt zunehmend an Bedeutung bei tonischer Spastik. Andere mögliche Arzneistoffe und Arzneistoffgruppen wie Dantrolen, Tolperison oder Benzodiazepine haben wegen des deutlich ungünstigeren Nutzen-Risiko-Profils weniger Bedeutung. Weiterhin kann ein Therapieversuch mit Nabiximol, einer Pflanzenextraktmischung aus Cannabis sativa mit Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol erfolgen. 30-40 % der Patienten sprechen innerhalb von 3-4 Wochen auf eine Behandlung mit Cannabinoiden an. Bei Erfolg kann die Therapie fortgesetzt werden.
Bei schwerer Spastik kommen invasive Therapiemaßnahmen zum Einsatz. So kann Baclofen besonders bei der spinalen Spastik mittels einer Pumpe intrathekal (= innerhalb des Liquorraums) appliziert werden. Bei ausgeprägter lokaler Spastik kann das Botulinumtoxin Typ A intramuskulär gegeben werden. Die maximale Wirkung dieses Neurotoxins wird nach 5-6 Wochen erreicht. Eine Wiederholung der Behandlung erfolgt normalerweise nach 3 Monaten.

Verbesserung der Gehstrecke
Seit 2011 ist der oral verfügbare, selektive Kaliumkanal-Blocker Fampridin zur Verbesserung der Gehstrecke bei MS-Patienten auf dem Markt. Die Gehbehinderung gehört zu den schwerwiegenden Folgeerscheinungen von Multipler Sklerose und ist eines der Symptome, welche die Lebensqualität der Patienten am meisten beeinträchtigt. Sie beruht darauf, dass im Verlauf der Erkrankung die Myelinschicht um die Axone der Nervenzellen zerstört wird und an den ungeschützten Stellen vermehrt Kalium aus den freigelegten Kanälen austritt. Dadurch wird die Weiterleitung von Aktionspotentialen gestört, was zu Muskelschwäche, Muskelsteifigkeit und Gehschwierigkeiten führen kann. Die selektive Blockade der Kaliumkanäle durch Fampridin bewirkt eine Verlängerung der Aktionspotentiale sowie eine Verstärkung der elektrischen Signalleitung in demyelinisierten Nervenbahnen. Fampridin wird bei MS-Patienten mit einem EDSS von 4-7 eingesetzt. Zeigt sich nach initialer zweiwöchiger Behandlung kein Therapieerfolg, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Patientenhinweis

Es ist darauf zu achten, dass die Dosierung nur langsam gesteigert wird, um potentielle Nebenwirkungen wie eine Hypotonie, die die Gangsicherheit zusätzlich zur Grunderkrankung beeinträchtigen kann, so gering wie möglich zu halten.
Ebenso soll die Dosis bei Beendigung einer Therapie ausgeschlichen werden, um das Risiko einer Rebound-Hypertonie und Tachykardie zu verringern.
Das Bedienen von Maschinen bzw. die Fahrtauglichkeit kann während der Therapie mit Tizanidin beeinträchtigt sein, insbesondere im Zusammenwirken mit Alkohol.

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Dosierung

Initial 3 x täglich 2 mg Tizanidin peroral
Dosissteigerung auf 3-4 x täglich 4-6 mg Tizanidin peroral

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Nebenwirkungen

  Müdigkeit, Somnolenz, Schwindel

Sehr häufig kommt es unter der Anwendung von Tizanidin zur subjektiv empfundenen Müdigkeit, die von anderen als Somnolenz wahrgenommen werden kann, und Schwindel.

Tizanidin wirkt als ein zentral angreifender α2-Agonist muskelrelaxierend. Die Muskelschwäche kann mit der empfundenen Müdigkeit und Schwindel in Zusammenhang stehen. Weiterhin werden in der Fachinformation mögliche Kopfschmerzen angegeben. Die Häufigkeit von Kopfschmerzen ist allerdings nicht bekannt.

  Pschychiatrische Störungen, z. B. Schlafstörungen, Halluzinationen

Häufig kommt es während einer Therapie mit Tizanidin zu psychiatrischen Störungen wie Schlaflosigkeit oder Schlafstörungen. Selten wird auch von Halluzinationen berichtet. Weiterhin werden Verwirrtheitszustände und Angstzustände angegeben. Deren Häufigkeit ist jedoch nicht bekannt.

