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Topiramat (Antiepileptika)

   

Einteilung

Antiepileptika

GABA-Derivate

Wirkmechanismus

Antiepileptikum:
Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle, Erhöhung der GABA-Aktivität an GABAA-Rezeptoren, sowie Hemmung der glutamatergen Transmission

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Anwendung

Epilepsie

Topiramat ist indiziert zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren mit fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung und primer generalisierten tonisch-klonischen Anfällen.
Zusätzlich ist Topiramat indiziert zur Behandlung von Patienten ab 2 Jahren mit fokalen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung, primer generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und mit Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut Syndrom assoziiert sind.
Das Lennox-Gastaut Syndrom beruht auf einer hirnorganischen Störung. Es beschreibt eine Form der Epilepsie mit häufigen Anfällen verschiedener Typen, die meist im Alter zwischen 2 und 6 Jahren auftritt.

Epilepsie ist der Oberbegriff für verschiedene chronische Krankheiten, die alle auf einer gesteigerten Erregbarkeit zentraler Neurone beruhen. Hierdurch wird die Krampfschwelle des Gehirns oder der betroffenen Hirnareale gesenkt. Dies kann sich sowohl in motorischen Symptomen wie tonischen und/oder klonischen Krämpfen, Zuckungen oder Stereotypien als auch in Bewusstseinsveränderungen bis hin zur Bewusstlosigkeit äußern.
Zu Beginn eines epileptischen Anfalls kommt es durch Schrittmacherzellen initiiert zu starken, synchronen Entladungen, sodass eine Dysbalance zwischen erregenden und hemmenden Prozessen im Hirn entsteht, welches sich über benachbarte Regionen fortsetzt und somit zum Anfall führt.
Die Ursachen für eine Epilepsie sind recht vielfältig. So kann eine Epilepsie Ausdruck einer morphologischen Veränderung des Gehirns (z. B. durch Tumoren, Traumata, Entzündungen) aber auch durch Mutationen von Ionenkanälen, welche eine Rolle in der Signalbildung der Neuronen spielen, verursacht sein.
Epilepsieformen werden folgendermaßen klassifiziert:

  • Fokale Anfälle: Hier wird die Übererregung der Neurone auf einen Bereich beschränkt, indem hemmende GABAerge Neurone die Ausbreitung verhindern. In manchen Fällen kann sich aber trotzdem die Erregung über verschiedene Wege auf die gesamte Hirnrinde ausbreiten, so dass ein sekundär generalisierter Anfall entsteht. Fokale Anfälle werden weiter unterteilt in einfache fokale Anfälle ohne Bewusstseinsverlust und komplexe fokale Anfälle mit Bewusstseinsverlust.
  • Generalisierte Anfälle: Weite Gebiete beider Hirnhälften werden durch die Übererregung der Neurone gleichzeitig erfasst. Generalisierte Anfälle werden weiter unterteilt in Grand-mal-Anfälle (Großer Anfall), die über mehrere Phasen mit tonisch-klonischen Krämpfen verlaufen, und Petit-mal-Anfälle. Letztere können sich wiederum auf verschiedene Art äußern, wie z. B. in Absencen, klonischen Anfällen (Zuckungen), tonischen Anfällen (Krämpfen) oder Blitz-Nick-Salaam-Anfällen.
  • Status epilepticus: Hierbei handelt es sich um einen schwerwiegenden medizinischen Notfall, welcher einer notfall/intensivmedizinischen Therapie bedarf. Der Status epilepticus zeichnet dadurch aus, dass es sich um einen ungewöhnlich langen (>5 Minuten) Grand-mal Anfall oder eine schnelle Aneinanderreihung mehrerer Grand-mal Anfälle handelt, in der der Patient das Bewusstsein nicht wiedererlangt.

Klar abzugrenzen ist diese chronische Erkrankung von sogenannten epileptiformen Gelegenheitsanfällen, welche unter Extremsituationen bei jedem Menschen auftreten können. Hierzu gehören Hypoglykämien, Hypoxien (z. B. zu Beginn eines Herz-Kreislaufstillstandes) oder im Rahmen eines Drogenentzuges.

Patientenhinweis

Patientinnen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, sollten eine zusätzliche Verhütungsmethode anwenden.
Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr ist sehr wichtig.
Die Filmtabletten dürfen nicht geteilt oder zerkaut werden. Für Patienten, die keine Tableten schlucken können, stehen Hartkapseln zur Verfügung, deren Inhalt auf einen Löffel gegeben werden kann. Der Inhalt darf nicht gekaut werden.
Während der Therapie mit Topiramat sollte auf eine metabolische Azidose geprüft werden.

