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Ursodesoxycholsäure

 

Einteilung

Magen-Darmmittel / Laxantia

Gallentherapeutika

Wirkmechanismus

Natürliche tertiäre Gallensäure:
Verminderung der Cholesterin-Sättigung in der Galle

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Anwendung

Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen der Gallenblase

Ursodesoxycholsäure wird zur Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen in der Gallenblase (= vesica biliaris) eingesetzt. Cholesterin-Gallensteine sind dadurch gekennzeichnet, dass sie im Röntgenbild keinen Schatten geben. Für eine erfolgversprechende Therapie dürfen die Gallensteine nicht größer als 15 mm im Durchmesser sein und die Funktion der Gallenblase muss noch weitgehend erhalten sein, damit der Arzneistoff überhaupt dorthin gelangt.

Die Galle wird in der Leber produziert, in der Gallenblase gespeichert und gelangt über den Ductus choledochus an der Papilla duodeni major in den Zwölffingerdarm. Sie besteht überwiegend aus Wasser, Cholesterin, Phospholipiden, Gallensäuren bzw. deren Gallensalze und Gallenfarbstoffen (z. B. Bilirubin) und dient als Emulgator für die mit der Nahrung aufgenommenen Lipide zur Fettverdauung. Das in der Galle enthaltene Cholesterin ist nicht wasserlöslich und muss von ausreichend Gallensäuren und Phospholipiden emulgiert sein. Das Verhältnis Gallensäuren/Phospholipide/Cholesterin beträgt unter normalen Bedingungen etwa 70/25/5.

In Deutschland haben etwa 15 von 100 Frauen und 8 von 100 Männern Gallensteine (= Cholelithiasis), d. h. Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Man unterscheidet zwei Gruppen von Gallensteinen:
  1. Cholesterin-Gallensteine
  2. Pigment- oder Bilirubin-Gallensteine

Kommt es zu einem Missverhältnis, bei dem entweder zu viel Cholesterin vorhanden ist oder zu wenig Gallensäuren produziert werden, kann es zur Bildung von sog. Cholesterin-Gallensteinen kommen, die in etwa 80 % der Fälle vorkommen. Folgende  begünstigende Faktoren hat man als sog. 6F-Regel zusammengefasst:

  • female: Frauen häufiger als Männer betroffen
  • forty: Menschen über 40 Jahre häufiger betroffen
  • fertile: (mehrere) Schwangerschaften
  • fat: Übergewichtigkeit und/oder hohe Cholesterin-Werte
  • fair: Menschen mit helleren Haaren häufiger betroffen
  • family: genetische Disposition

Bilirubin-Steine entstehen, wenn zu viel Bilirubin als Abbauprodukt von Hämoglobin anfällt, etwa bei einer chronischen Hämolyse (= Auflösung roter Blutkörperchen).

Nur etwa 25 % der Gallensteine werden symptomatisch und sollten dann behandelt werden. Entsprechend erfolgt die Diagnose meist nur bei Symptomen oder aber sie stellt einen Zufallsbefund dar. Die allgemeinen und unspezifischen Symptome reichen von Schmerzen im rechten Oberbauch, Völlegefühl nach fettreichen Mahlzeiten, Blähungen, Übelkeit und Erbrechen. Gefürchtete Komplikationen sind die akute Gallenkolik, Cholangitis und der chronische Gallenrückstau in die Leber.
Bei der Gallenkolik kommt es zu einem akuten Verschluss des Gallenblasengangs (= Ductus cysticus) oder des Hautgallengangs (= Ductus choledochus). Eine Kolik ist zusätzlich zu den vorhergenannten Symptomen durch krampfartige Schmerzen charakterisiert, bei der Spasmolytika wie z. B. Butylscopolamin eingesetzt werden.
Bei einer Cholangitis kommt es zu einer Entzündung in den Gallengängen.
Ein Gallenrückstau in die Leber führt zu einem sog. posthepatischen Ikterus, einer Erhöhung von Bilirubin im Blut, bei der die Ursache hinter der Leber – also in den Gallengängen- liegt. Beide Komplikationen erfordern gegebenenfalls eine ERCP (endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie) oder chirurgische Intervention zur Entfernung des Verschluss-auslösenden Gallensteins.

Für die Diagnostik stehen neben der Anamnese verschiedene bildgebende Verfahren wie Sonographie (= Ultraschalldiagnostik), Röntgen-Kontrastmitteluntersuchung, MRT (= Magnetresonanztomographie) oder die o. g. ERCP zur Verfügung. Zunächst wird als nicht belastende Methode eine Sonographie durchgeführt. Röntgenbild und Magnetresonanz können zwar näheren Aufschluss über die Art des Steins geben, dennoch sollte die Strahlenbelastung in einem adäquaten Nutzen-Risiko-Verhältnis stehen. Sichtbare Schatten im Röntgenbild sprechen für kalzifizierte Steine, die einer medikamentösen Therapie nicht zugänglich sind.