Der Grund für diese psychiatrischen Störungen ist nicht bekannt. Jedoch wirkt Tizanidin als ein zentral angreifender α2-Agonist. Das strukturverwandte Clonidin kann als ebenfalls zentral angreifender α2-Agonist zu Depressionen führen, so dass davon auszugehen ist, dass zentrale α2-Rezeptoren eine wichtige Rolle bei der Affektivität spielen.

  Muskelschwäche

Tizanidin wirkt als ein zentral angreifender α2-Agonist muskelrelaxierend. Diese Muskelrelaxation betrifft auch die nicht von einer Spastizität betroffene Muskulatur und führt sehr häufig zu einer allgemeinen Muskelschwäche. Damit kann auch eine Ataxie einhergehen, eine Störung der Bewegungs- und Haltungskoordination. Wie oft es zu einer Ataxie kommt, ist allerdings nicht bekannt.

  Akkomodationsstörungen

Tizanidin wirkt als ein zentral angreifender α2-Agonist muskelrelaxierend. Diese Muskelrelaxation kann auch den Ziliarmuskel des Auges beeinträchtigen und zu Akkomodationsstörungen mit verschwommenen Sehen führen.

  Hypotonie, Bradykardie

Häufig kommt es unter der Behandlung mit Tizanidin zu einer Hypotonie. Tizanidin wirkt als ein zentral angreifender α2-Agonist und ist strukturverwandt mit dem bei hypertensiven Notfällen eingesetzten Clonidin. Es sind Fälle von schweren Hypotonien bis hin zu Synkopen (= plötzlicher Bewusstseinsverlust) beschrieben worden. Da Patienten mit MS aufgrund der Spastizität vermutlich eh schon Gangschwierigkeiten haben, besteht bei zusätzlich auftretender Hypotonie und Tizanidin-bedingter Muskelschwäche die Gefahr von schweren Stürzen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antihypertonika wird dieses Risiko noch weiter erhöht.

Auch eine Bradykardie tritt häufig unter der Behandlung mit Tizanidin auf. Besonders bei Patienten mit Herz- und/oder Koronarinsuffizienz ist daher besondere Vorsicht geboten. Eine zusätzlich auftretende Bradykardie unter Tizanidin kann die Symptome der Herz- und/oder Koronarinsuffizienz akut verschlechtern. Es wird empfohlen, bei diesen Patienten regelmäßige EKG-Kontrollen durchzuführen.

  Gastrointestinale Störungen, z. B. Appetitlosigkeit, Übelkeit

Sehr häufig kommt es bei der Anwendung von Tizanidin zu Magen-Darm-Störungen wie z. B. Appetitlosigkeit. Häufig kommt es zu Übelkeit. Nicht bekannt ist die genaue Häufigkeit von Erbrechen und Abdominalschmerzen. Als zentral wirkendes Muskelrelaxans scheint Tizanidin auch die Darmmuskulatur zu beeinträchtigen.

  Leberfunktionsstörungen

Unter einer Behandlung mit Tizanidin werden reversible Auffälligkeiten in Leberfunktionstests (z. B. erhöhte Transaminasen ALT und AST) beobachtet. Sehr selten kommt es zu einer Hepatitis bis hin zum Leberversagen.
Diese Ereignisse treten überwiegend bei Tagesdosierungen über >12 mg auf. Daher sollte die Anwendung bei moderaten Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht erfolgen. Darüber hinaus sollten bei Tagesdosierungen >12 mg in den ersten vier Behandlungsmonaten monatlich die Transaminasen kontrolliert werden. Eine Kontrolle der Transaminasen ist auch bei Verdacht auf eine Leberschädigung, die sich unspezifisch in Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Müdigkeit, vermindertem Appetit und/oder Ikterus äußern kann, indiziert.
Ein Absetzen der Behandlung mit Tizanidin wird empfohlen, wenn die Transaminasen konstant das 3-fache der Norm überschreiten.

  Pruritus, Ausschlag

Es kann unter der Anwendung von Tizanidin zu Hautreaktionen wie Pruritus (=Juckreiz) und Ausschlag kommen. Die Häufigkeit ist nicht bekannt.

  Absetzphänomene

Bei einer Therapie mit Tizanidin kann es häufig zu den vermutlich zentral vermittelten Nebenwirkungen Hypotonie und Bradykardie kommen. Bei einem Beenden der Therapie mit Tizanidin kann es hingegen zu einer Rebound-Hypertonie und/oder Tachykardie kommen. Fälle von zerebrovaskulären Zwischenfällen wie z. B. Schlaganfall sind beschrieben worden. Daher sollte eine Therapie mit Tizanidin langsam ausgeschlichen werden.