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Dosierung

Epilepsie:
  • Erwachsene: 2 x täglich 50-250 mg Topiramat peroral
  • Kinder > 6 Jahre: 2 x täglich 1 mg/kg Körpergewicht peroral

Anfälle in Assoziation mit dem Lennox-Gastaut Syndrom:
  • Erwachsene: 2 x täglich 100-200 mg Topiramat peroral
  • Kinder > 6 Jahre: 2 x täglich 2,5-4,5 mg/kg Körpergewicht peroral

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Nebenwirkungen

  Parästhesien, Schwindel, Müdigkeit, Schlaflosigkeit

  Depressionen, Verwirrtheit, Ängstlichkeit

In sehr seltenen Fällen kam es zu Suizidversuchen.

  Sprach-, Konzentrations-, Gedächtnisstörungen

  Sehstörungen, Tinnitus, Störung des Geschmackssinns

Unter der Therapie kommt es sehr häufig zu Sehstörungen (z. B. Doppeltsehen), Nystagmus (unkontrolliertes, rhythmisches Bewegen der Augen) und Störungen des Geschmacksinnes. Häufig kommt es weiterhin zu Konjunktivitis, Augenschmerzen, Hörstörungen, Tinnitus und Gleichgewichtsstörungen.

  Metabolische Azidose, Nephrolithiasis

Zu einer metabolischen Azidose kann es durch die Hemmung der Carboanhydrase kommen. Eine chronische Azidose begünstigt die Entstehung von Nierensteinen.

Während der Therapie mit Topiramat sollte auf eine metabolische Azidose geprüft werden.

Ein erhöhtest Risiko für eine Nierensteinbildung haben Patienten mit
  • familiärer Veranlagung,
  • früher aufgetretenen Nierensteinen,
  • Hyperkalziurie,
  • zusätzlichen Arzneimitteln, die sie Nierensteinbildung fördern.

  Gewichtsverlust, Gastrointestinale Störungen

Unter der Therapie kommt es sehr häufig zu Appetitlosikeit mit einhergehendem Gewichtsverlust, Diarrhö und Übelkeit mit Erbrechen. Häufig kommt es weiterhin zu Gastroenteriden, Refluxösophagitis, Dyspepsie und Obstipation.

  Bradykardie, Palpitation, Ödeme

  Erkrankungen der Harnwege und Geschlechtsorgane

Unter der Therapie kommt es häufig zu Amenorrhoe und Dysmenorrhoe, Vaginitis und Impotenz. Weiterhin kommt es häufig zu Harninkontinenz, Miktionsstörungen, Hämaturie, Dysurie und Pollakisurie. Gelegentlich kommt es zu Ejakulationsstörungen.

  Störungen des Blutbildes

Häufig treten als Nebenwirkung Anämie, Thrombozytopenie und Leukopenie auf. Selten kommt es zu Neutropenie.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Erkrankungen der Atemwege

Unter der Therapie kommt es sehr häufig zu Infektionen der oberen Atemwege (Rachen, Nase, Bronchien). Weiterhin kommt es häufig zu grippeähnlichen Symptomen, Husten und Nasenbluten.

Kontraindikationen

Kinder unter 2 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine sichere Verhütungsmethode wählen. Siehe hierzu auch Wechselwirkungen mit hormonellen Kontrazeptiva.

Die Substanz geht in die Muttermilch über, Nebenwirkungen für den Säugling sind nicht ausgeschlossen. Falls eine Behandlung zwingend erforderlich ist, muss abgestillt werden.

Wechselwirkungen

  Arzneimittel, die zu einer Nephrolithiasis prädisponieren

Zu den Arzneimitteln, die das Auftreten von Nierensteinen begünstigen können, gehören z. B. Triamteren, Vitamin C (> 2 g/Tag), Acetazolamid und Zonisamid.

  Hormonelle Kontrazeptiva

Es kann zu einer verminderten kontrazeptiven Wirksamkeit kommen. Daher sollte Patientinnen empfohlen werden, zusätzlich andere Verhütungsmethoden zu nutzen (z. B. Kondome).
Außerdem sollten Patientinnen ihrem Arzt Veränderungen des Menstruationszyklus mitteilen.

Hormonelle Kontrazeptiva  anzeigen

  Digoxin

Der Digoxinspiegel sollte bei Beginn und Beendigung der Therapie mit Topiramat kontrolliert werden.

Digoxin anzeigen

  Carbamazepin

Zu Carbamazepin wechseln

  Phenytoin

Der Anstieg der Phenytoinkonzentration kommt wahrscheinlich durch eine CYP2C19-Hemmung zustande.
Falls es zu Anzeichen einer Überdosierung kommt, sollte der Phenytoinspiegel überwacht werden.