Eine medikamentöse Therapie mit Ursodesoxycholsäure (= UDCA) zur Litholyse (= Steinauflösung) ist nur bei nicht-kalzifizierten Cholesterin-Gallensteinen in der Gallenblase möglich. Bei Cholesterin-Steinen in den Gallengängen ist diese medikamentöse Therapie nicht indiziert. UDCA bewirkt eine Verminderung der Cholesterin-Sättigung in der Galle sowohl durch eine Senkung der Cholesterin-Resorption im Darm als auch durch eine Senkung der Cholesterin-Sekretion in die Galle. Die Auflösung der Cholesterin-Steine erfolgt wahrscheinlich durch Dispersion und der Bildung von Flüssigkristallen. Die extrakorporale Stoßwellenlithotripsie, bei der von außen Stoßwellen auf die Bauchdecke übertragen werden, kann Gallensteine zertrümmern. Jedoch muss dabei immer mit akuten Gallenkoliken gerechnet werden. Beide Verfahren sind mit einer über 50 %igen Rezidivrate verbunden. Häufig wird ein symptomatisch gewordener Gallenstein im Rahmen einer ERCP entfernt. Ultima ratio ist die Entfernung der Gallenblase. Hierbei gibt es inzwischen Verfahren, bei denen kein Hautschnitt mehr erforderlich ist, sondern die Gallenblase mit Hilfe eines Endoskops durch den Magen entfernt wird (= NOTES = natural orificetransluminal endoscopic surgery).

Gallenrefluxgastritis

Ursodesoxycholsäure wird zur Behandlung einer Gallenrefluxgastritis eingesetzt.

Die Galle wird in der Leber produziert, in der Gallenblase gespeichert und gelangt über den Ductus choledochus an der Papilla duodeni major in den Zwölffingerdarm. Sie besteht überwiegend aus Wasser, Cholesterin, Phospholipiden, Gallensäuren bzw. deren Gallensalze und Gallenfarbstoffen (z. B. Bilirubin) und dient als Emulgator für die mit der Nahrung aufgenommenen Lipide zur Fettverdauung. Ein Reflux von Galle in den Magen und in die Speiseröhre kommt durch einen unvollständigen Schluss des Magenpförtners oder Pylorus, einer starken glatten Ringmuskulatur am Magenausgang, zustande. Er kann zu Entzündungen im Magen (Gastritis) und in der Speiseröhre (Ösophagitis) führen, die sich in verschiedenen Symptomen wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Magenschmerzen, Blähungen und Sodbrennen äußern. Die durch Galle verursachte Gastritis gehört zum Typ C (= durch „Chemikalien“ ausgelöst) und ähnelt damit der durch Arzneistoffe wie ASS und NSAR ausgelösten Gastritis.

Für die symptomatische Therapie der Gallenrefluxgastritis stehen zunächst die üblichen Arzneistoffe bei Gastritiden wie Antacida, H2-Antihistaminika oder Protonenpumpenhemmer zur Verfügung. Auch Prokinetika wie Metoclopramid können helfen. Der Einsatz der hydrophilen, untoxischen Ursodesoxycholsäure als sekundärer Gallensäure bei einer Gallenrefluxgastritis ist darauf zurückzuführen, dass die normalerweise in der menschlichen Galle nur wenig vorkommende Ursodesoxycholsäure (ca. 3-5 %) durch Verdrängung der primären Gallensäuren Cholsäure und Chenodesoxycholsäure in ihrer Konzentration deutlich ansteigt und die weiterhin in den Magen zurückfließende Galle dadurch weniger die Magenschleimhaut reizt.

Um den Gallenreflux zu vermindern, werden häufig allgemeine Ratschläge gegeben wie z. B. Gewichtsreduktion, Verzicht auf süße und fettreiche Speisen sowie Verzicht auf Rauchen, Alkohol und kohlensäurereiche Getränke. Wissenschaftlich belegt sind diese Ratschläge allerdings nicht, so dass -auch aus Gründen der Compliance- der Rat, bekannte Auslöser von Beschwerden zu meiden, sicherlich besser ist. Ultima ratio sind chirurgische Maßnahmen zur Beseitigung des Gallenreflux, etwa das Einbringen eines Antireflux-Stents in den Hauptgallengang mittels ERCP (endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie) oder durch operative Einengungen von Pylorus und/oder des Übergangs von der Speiseröhre in den Magen.

Primär biliäre Cholangitis (PBC) ohne dekompensierte Leberzirrhose

Ursodesoxycholsäure wird zur Behandlung einer primär biliären Cholangitis (PBC) eingesetzt, sofern es noch nicht zu einer dekompensierten Leberzirrhose gekommen ist.