Kontraindikationen

Herzinsuffizienz, Koronarinsuffizienz

Bei Patienten mit Herz- oder Koronarinsuffizienz darf Tizanidin nur mit Vorsicht angewendet werden. Unter der Anwendung von Tizanidin werden Hypotonien und Bradykardien beobachtet. Diese können -insbesondere, wenn sie gleichzeitig auftreten- eine beim Patienten bestehende Herzinsuffizienz oder Koronarinsuffizienz verschlechtern.

Myasthenia gravis

Bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Myasthenia gravis, bei der es u. a. zu einer raschen Ermüdbarkeit der Sprach-, Kau- und Schluckmuskulatur sowie des Lidhebers kommen kann, sollte die Anwendung von Tizanidin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, da sich die vorhergenannten Symptome der Myastenie bei einer Anwendung von Tizanidin verschlechtern können.

Epilepsie

Tizanidin darf bei Patienten mit Epilepsie nur eingesetzt werden, wenn sie optimal auf eine antikonvulsive Therapie eingestellt sind und somit kein epileptischer Anfall zu erwarten ist.

Schwere Leberfunktionsstörungen

Unter einer Behandlung mit Tizanidin werden reversible Auffälligkeiten in Leberfunktionstests (z. B. erhöhte Transaminasen ALT und AST) beobachtet. Diese treten überwiegend bei Tagesdosierungen über >12 mg auf. Daher sollte die Anwendung bei moderaten Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht erfolgen. Darüber hinaus sollten bei Tagesdosierungen >12 mg in den ersten vier Behandlungsmonaten monatlich die Transaminasen kontrolliert werden. Eine Kontrolle der Transaminasen ist auch bei Verdacht auf eine Leberschädigung, die sich unspezifisch in Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Müdigkeit, vermindertem Appetit und/oder Ikterus äußern kann, indiziert. Ein Absetzen der Behandlung mit Tizanidin wird empfohlen, wenn die Transaminasen konstant das 3-fache der Norm überschreiten.

Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist die Anwendung von Tizanidin kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Aufgrund der begrenzten Datenlage wird eine Anwendung von Tizanidin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten für den Einsatz von Tizanidin bei Schwangeren vor. Eine Anwendung von Tizanidin bei Schwangeren wird daher nicht empfohlen, es sei denn, der potentielle Nutzen einer Therapie überwiegt eindeutig die potentiellen Risiken.

Weiterhin liegen keine klinischen Daten für den Einsatz von Tizanidin bei stillenden Müttern vor. Auch bei diesen Patientinnen wird von einer Behandlung mit Tizanidin abgeraten.

Wechselwirkungen

  Andere Muskelrelaxantien

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tizanidin mit anderen Muskelrelaxantien wie z. B. Baclofen kann es zu einer gegenseitigen Wirkverstärkung kommen. Eine zu starke Muskelrelaxation geht mit schweren Gangstörungen und der Gefahr von Stürzen einher.

Andere Muskelrelaxantien anzeigen

  Antihypertensiva, Diuretika

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tizanidin und Antihypertensiva einschliesslich Diuretika kann es zu einem stärkeren Blutdruckabfall kommen. Auch Fälle von deutlicheren Bradykardien sind beschrieben, wenngleich hierbei wohl eher die negativ chronotrop wirkenden Antihypertensiva gemeint sind.

Bei Patienten, die gleichzeitig Antihypertensiva einnehmen, ist besondere Vorsicht beim Absetzen einer Therapie mit Tizanidin geboten. Generell kann es beim Absetzen von Tizanidin zu einer Rebound-Hypertonie und Tachykardie kommen.

Antihypertensiva, Diuretika anzeigen

  Zentral dämpfende Arzneistoffe

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tizanidin mit anderen zentral wirksamen Arzneistoffen wie z. B. Psychopharmaka, Sedativa, Hypnotika, Analgetika, Narkotika und Antihistaminika kann es zu einer verstärkten Sedation kommen.

