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Trastuzumab

   

Einteilung

Zytostatika

Monoklonale Antikörper

Wirkmechanismus

Zytostatikum:
Monoklonaler Antikörper gegen HER2; dadurch Hemmung der Proliferation von Tumorzellen, die HER2 überexprimieren

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Anwendung

Metastasierter Brustkrebs

Trastuzumab kann als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs verwendet werden, wenn diese bereits zwei Chemotherapieregime erhalten haben, wobei die Therapieregime mindestens ein Anthracyklin und ein Taxan enthalten haben sollten (es sei denn, diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet).
Bei Patientinnen, für die ein Anthracyclin ungeeignet ist und die zuvor noch keine Chemotherapie erhalten haben, kann Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel eingesetzt werden.
Postmenopausale Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem metastasierendem Brustkrebs können mit Trastuzumab in Kombination mit einem Aromatasehemmer behandelt werden, wenn sie zuvor noch kein Trastuzumab erhalten haben.

Brustkrebs im Frühstadium

Trastuzumab ist bei erwachsenen Patientinnen mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs im Frühstadium zugelassen, wenn diese bereits eine Operation, Chemotherapie (vorbereitende oder ergänzende) und Strahlentherapie erhalten haben. Außerdem wird es nach adjuvanter (ergänzender) Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel eingesetzt. Trastuzumab kann auch in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin eingesetzt werden sowie als neoadjuvante (vorbereitende) Chemotherapie gefolgt von adjuvanter Therapie mit Trastuzumab, wenn der Brustkrebs lokal fortgeschritten ist oder bei Tumoren mit einem Durchmesser größer 2 cm.

Metastasiertes Magenkarzinom

Trastuzumab ist in Kombination mit Capecitabin oder 5-Fluorouracil und Cisplatin zur Therapie bei erwachsenen Patienten mit HER2-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs zugelassen, die bisher noch keine Krebstherapie gegen ihre metastasierende Erkrankung erhalten haben.

Patientenhinweis

Während der Behandlung mit Trastuzumab sollte auf eine effiziente Verhütung geachtet werden.
Anzeichen einer Infektion, allergischen Reaktion oder Herz- und Lungenprobleme sollten dem behandelnden Arzt gemeldet werden.
Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen sollten nicht aktiv am Straßenverkehr teilnehmen, der direkte Einfluß von Trastuzumab auf das Reaktionsvermögen ist allerdings zu vernachlässigen.

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Dosierung

i.v.:
6-8 mg/kg KG alle drei Wochen oder
2-4 mg/kg KG wöchentlich

s.c.:
600 mg alle drei Wochen

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Nebenwirkungen

  Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr oft kommt es unter der Therapie mit Trastuzumab zu Anämien, Neutropenie, Thrombozytopenie und Leukopenie.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Herzerkrankungen

Unter der Behandlung mit Trastuzumab kommt es sehr häufig sowohl zu erhöhtem als auch erniedrigtem Blutdruck, unregelmäßigem Herzschlag sowie Herzflattern und Palpitationen, wodurch die Auswurffraktion vermindert wird.
Diese Nebenwirkungen treten hauptsächlich als infusionsbedingte Reaktionen auf und können im Laufe der Behandlung in ihrer Ausprägung abflachen. Häufig kommt es auch zu Herzinsuffizienz und supraventrikulärer Tachyarrhythmie mit teilweise tödlichem Ausgang und Kardiomyopathien.

  Lungenerkrankungen

Im Rahmen der Behandlung mit Trastuzumab kommt es sehr häufig zu schweren pulmonalen Ereignissen mit zum Teil tödlichem Ausmaß. Sehr häufig wurden Dyspnoe, Giemen (hörbares Atemgeräusch) und Husten sowie Epistaxis beobachtet. Es kam aber auch häufig zu Asthma, Pneumonien und Pleuraergüssen. Atemnot, akutes Lungenödem und respiratorische Insuffiziens traten ebenfalls auf.

  Infektionen

Sehr häufig können Infektionen und Nasopharyngitis auftreten. Häufig kommt es auch zu Herpes zoster, Zystitis und Hernwegsinfektionen, Sepsis (neutropenischer), Influenza und Infektionen der oberen Atemwege.

  Erkrankungen der Haut, Haarausfall

Zu den sehr häufig auftretenden Erkrankungen gehören das bei Trastuzumab typische Hand-Fuß-Syndrom (Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom), Erythreme, Ausschläge, Haarausfall, Nagelveränderungen und ein geschwollenes Gesicht. Häufig kommt es auch zu Akne, trockener Haut, Ekchymose (kleinflächige, fleckenförige Blutungen), Hyperhidrose, makulopapillöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie (brüchige Nägel) und Dermatitis.

  Erkrankungen des Nervensystems

Es kommt sehr häufig zu Tremor, Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien und Geschmacksstörungen. Außerdem treten periphere Neuropathien, Somnolenz, Ataxie und ein erhöhter Muskeltonus auf.