Die primär biliäre Cholangitis -früher primär biliäre Zirrhose genannt- ist eine Autoimmunerkrankung, die mit Entzündungen in den kleinen Gallengängen beginnt und im Spätstadium auf die Leber übergreifen kann. In Deutschland wird die Zahl der Erkrankten auf 4000-12000 Patienten geschätzt. In 90 % der Fälle sind Frauen betroffen. Die Erkrankung wird in vier Stadien eingeteilt:
  • Stadium 1: Infiltration der Periportalfelder in der Leber mit Lymphozyten und Plasmazellen als Zeichen der Entzündung in den Gallenwegen
  • Stadium 2: Proliferation der Gallengänge und Ausbildung von Pseudogallengängen
  • Stadium 3: Fibrosierung der Portalfelder mit Mottenfraßnekrosen
  • Stadium 4: Leberzirrhose

Die Ursachen der PBC sind weitgehend unbekannt. Diskutiert werden eine genetische Veranlagung, hormonelle Einflüsse -weil überwiegend Frauen betroffen sind-, Arzneistoffe und vorhergehende Infektionserkrankungen. Nikotin kann den Verlauf der Autoimmunerkrankung beschleunigen. Alkohol ist kein Auslöser der PBC, sollte aber gemieden werden, weil er langfristig auch die Leber schädigen kann. Die Lebenserwartung lag früher bei etwa 12 Jahren, weil die Patienten an Komplikationen einer sich entwickelnden Leberzirrhose starben. Heute ist bei vielen Patienten ein milder Verlauf über 20 Jahre erreichbar, sofern die Erkrankung erkannt wird, bevor es zu einer Leberzirrhose kommt.

Zunächst stehen unspezifische Symptome wie Müdigkeit und Erschöpfung im Vordergrund. Der sehr häufige Juckreiz (= Pruritus) deutet schon eher auf eine mögliche Leber- oder Gallenwegserkrankung hin. Daneben kommt es zu Symptomen wie sie auch bei anderen Autoimmunerkrankungen häufig anzutreffen sind, z. B. rheumatoide Gelenkbeschwerden oder ein sog. Sicca-Syndrom mit sehr trockenen Schleim- und Bindehäuten. Wegen der gestörten Gallesekretion kommt es zur Malabsorption von Fetten mit Diarrhoe und Fettstühlen. Eine gestörte Cholesterin-Ausscheidung kann zu sog. Xanthelasmen, Plaques von Cholesterin an den Augenlidern, führen. Im weiteren Verlauf kommen zunehmend Symptome einer Leberfunktionsstörung bzw. Leberzirrhose hinzu. Hepatosplenomegalie (= Vergrößerung von Leber und Milz), portale Hypertension mit Aszites und Ösophagusvarizen, Hyperbilirubinämie sowie eine hepatische Enzephalopathie als Folge der gestörten Ammoniak-Entgiftung.

Diagnostisch finden sich schon frühzeitig in 90 % der Fälle antimitochondriale Antikörper im Blut (AMA). Etwas seltener kommen auch antinukleäre Antikörper (ANA) vor. Bei einer Immunelekrophorese ist häufig das Immunglobulin M (IgM) erhöht. Je nach Stadium der Erkrankung sind die Cholestase-Parameter Alkalische Phosphatase (AP), Bilirubin und die Gamma GT (γGT) erhöht und die Lebersynthese-Parameter Quick/INR sowie Serumcholinesterase (ChE) erniedrigt. Ammoniak steigt infolge der verminderten Entgiftungsfunktion der Leber, die Thrombozyten fallen als Zeichen der portalen Hypertension mit Splenomegalie (= Milzvergrößerung). Gesichert wird die Diagnose durch den pathologischen Befund einer Leberbiopsie.

Eine kausale Therapie der PBC ist bis heute nicht möglich. Ursodesoxycholsäure als hydrophile, nicht toxische Gallensäure verbessert nachweislich die Cholestase und kann ein Fortschreiten der Erkrankung im Frühstadium verzögern. Im Spätstadium ist der Nutzen nicht erwiesen, was sich in der Indikation zu Ursodesoxycholsäure auch dahingehend wiederfindet, dass es nicht bei dekompensierter Leberzirrhose angewendet werden darf. Der zusätzliche Einsatz von Glucocorticoiden ist umstritten. Gegen den teils quälenden Juckreiz kann der Anionenaustauscher Colestyramin eingesetzt werden. Bei Malabsorptionsstörungen von Fetten können Pankreasenzyme und die Supplementierung der fettlöslichen Vitamine E, D, K, A notwendig sein. Ultima ratio ist eine Lebertransplantation. Bei etwa 75 % der Patienten ist die Erkrankung danach geheilt. Bei einem Viertel jedoch kommt es auch im neuen Organ zu einer PBC.

Hepatobiliäre Erkrankung bei Kindern mit cystischer Fibrose

Ursodesoxycholsäure (UDCA) kann zur Behandlung einer hepatobiliären Begleiterkrankung im Zusammenhang mit einer cystischen Fibrose bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 18 Jahren eingesetzt werden.