Zentral dämpfende Arzneistoffe anzeigen

  Rifampicin

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tizanidin und Rifampicin, das ein starker Induktor von CYP3A4 und anderer Cytochrome ist, sinken die Plasmaspiegel von Tizanidin um etwa 50 %. Diese Absenkung kann bei den Patienten zu einem klinisch signifikanten Wirkverlust führen und eine sorgfältige Dosisanpassung nach oben nötig machen. Über einen längeren Zeitraum sollte die gleichzeitige Anwendung der beiden Arzneistoffe jedoch vermieden werden.

Zu Rifampicin wechseln

  CYP1A2-Inhibitoren

Tizanidin wird in der Leber über CYP1A2 zu unwirksamen Metaboliten umgewandelt. CYP1A2-Inhibitoren hemmen den präsystemischen Metabolismus von Tizanidin (= first-pass-Effekt), der mit etwa 80 % sehr hoch ist. In der Folge erhöht sich die AUC von Tizanidin sehr stark.

Die gleichzeitige Anwendung von Tizanidin mit den starken CYP1A2-Inhibitoren Fluvoxamin und Ciprofloxacin ist kontraindiziert. Die AUC von Tizanidin steigt bei gleichzeitiger Anwendung von Fluvoxamin auf das 33fache, bei gleichzeitiger Anwendung von Ciprofloxacin auf das 10fache an. Daraus kann sich eine klinisch relevante Blutdrucksenkung mit Schläfrigkeit, Schwindel und verminderter psychomotorischer Leistungsfähigkeit ergeben.

Auch die gleichzeitige Behandlung von Tizanidin und anderen CYP1A2-Inhibitoren wie z. B. den Antiarrhythmika Amiodaron, Mexiletin und Propafenon, anderen Fluorchinolonen wie Enoxacin und Norfloxacin, oralen Kontrazeptiva, Cimetidin, Rofecoxib oder Ticlopidin wird aus den oben genannten Gründen nicht empfohlen, wenngleich die Wirkverstärkung von Tizanidin nicht ganz so ausgeprägt ist.

CYP1A2-Inhibitoren  anzeigen

  Nikotin

Bei starkem Rauchen (= >10 Zigaretten/Tag) liegen die Plasmaspiegel von Tizanidin etwa 30 % unter den zu erwartenden Plasmaspiegeln. Nikotin ist ein CYP1A2-Induktor und verstärkt daher den Abbau von Tizanidin in der Leber. Eine Langzeittherapie mit Tizanidin kann daher über dem Durchschnitt liegende Dosierungen erfordern.

  Alkohol

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tizanidin mit anderen zentral wirksamen Substanzen kann es zu einer verstärkten Sedation kommen.

Dieses trifft insbesondere auch für den gleichzeitigen Genuss von Alkohol zu, dessen Wirkung unvorhersehbar wird. Daher sollte während einer Therapie mit Tizanidin der Genuss von Alkohol minimiert werden bzw. besser unterbleiben.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Tizanidin ist ein zentral wirksames Myotonolytikum und Antispastikum, das als präsynaptisch angreifender α2-Agonist häuptsächlich im Rückenmark wirkt. Es hemmt vorwiegend den für den übermäßigen Muskeltonus verantwortlichen polysynaptischen Mechanismus. Dadurch werden weniger excitatorisch wirkende Neurotransmitter ausgeschüttet. Tizanidin hat keinen Einfluss auf die neuromuskuläre Übertragung. Da Spastizität bzw. ein erhöhter Muskeltonus auch mit Schmerzen verbunden sein kann, ist durch ein Senken des Muskeltonus auch eine Schmerzlinderung erreichbar.

Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeit und des gleichen Wirkungsmechanismus von Tizanidin zu dem ebenfalls präsynaptisch an α2-Rezeptoren angreifenden Clonidin erklären sich auch zahlreiche zentrale Nebenwirkungen wie z. B. Benommenheit, Müdigkeit und Schwindel bzw. kardiovaskuläre Nebenwirkungen wie z. B. Bradykardie und Blutdruckabfall.

Tizanidin hat nur eine sehr kurze Halbwertszeit von 2-4 Stunden. In Deutschland sind nur unretardierte Arzneiformen im Handel, die 3-4 x täglich eingenommen werden müssen. Tizanidin wird nahezu vollständig resorbiert und in der Leber über CYP1A2 zu unwirksamen Metaboliten umgewandelt. Die Ausscheidung der unveränderten Substanz und der unwirksamen Metaboliten erfolgt zu etwa 70 % über die Niere.