  Magen-Darm-Störungen und Ernährungsstörungen

Es kommt sehr häufig zu Übelkeit und Erbrechen sowie Appetitlosigkeit, was auch die sehr oft auftretende Anorexie und Gewichtsverlust führt. Außerdem kommt es sehr oft zu Obstipationen oder auch Diarrhoen.

  Skelettmuskulatur- Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Unter der Therapie mit Trastuzumab kommt es sehr häufig zu Arthalgie, Muskelspannung (meist zusammen mit infusionsbedingten Reaktionen) und Myalgien. Weitere häufige Nebenwirkungen sind Arthritis, Rücken-, Knochen- und Nackenschmerzen sowie Schmerzen in den Extremitäten.

  Grippeähnliche Symptome

Es treten sehr häufig Schüttelfrost, Abgeschlagenheit und Asthenie sowie Fieber und Schleimhautentzündungen auf. Außerdem kommt es sehr häufig zu Schmerzen im Brustkorb und peripheren Ödemen.

  Leberschaden und Nierenerkrankungen

Bei der Therapie mit Trastuzumab kommt es sehr oft zu Leberschäden mit Druck- und Berührungsempfindlichkeit sowie zu Niereninsuffizienz.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Mausproteine oder einen der anderen Inhaltsstoffe

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit einem erhöhtem Risiko für das Auftreten von kardialen Ereignissen wie Hypertonie, koronarer Herzerkrankung und koronarer Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.

Schwere Ruhedispnoe

Bei einer schweren Ruhedispnoe, die eine unterstützende Sauerstofftherapie benötigt ist Trastuzumab kontraindiziert, auch wenn diese durch die fortschreitende Krebserkrankung verursacht wurde.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Für die Behandlung von Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.

Schwangerschaft und Stillzeit

Während der Behandlung mit Trastuzumab und mindestens 7 Monate nach Beendigung der Therapie sollte vorsichtshalber auf eine effiziente Verhütung geachtet werden. Trastuzumab ist plazentagängig und geht auch in die Muttermilch über. Bisher gibt es Fälle von Wachstumsstörungen der Niere oder Nierenfunkitonsstörungen bei Föten in Zusammenhang mit Oligohydramnien (Fruchtwassermenge unter 200-500 ml), von denen manche mit tödlich verlaufender pulmonaler Hypoplasie des Fötus einhergingen. Schwangere Frauen sollten über die mögliche Schädigung des Fötus informiert werden. Frauen, die bereits schwanger sind, sollten engmaschig durch ein multidisziplinäres Team überwacht werden.

Wechselwirkungen

  Kardiotoxische Arzneimittel

Die Substanz hat ausgeprägte kardiotoxische Nebenwirkungen, welche durch die gleichzeitige Anwendung weiterer kardiotoxischer Mittel verstärkt werden kann.

Kardiotoxische Arzneimittel anzeigen

  Anthrazykline

Trastuzumab besitzt eine ausgeprägte Kardiotoxizität und zudem eine extrem lange Halbwertzeit von ca. 28 Tagen. Daher sollte mindestens 24 Wochen nach Beendigung einer Trastuzumabtherapie keine Therapie mit Anthrazyklinen erfolgen. Ist dessen Einsatz vor Ablauf dieser Zeit notwendig, muss eine regelmäßige Untersuchung der Herzfunktion stattfinden.

Anthrazykline anzeigen

  Cyclophosphamid

Bei gleichzeitiger Gabe von Trastuzumab und Cyclophosphamid besteht ein erhöhtes Risiko für eine Kardiomyopathie.

Zu Cyclophosphamid wechseln

  Capecitabin

Die Konzentration und die Halbwertzeit von Capecitabin wird durch die gleichzeitige Gabe mit Trastuzumab erhöht.

Zu Capecitabin wechseln

  Doxorubicin

Trastuzumab kann die Gesamtexposition eines bestimmten Doxorubicin-Metaboliten (7-Desoxy-13-dihydro-doxorubicin) erhöhen. Bisher sind die Auswirkungen nicht geklärt, da noch keine Informationen über die biologische Aktivität und die klinische Wirksamkeit dieses Metaboliten zur Verfügung stehen.

Zu Doxorubicin wechseln

  Docetaxel

In der Kombination mit Docetaxel ist das Risiko einer Neutropenie deutlich erhöht. Vor allem, wenn als Begleiterkrankung eine Sepsis oder eine andere Krankheit, die mit einer starken Entzündung einher geht besteht.

Zu Docetaxel wechseln

  Glucose

Trastuzumab ist inkompatibel mit Glucose-Lösungen. Es kommt zu einer Proteinaggregation.