Bei der Mukoviszidose (= Cystische Fibrose, CF) handelt es sich um eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung. Dabei ist das Gen für einen Chlorid-Transporter, das sog. CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) auf dem Chromosom 7 mutiert. Dem Erbgang entsprechend sind nur homozygote Träger von der Krankheit betroffen. In Deutschland gibt es bei einer Wahrscheinlichkeit von 1:3300 Neugeborenen zurzeit etwa 8000 Patienten. Unter den zahlreichen und verschiedenen Mutationen ist die häufigste Mutation (ca. 70 %) das Fehlen der Aminosäure Phenylalanin an Position 508 (= δ508-Mutation). Das Ausmaß der jeweiligen Krankheitssymptome wird von der vorliegenden Mutation und dem daraus resultierenden Ausmaß der Funktionsstörung des Chloridkanals bestimmt. Daher gibt es leichte Krankheitsverläufe, bei denen nur das Pankreas (Bauchspeicheldrüse) in Mitleidenschaft gezogen wird, und schwere Verläufe mit Multiorganbeteiligung. Die Lebenserwartung der Patienten war früher durch frühzeitig auftretende Lungenkomplikationen deutlich limitiert. Das Erwachsenenalter wurde selten erreicht. Durch eine deutlich verbesserte Therapie der Lungensymptomatik beträgt die durchschnittliche Lebenserwartung heute etwa 40 Jahre.

Die jeweiligen Symptome ergeben sich aus den Folgen des beeinträchtigten Chloridkanals. Wasser kann nicht im erforderlichen Maß durch Osmose in das umliegende Gewebe gelangen. Die Sekrete von exokrinen Drüsen insbesondere in Bronchien, Pankreas, Leber, Dünndarm, Geschlechtsorganen bzw. den akzessorischen Geschlechtsdrüsen und an der Haut werden dickflüssig, so dass die einzelnen Funktionen dieser Sekrete stark beeinträchtigt werden. Das Bronchialsekret kann nicht ausreichend reinigen und der zähe Schleim wird schlecht abgehustet mit der Folge von bronchopulmonalen Infekten und pulmonaler Hypertonie. Das zähe Pankreassekret stört die Verdauungsfunktion und führt im Verlauf zu exokriner Pankreasinsuffizienz und Diabetes. In der Leber kann sich durch die gestörte Gallesekretion eine cholestatischen Leberzirrhose entwickeln. Die o. a. Multiorganbeteiligung führt zu weiteren Komplikationen wie z. B. Fertilitätsstörungen und Osteoporose.

Da der Gendefekt nicht heilbar ist, zielt die Therapie darauf ab, die entsprechenden Sekrete dünnflüssiger zu machen. Gegen den zähen Bronchialschleim werden Sekretolytika wie z. B. Acetylcystein eingesetzt. Zusätzlich steht seit einigen Jahren die Desoxyribonuklease (= DNase) Dornase alfa zur Inhalation zur Verfügung. Oft muss auch eine konsequente Antibiotika-Prophylaxe gegen rezidivierende Atemwegsinfektionen durchgeführt werden.

Eine orale Gabe von Pankreasenzymen wird bei einer Störung der Pankreasfunktion notwendig.

Die eingedickte Gallenflüssigkeit kann zu Obstruktion bis zu Verschlüssen in den Gallenwegen führen. Ein länger bestehender Gallenstau in der Leber führt zur Leberzirrhose. Bei nachgewiesener Cholestase (= Stau in den Gallenwegen) führt die Gabe von der hydrophilen und untoxischen Ursodesoxycholsäure zu einer Verbesserung der biliären Sekretion (vesica biliaris = Gallenblase). Darüber hinaus wird die Gallengangsproliferation und Progression histologischer Schäden aufgehalten.

Langfristig werden die betroffenen Organe irreversibel geschädigt. Dann helfen nur noch Transplantationen der irreversibel geschädigten Organe wie z. B. der Lunge oder der Leber.

Patientenhinweis

Vor Beginn der Behandlung muss eine eventuelle Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Unter einer Therapie mit Ursodesoxycholsäure sollten Patientinnen nicht-hormonelle Kontrazeptive oder orale Kontrazeptiva mit niedrigem Estrogen-Gehalt einnehmen, bei der Behandlung von Cholesterin-Steinen sollten hingegen nur nicht-hormonelle Verhütungsmethoden angewendet werden.
Während der Therapie müssen regelmäßig die Leberwerte kontrolliert werden.
Bei der Behandlung von Cholesterin-Steinen in der Gallenblase muss der Erfolg der Behandlung nach 6-10 Monaten mit bildgebenden Verfahren kontrolliert werden.