Zu Phenytoin wechseln

  Lithium

Der Lithiumspiegel sollte überwacht werden.

Zu Lithium wechseln

  Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid anzeigen

  Metformin

Der Blutzuckerspiegel sollte besonders gut überwacht werden.

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  Glibenclamid, Pioglitazon

Der Blutzuckerspiegel sollte besonders gut überwacht werden.

  Arzneimittel mit ZNS-dämpfender Wirkung

Bei Kombination mit Arzneimitteln, die dämpfend auf das ZNS wirken (z. B. Benzodiazepine, Barbiturate und Alkohol) wird die ZNS-Dämpfung verstärkt.

Arzneimittel mit ZNS-dämpfender Wirkung  anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
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Wirkmechanismus

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Pharmakologisch betrachtet handelt es sich bei Topiramat um ein sogenanntes Dirty Drug, da es sich gleich an mehreren Zielstrukturen im ZNS vergreift. So führt es zum einen zu einer Hemmung spannungsabhängiger Natriumkanäle, was die Depolarisation postsynaptischer Neurone erschwert. Darüber hinaus wird dieser Effekt dadurch verstärkt, dass Topiramat zu einer Hemmung der glutamatergen (exzitatorischen) Transmission durch Hemmung von AMPA-gesteuerten Kationenkanälen führt (=Blockade der verstärkend wirkenden Glycin-Bindungsstelle).
Vervollständigt wird der inhibierende Effekt von Topiramat durch die Interaktion mit GABAergen Neuronen. So wirkt die Substanz scheinbar als allosterischer Aktivator des GABAA-Rezeptors, welches zu einem verstärkten Einstrom von Chloridionen in das Zellinnere führt und damit das betroffene Neuron hyperpolarisiert und damit weniger erregbar macht.
Interessanterweise wirkt Topiramat dabei nicht über die Bindestelle, die das Target der Benzodiazepine oder Barbiturate ist. Der Effekt von Topiramat ist nämlich nicht durch Flumazenil antagonisierbar.

Letzendlich beeinflusst Topiramat auch die Carboanhydratase der Neuronen. Dieser Effekt ist aber  nur gering ausgeprägt und von daher vermutlich nicht für die antikonvulsive Wirkung verantwortlich.

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Patientenhinweis

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Durch eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr kann das Risiko einer Nephrolothiasis reduziert werden.

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Dosierung

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Monotherapie: Epilepsie
Erwachsene: Die Therapie sollte mit einer Dosis von 25 mg abends über eine Woche begonnen werden und dann individuell für den Patienten in 1-2 wöchentlichen Intervallen in Schritten von 25 mg oder 50 mg pro Tag, verteilt auf 2 Dosen, erhöht werden.
Die maximal zulässige Tagesdosis beträgt 1000 mg.

Kinder: Die Therapie sollte mit einer Dosis von 0,5-1 mg/kg Körpergewicht abends über eine Woche begonnen werden und dann individuell für den Patienten in 1-2 wöchentlichen Intervallen in Schritten von 0,5-1 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verteilt auf 2 Dosen, erhöht werden.
Die initiale Zieldosis beträgt 2 mg/kg Körpergewicht verteilt auf 2 Einzeldosen.

Zusatztherapie: Anfälle in Assoziation mit dem Lennox-Gastaut Syndrom
Erwachsene: Die Therapie sollte mit einer Dosis von 25-50 mg abends über eine Woche begonnen werden und dann individuell für den Patienten in 1-2 wöchentlichen Intervallen in Schritten von 25-50 mg pro Tag, verteilt auf 2 Dosen, erhöht werden.

Kinder: Die Therapie sollte mit einer Dosis von 1-3 mg/kg Körpergewicht abends über eine Woche begonnen werden und dann individuell für den Patienten in 1-2 wöchentlichen Intervallen in Schritten von 1-3 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verteilt auf 2 Dosen, erhöht werden.
Die Zieldosis beträgt 5-9 mg/kg Körpergewicht, allerdings sind Dosen bis 30 mg/kg Körpergewicht gut verträglich.

Allgemeines:
Sollte Topiramat als Ersatztherapeutikum bei Epileptikern zum Einsatz kommen, wird empfohlen, die vorherige Substanz parallel zum Einschleichen von Topiramat auszuschleichen. Dabei sollte die Dosis des alten Medikamentes alle 2 Wochen um 1/3 reduziert werden. Wenn der Patient zuvor Phenytoin erhalten hat, kann auch eine Dosiskorrektur für Topiramat notwendig werden (Dosisreduktion).

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung sollten unter Vorsicht mit Topiramat therapiert werden, da die Substanz hepatisch eliminiert wird.

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