Strukturformel

ratiopharm

SimpleSoft
Hilfe Impressum

Wirkmechanismus

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Trastuzumab bindet hoch spezifisch an die extrazelluäre Domäne des Wachstumsfaktor-Rezeptors HER2, der in ca. 20 % der Brustkrebsarten auf der Oberfläche von Brustkrebszellen überexprimiert wird. Man findet ihn allerdings auch in geringer Menge auf normalen Körperzellen.
Für die Therapie mit Trastuzumab ist der Nachweis dieser Überexpression obligat.
Wenn Trastuzumab an die HER2 bindet, wird das ligandenunabhängige HER2-Signal unterbunden, da die Spaltung der Domäne, welche sonst den HER2-Mechanismus aktiviert, verhindert wird. Folglich kommt es nicht zur Proliferation dieser Zellen.
Außerdem aktiviert Trastuzumab die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (Abgekürzt: ADCC). Dabei reagieren natürliche Killerzellen (NK) des Immunsystems mit Antikörper beladenen Zielzellen und zerstören diese durch Ausschüttung von Perforin und Proteasen, welche die Durchlässigkeit der Zellmembran erhöhen und somit zur Apoptose der Zelle führen.

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Patientenhinweis

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Bei der Behandlung mit Trastuzumab kommt es sehr häufig zu infusionsbedingten Reaktionen. Diese verlaufen mild bis moderat und werden im Verlauf der Behandlung immer weniger ausgeprägt.
Zu den infusionsbedingten Reaktionen gehören Schüttelfrost, Fieber und Exantheme sowie Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. Zudem treten aber auch kardiale und pulmonale Beschwerden wie Hypotonie und Tachykardie sowie Dyspnoe, Giemen, Bronchospasmus, Atemnot und verringerte Sauerstoffsättigung auf.
Schwere anaphylaktische Reaktionen können bei der ersten oder zweiten Infusion auftreten auf und erfordern sofortiges Eingreifen.

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Dosierung

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Die Dosierung von Trastuzumab erfolgt abhängig von der Indikation und des Therapieintervalls nach folgenden Schemata:

Metastasierter Brustkrebs
Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die Initialdosis 8 mg/kg Körpergewicht (KG) (i.v. über 90 Minuten) und die Erhaltungsdosis 6 mg/kg KG (i.v. über 30 Minuten) beginnend 3 Wochen nach der Initialdosis.
Bei der wöchentlichen Anwendung beträgt die Initialdosis 4 mg/kg KG (i.v. über 90 Minuten) gefolgt von 2 mg/kg KG (i.v. über 30 Minuten) eine Woche nach der ersten Gabe.
Trastuzumab kann außerdem als subcutane Injektion über 2-5 Minuten alle 3 Wochen gegeben werden, wobei zwischen dem linken und rechten Oberschenkel gewechselt werden sollte und die neue Injektionsstelle immer mindestens 2,5 cm von einer alten Injektionsstelle entfernt liegen sollte.
Bei einer Kombinationstherapie mit Paclitaxel oder Docetaxel, folgt die Taxan-Gabe einen Tag nach der Initialdosis von Trastuzumab und bei den folgenden Dosen kann das Trastuzumab direkt vor Paclitaxel oder Docetaxel, also am selben Tag gegeben werden: Voraussetzung für die Gabe des Taxans ist jedoch, dass die Trastuzumab-Dosis gut vertragen wurde.
Bei der Kombination mit einem Aromatasehemmer können beide Wirkstoffe von Tag 1 an verabreicht werden.

Brustkrebs im Frühstadium
Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die Initialdosis 8 mg/kg Körpergewicht (KG) (i.v. über 90 Minuten) und die Erhaltungsdosis 6 mg/kg KG (i.v. über 30 Minuten) beginnend 3 Wochen nach der Initialdosis.
Trastuzumab kann außerdem als subcutane Injektion über 2-5 Minuten alle 3 Wochen gegeben werden, wobei zwischen dem linken und rechten Oberschenkel gewechselt werden sollte und die neue Injektionsstelle immer mindestens 2,5 cm von einer alten Injektionsstelle entfernt liegen sollte.
Bei der wöchentlichen Anwendung in Kombination mit Paclitaxel und nach Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, beträgt die Initialdosis 4 mg/kg KG (i.v. über 90 Minuten) gefolgt von 2 mg/kg KG (i.v. über 30 Minuten) eine Woche nach der ersten Gabe.

Metastasiertes Magenkarzinom
Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die Initialdosis 8 mg/kg Körpergewicht (KG) (i.v. über 90 Minuten) und die Erhaltungsdosis 6 mg/kg KG (i.v. über 30 Miunten) beginnend 3 Wochen nach der Initialdosis.
Bei der wöchentlichen Anwendung beträgt die Initialdosis 4 mg/kg KG (i.v. über 90 Minuten) gefolgt von 2 mg/kg KG (i.v. über 30 Minuten) eine Woche nach der ersten Gabe.


Die Behandlung kann bei metastasiertem Brust- und Magenkrebs bis zum Fortschreiten der Erkrankung durchgeführt werden, aber Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium sollten nur ein Jahr lang mit Trastuzumab behandelt werden oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung.

Wenn eine Dosis um eine Woche oder weniger versäumt wurde, sollte sie so bald wie möglich verabreicht werden und dann sollte die weitere Behandlung gemäß des ursprünglichen Behandlungsplans erfolgen. Versäumt der Patient eine Dosis um mehr als eine Woche, sollte wieder mit der entsprechenden Initialdosis begonnen werden und alle weiteren Erhaltungsdosen von diesem Zeitpunkt an gegeben werden.

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