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Dosierung

Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen:
1 x täglich abends 500-1250 mg peroral

Gallenrefluxgastritis:
1 x täglich abends 250 mg

Primär biliäre Cholangitis:
750-1750 mg täglich verteilt über 1-3 Einzeldosen

Hepatobiliäre Erkrankung bei cystischer Fibrose:
20-30 mg/kg KG täglich verteilt über 2-3 Einzeldosen

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Nebenwirkungen

  Durchfall oder breiförmige Stühle

Häufig kommt es unter einer Therapie mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) zu breiförmigen Stühlen bis hin zu Durchfällen. Gallensäuren, auch die exogen zugeführte UDCA unterliegen normalerweise dem enterohepatischen Kreislauf. Sie werden bis zum terminalen Ileum (Ende des Dünndarmabschnitts) nahezu vollständig wieder resorbiert. Gelangen zu viele Gallensäuren in das Kolon (Dickdarm) wirken sie einerseits schleimhautreizend, andererseits binden sie osmotisch mehr Wasser im Darm, was letztlich zu einer geringeren Konsistenz der Stuhlgänge führt.

  Urtikaria mit Juckreiz

Sehr selten kommt es unter einer Therapie mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) zu Urtikaria mit starkem Juckreiz. Bei Cholestase (= Gallenrückstau in die Leber) steigt der Gallensäure-Spiegel im Blut an. Gallensäuren können sich dann in der Haut ablagern und -interindividuell sehr unterschiedlich- zu sehr unangenehmem Juckreiz führen.

  Verkalkung von Gallensteinen

Sehr selten kommt es unter einer Therapie mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) zu Verkalkungen in den Cholesterin-Gallensteinen. Die Therapie mit UDCA bei verkalkten Gallensteinen ist nicht wirksam und in solchen Fällen dann abzubrechen. Zur Kontrolle einer erfolgreichen Behandlung von Cholesterin-Steinen in der Gallenblase eignen sich nach 6-10 Monaten Behandlungszeit bildgebende Verfahren wie die Sonographie oder Röntgenverfahren. Die Therapie mit UDCA ist auch abzubrechen, wenn sich bei der Kontrolluntersuchung keine sichtbare Verkleinerung des Cholesterin-Gallensteins zeigt.

  Schwere rechtsseitige Oberbauchbeschwerden bei einer PBC

Sehr selten kommt es bei der Behandlung der primär biliären Cholangitis (PBC) mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) zu schweren rechtsseitigen Oberbauchbeschwerden. Die Ursache dafür ist nicht bekannt, jedoch muss auch immer an eine mögliche Dekompensation einer Leberzirrhose gedacht werden. In solchen Fällen sollten die Leberfunktionsparameter überprüft werden.

  Dekompensation der Leberzirrhose bei einer PBC

Sehr selten kommt es unter einer Therapie mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) bei einer fortgeschrittenen primär biliären Cholangitis (PBC) zu einer Dekompensation einer zuvor schon vorhandenen Leberzirrhose. Die Therapie mit UDCA ist in solchen Fällen sofort abzubrechen. Weiterhin sollten gegebenenfalls symptomatische Maßnahmen wie Aszites-Punktion zur Bauchwasser-Entfernung, Diuretika, Enzephalopathie-Behandlung und Senkung des Portalvenendrucks durchgeführt werden.

Kontraindikationen

Akute Entzündungen der Gallenwege und/oder Gallenblase

Der Einsatz von Ursodesoxycholsäure (UDCA) ist nur bei intakten Gallenwegen und einer intakten Funktion der Gallenblase zugelassen. Bei Entzündungen von Gallenblase und Gallenwegen kann UDCA u. U. nicht ausreichend von den Leberzellen in die Galle sezerniert werden und sich daher in den Leberzellen anreichern. Bei Überschreiten der Entgiftungskapazität der Leberzellen können sich dann toxische Metabolite wie z. B. Lithocholsäure bilden.

Verschluss der Gallenwege

Der Einsatz von Ursodesoxycholsäure (UDCA) ist bei einem Verschluss der Gallenwege kontraindiziert. Insbesondere betrifft das Verschlüsse des Ductus cysticus, des Gallenblasengangs, und des Ductus choledochus, des Hauptgallengangs, der in das Duodenum (Zwölffingerdarm) mündet. Bei Verschlüssen der Gallenwege kann UDCA u. U. nicht ausreichend von den Leberzellen in die Galle sezerniert werden und sich daher in den Leberzellen anreichern. Bei Überschreiten der Entgiftungskapazität der Leberzellen können sich dann toxische Metabolite wie z. B. Lithocholsäure bilden.

Häufige Gallenkoliken

Häufige Gallenkoliken stellen eine Kontraindikation für den Einsatz von Ursodesoxycholsäure (UDCA) dar. Gallenkoliken werden durch eine Einklemmung von Gallensteinen meist im Ductus cysticus (Gallenblasengang) oder an der Mündung des Ductus choledochus in das Duodenum (Zwölffingerdarm) verursacht und sind mit heftigen Schmerzen verbunden. UDCA kann Cholesterin-Gallensteine auflösen. Während der Auflösung können die Steine allerdings eine Größe erreichen, bei der sie in den Gallenwegen weitertransportiert werden, wobei dann auch eine Gallenkolik möglich wird.