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Patientenhinweis

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Tizanidin hat eine enge therapeutische Breite. Hinzu kommt eine hohe individuelle Variabilität der Plasmakonzentration. Daher ist die individuelle Dosisfindung gemäß den Bedürfnissen des Patienten für eine erfolgreiche Therapie wesentlich. Darüber hinaus gilt es, die möglichen Nebenwirkungen für den Patienten so gering wie möglich zu halten. Hier ist insbesondere die Hypotonie zu erwähnen, da ein damit einhergehender Schwindel zu einer Gangunsicherheit führen oder sie verstärken kann, wenn sie im Rahmen der Grunderkrankung schon vorliegt.

Bei einem Beenden der Therapie mit Tizanidin kann es hingegen zu einer Rebound-Hypertonie und/oder Tachykardie kommen. Fälle von zerebrovaskulären Zwischenfällen wie z. B. Schlaganfall sind beschrieben worden. Daher sollte die Therapie mit Tizanidin langsam ausgeschlichen werden.

Tizanidin ist ein zentral wirksamer Arzneistoff zur Muskelrelaxation, dessen zentrale Nebenwirkungen wie z. B. Schwindel und Schläfrigkeit in Kombination mit der ebenfalls möglichen Hypotonie das Bedienen von Maschinen bzw. Autofahren beeinträchtigen können. Der Patient muss auf dieses Risiko hingewiesen werden. Da der Genuss von Alkohol diese Einschränkung weiter verstärkt, wird empfohlen, während einer Therapie mit Tizanidin auf Alkohol zu verzichten oder den eventuellen Konsum zu minimieren.

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Dosierung

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Tizanidin hat eine enge therapeutische Breite. Hinzu kommt eine hohe individuelle Variabilität der Plasmakonzentration. Daher ist die individuelle Dosisfindung für eine erfolgreiche Therapie wesentlich. Um Nebenwirkungen so gering wie möglich zu halten, wird eine initiale Dosis von 3 x täglich 2 mg Tizanidin empfohlen. In halb- bis einwöchigen Abständen kann die Tagesdosis um 2-4 mg Tizanidin gesteigert werden. Die optimale Tagesdosis liegt im Allgemeinen zwischen 12 und 24 mg Tizanidin, verteil auf 3-4 Einzeldosen. In der Langzeitanwendung, die bei Patienten mit multipler Sklerose die Regel ist, beträgt die optimale Tagesdosis für die Mehrzahl der Patienten 3 x täglich 4 mg Tizanidin. Eine Tageshöchstdosis von 36 mg Tizanidin sollte nicht überschritten werden.

Tizanidin wird rasch nahezu vollständig resorbiert und hat eine relativ kurze Halbwertszeit von 3-5 Stunden. Es wird in der Leber hauptsächlich über CYP1A2 zu inaktiven Metaboliten verstoffwechselt. Die Ausscheidung von Tizanidin und dessen inaktiven Metaboliten erfolgt über die Niere.

Bei Niereninsuffizienz steigen die Plasmaspiegel auf etwa das doppelte und die Halbwertszeit auf ca. 10 Stunden. Daher wird empfohlen, bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (GFR < 25ml/min) mit einer initialen Dosis von 1 x täglich 2 mg Tizanidin zu beginnen und zunächst nur die 1 x täglich Dosierung langsam zu steigern, bevor die Dosisintervalle verkürzt werden.
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sollte die Anwendung nur mit Vorsicht erfolgen, da die Anwendung von Tizanidin mit reversiblen Auffälligkeiten in Leberfunktionstest assoziiert ist. Es sollte mit der niedrigsten Dosis begonnen werden und eine Dosissteigerung nur in Abhängigkeit von der Verträglichkeit beim Patienten erfolgen. Bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Tizanidin kontraindiziert.
Bei älteren Patienten muss damit gerechnet werden, dass die Nierenfunktion erheblich eingeschränkt ist. Auch hier sollte mit der niedrigsten Dosis begonnen werden. Dosissteigerungen sind nur in kleinen Schritten nach Wirksamkeit und Verträglichkeit vorzunehmen.
Die Anwendung von Tizanidin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird wegen der begrenzten Datenlage nicht empfohlen.

Beim Absetzen einer Behandlung mit Tizanidin sollte die Dosis langsam ausgeschlichen werden, um das Risiko einer Rebound-Hypertonie und Tachykardie zu mindern. Dieses gilt insbesondere beim Absetzen nach einem längeren Zeitraum.

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