Röntgendichte, kalzifizierte Gallensteine

Ursodesoxycholsäure (UDCA) kann kalzifizierte Cholesterin-Gallensteine nicht auflösen. Daher ist der Einsatz von UDCA bei kalzifizierten Gallensteinen kontraindiziert.

Aus dieser Kontraindikation ergibt sich, dass vor einer Therapie mit UDCA die in Frage kommenden Cholesterin-Gallensteine mit bildgebenden Verfahren wie Sonographie oder Röntgenkontrastmitteluntersuchungen auf Kalzifizierungen untersucht werden müssen. Da UDCA selbst in sehr seltenen Fällen zu Kalzifizierungen in den Gallensteinen führt, muss nach 6-10 Monaten nicht nur der Erfolg (= Kleinerwerden des Gallensteins) der Therapie mit bildgebenden Verfahren überprüft werden, sondern auch das Vorhandensein von nicht mit UDCA therapierbaren Kalzifizierungen in den Gallensteinen.

Eingeschränkte Kontraktionskraft der Gallenblase

Der Einsatz von Ursodesoxycholsäure (UDCA) ist nur bei einer intakten Funktion der Gallenblase zugelassen. Ist die Funktion der Gallenblase beeinträchtigt, kann UDCA nicht ausreichend über die Gallenwege in die Gallenblase gelangen, wo es bei Cholesterin-Gallensteinen als Detergens wirken soll.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben besonders in den ersten Wochen der Trächtigkeitsphase eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Daher soll Ursodesoxycholsäure (UDCA) in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, sofern keine zwingende Notwendigkeit besteht. Während einer Therapie mit UDCA sollte daher auch eine sichere Verhütung bei Patientinnen gewährleistet sein. Empfohlen werden nicht-hormonelle Verhütungsmethoden wie z. B. das Einsetzen einer Kupferspirale oder orale Kontrazeptiva mit einem niedrigen Estrogen-Gehalt. Bei einer Behandlung von Cholesterin-Steinen in der Gallenblase sollte hingegen nur auf nicht-hormonelle Verhütungsmethoden zurückgegriffen werden, da hormonhaltige Kontrazeptiva die Bildung von Gallensteinen fördern können.

In wenigen dokumentierten Fällen bei stillenden Müttern fand man nur sehr niedrige UDCA-Spiegel in der Muttermilch. Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen gelten als unwahrscheinlich. Ein Einsatz von UDCA bei stillenden Müttern scheint vertretbar zu sein.

Wechselwirkungen

  Adsorbentien, z. B. Colestyramin, Aluminiumhydroxid, Tonerde

Adsorbentien wie die Ionenaustauscherharze Colestyramin und Colestipol, das Antacidum Aluminiumhydroxid oder Tonerde-haltige Antacida („Smektit“) können Gallensäuren wie Ursodesoxycholsäure (UDCA) binden. Dadurch wird dessen Resorption über den Darm vermindert und die Wirksamkeit damit abgeschwächt. Sofern eine Anwendung der zuvor genannten Arzneistoffe notwendig ist, wird eine zeitversetzte Einnahme dieser Arzneistoffe und UDCA empfohlen.  Dabei sollte ein zeitlicher Abstand von 2 Stunden zu der Einnahme von UDCA eingehalten werden, um diese Interaktion zu minimieren.

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  Estrogene, Clofibrat

Estrogene, z. B. in oralen Kontrazeptiva, und Clofibrat erhöhen die hepatische Cholesterin-Sekretion in die Galle. Da sie deshalb die Bildung von Cholesterin-Gallensteinen fördern können, schwächen sie die Wirkung von Ursodesoxycholsäure (UDCA) ab.

Patientinnen im gebärfähigen Alter wird daher empfohlen, nicht-hormonelle Verhütungsmethoden wie z. B. das Einsetzen einer Kupferspirale oder orale Kontrazeptiva mit einem niedrigen Estrogen-Gehalt anzuwenden. Bei einer Behandlung von Cholesterin-Steinen in der Gallenblase sollte hingegen nur auf nicht-hormonelle Verhütungsmethoden zurückgegriffen werden.

Estrogene, Clofibrat  anzeigen

  Ciclosporin

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) und Ciclosporin, wie sie z. B. nach einer Lebertransplantation häufig durchgeführt wird, kann es zu einer Erhöhung der Ciclosporin-Spiegel im Blut kommen. Diese Interaktion kann bei der gleichzeitigen Behandlung zu einer erhöhten Toxizität von Ciclosporin führen. Beim Absetzen einer Behandlung mit UDCA und gleichzeitiger Fortführung der Ciclosporin-Therapie kann es dann zu erniedrigten Ciclosporin-Spiegeln im Blut mit der Gefahr von Transplantat-Abstoßungsreaktionen kommen.

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  Ciprofloxacin

In Einzelfällen kann es bei einer gleichzeitigen Therapie mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) und Ciprofloxacin zu einer verminderten Resorption von Ciprofloxacin kommen. Es könnte daher u. U. zu nicht ausreichend hohen Wirkspiegeln von Ciprofloxacin kommen.

Ciprofloxacin anzeigen

  Rosuvastatin

In einer klinischen Studie an gesunden Patienten kam es bei gleichzeitiger Gabe von Ursodesoxycholsäure (UDCA) und Rosuvastatin zu leicht erhöhten Plasmaspiegeln von Rosuvastatin. Zu anderen Statinen liegen hingegen keine Daten vor. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist unbekannt.
Allerdings könnte sich hierbei ein Hinweis auf eine eventuelle CYP3A4-Induktion durch UDCA ergeben.

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  Nitrendipin

Unter einer Therapie mit Ursodesoxycholsäure kommt es zu einer verminderten Plasmaspitzenkonzentration (cmax) und einer verringerten AUC von Nitrendipin. Daher wird bei einer gleichzeitigen Behandlung mit UDCA und Nitrendipin eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen, um gegebenenfalls die Dosis von Nitrendipin zu erhöhen.
Diese beobachtete Interaktion könnte ein Hinweis auf eine mögliche CYP3A4-Induktion durch UDCA sein.

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  Dapson

Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) und Dapson, einem antibiotisch wirksamen und entzündungshemmenden Arzneistoff, wurde ein verminderter therapeutischer Effekt von Dapson beobachtet. Eine mit Dapson kontrollierte Dermatitis verschlechterte sich wieder unter zusätzlicher Gabe von UDCA.
Dieser Umstand könnte ein Hinweis auf eine mögliche CYP3A4-Induktion durch UDCA sein.

Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Die Galle besteht zu etwa 80 % aus Wasser, daneben  aus Gallensäuren, Gallenfarbstoffen (z. B. Bilirubin), Phospholipiden (z. B. Lecithin) und Cholesterin. Gallensäuren werden in den Hepatozyten (= Leberzellen) durch Hydroxylierungen und Verkürzung der Seitenkette am Fünfring aus Cholesterin gebildet. Sie werden in die Galle sezerniert, gelangen zur Speicherung in die Gallenblase (Vesica biliaris) und über den Hauptgallengang, Ductus choledochus genannt, als Endstrecke der extrahepatischen Gallenwege in den Zwölffingerdarm (= Duodenum). An der sog. Papilla duodeni mündet auch der Pankreasgang (= Ductus pancreaticus) in den Zwölffingerdarm. Im Darm dienen die Gallensäuren der Emulgierung von Lipiden zur Fettverdauung.

Die wichtigsten Gallensäuren beim Menschen sind Cholsäure und Chenodesoxycholsäure. Größtenteils liegen sie mit Taurin oder Glycin zum Amid verknüpft als sog. „konjugierte Gallensäuren“ vor. Wegen des alkalischen pH im Darmtrakt werden sie zu den Gallensalzen deprotoniert. Gallensäuren/Gallensalze werden im unteren Dünndarm-Abschnitt (Ileum) zu über 95 % wieder resorbiert und unterliegen damit dem enterohepatischen Kreislauf, den sie 6-8mal/Tag durchlaufen. Pro Tag werden etwa 0,4-0,8 g Gallensäuren mit dem Stuhlgang ausgeschieden.


Ursodesoxycholsäure (=UDCA) kommt beim Menschen normalerweise nur in geringen Konzentrationen vor und hat einen Anteil von etwa 3 %. Namensgebend ist ihr hoher Anteil in der Galle beim chinesischen Schwarzbären (ursus = Bär). Sie wird letztlich über sekundäre Gallensäuren aus den primären Gallensäuren Cholsäure und Chenodesoxycholsäure gebildet.
Die Wirkung bei der Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen in der Gallenblase geht darauf zurück, dass sowohl die Cholesterin-Resorption im Darm reduziert als auch die Cholesterin-Sekretion in die Galle vermindert wird. Man geht davon aus, dass Cholesterin-Gallensteine in der Gallenblase durch ein Missverhältnis von Cholesterin und Gallensäuren entstehen und die deutliche Senkung des Cholesteringehalts durch UDCA dieses Missverhältnis korrigiert.
Die Wirkung bei gastrischen Beschwerden durch Gallensäuren ist darauf zurückzuführen, dass der Anteil der untoxischen, hydrophilen UDCA in der Galle durch exogene Zufuhr drastisch erhöht wird und somit den Anteil der die Magenwand reizenden lipohilen Cholsäure vermindert. Auch bei der Behandlung von cholestatischen und hepatischen Erkrankungen scheint die Erhöhung des Anteils untoxischer zytoprotektiver Gallensäuren durch UDCA wichtig zu sein. Daneben wird die sekretorische Kapazität der Leberzellen verbessert, was der Cholestase (= Gallenstau) entgegenwirkt. Der Einfluss von Gallensäuren auf darüber hinausgehende immunregulatorische Prozesse ist zurzeit Gegenstand der Forschung.

UDCA wird im Jejunum und oberen Ileum passiv, im terminalen Ileum aktiv zu 60-80 % resorbiert. In der Leber erfolgt die Konjugation an Glycin oder Taurin. Die anschließende Sekretion in die Galle erfolgt über den Gallensäuren-Transporter BSEP (= bile salt export pump =ABCB 11-Transporter, ATP-bindendes Protein). Die Anreicherung in der Galle ist abhängig von der Dosis und der zugrundeliegenden Erkrankung. Auch UDCA unterliegt größtenteils dem enterohepatischen Kreislauf. Daher liegt die biologische Halbwertszeit bei 3,5 bis 5,8 Tagen. Ein kleiner Teil wird im Darm bakteriell zu 7-Keto-Lithocholsäure und Lithocholsäure. Lithocholsäure ist nach Resorption lebertoxisch, kann aber durch Sulfatisierung in der Leber entgiftet werden. Bei schweren Leberfunktionsschäden kann diese Entgiftung eventuell nicht mehr ausreichend erfolgen.

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Patientenhinweis

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Tierexperimentelle Studien haben besonders in den ersten Wochen der Trächtigkeitsphase eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Daher soll Ursodesoxycholsäure (UDCA) in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, sofern keine zwingende Notwendigkeit besteht. Während einer Therapie mit UDCA sollte daher auch eine sichere Verhütung bei Patientinnen gewährleistet sein. Empfohlen werden nicht-hormonelle Verhütungsmethoden wie z. B. das Einsetzen einer Kupferspirale oder orale Kontrazeptiva mit einem niedrigen Estrogen-Gehalt. Bei einer Behandlung von Cholesterin-Steinen in der Gallenblase sollte hingegen nur auf nicht-hormonelle Verhütungsmethoden zurückgegriffen werden, da hormonhaltige Kontrazeptiva die Bildung von Gallensteinen fördern können.

Während einer Therapie mit UDCA müssen regelmäßig die Leberwerte ALT (SGPT), AST (SGOT) und γ-GT kontrolliert werden, um mögliche Leberfunktionsstörungen rechtzeitig zu erkennen. Dieses gilt insbesondere bei der Behandlung der primär biliären Cholangitis. In den ersten drei Monaten der Behandlung werden vierwöchentliche Kontrollen, danach dreimonatliche Kontrollen empfohlen.

Die u. U. sehr langwierige Behandlung von Cholesterin-Gallensteinen in der Gallenblase muss nach 6-10 Monaten hinsichtlich des erfolgreichen Ansprechens von UDCA kontrolliert werden. Hierfür eignen sich bildgebende Verfahren wie die Sonographie oder Röntgenverfahren. Eine Bildgebung ist auch deshalb wichtig, weil es gelegentlich unter einer Therapie mit UDCA zu Verkalkungen in den Gallensteinen kommen kann und die Therapie bei verkalkten Gallensteinen nicht wirksam ist. Die Therapie mit UDCA ist abzubrechen, wenn sich bei der Kontrolluntersuchung keine sichtbare Verkleinerung des Gallensteins zeigt und/oder sich eine Verkalkung entwickelt hat.

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Dosierung

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Die Dosierung von Ursodesoxycholsäure (UDCA) variiert je nach Indikation sehr stark. In den ersten drei Monaten einer Behandlung mit UDCA sollten die Leberenzyme ALT (SGPT), AST (SGOT) und γ-GT alle vier Wochen, danach alle drei Monate kontrolliert werden, um mögliche Leberfunktionsstörungen rechtzeitig zu erkennen. Besonders gilt dieses bei Patienten mit primär biliärer Cholangitis (PBC).

Zur Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen in der Gallenblase, die weder verkalkt noch größer als 15 mm im Durchmesser sein dürfen, wird eine einmal abendliche Dosis vor dem Schlafengehen empfohlen. Kapseln und Tabletten sollten unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Die Dosierung erfolgt nach kg Körpergewicht:

  • Patienten bis 60 kg erhalten 500 mg
  • Patienten bis 80 kg erhalten 750 mg
  • Patienten bis 100 kg erhalten 1000 mg
  • Patienten über 100 kg erhalten 1250 mg

Die Dauer der Therapie beträgt im Allgemeinen 6-24 Monate. Dabei sollte der Erfolg der Therapie alle 6 Monate sonographisch oder röntgenologisch überwacht werden. Die Darstellung sollte im Stehen und im Liegen erfolgen. Die Therapie ist abzubrechen, wenn eine Verkalkung des Steins eingetreten ist und/oder wenn es nach 12 Monaten zu keiner Verkleinerung des Gallensteins gekommen ist.

Zur Behandlung einer Gallenrefluxgastritis wird eine einmal abendliche Dosis von 250 mg vor dem Schlafengehen empfohlen. Die Kapsel sollte unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Die Dauer der Therapie beträgt im Allgemeinen 10-14 Tage und richtet sich nach dem Krankheitsverlauf. Über die Dauer der Behandlung im Einzelnen entscheidet der behandelnde Arzt.

Bei Behandlung der primär biliären Cholangitis richtet sich die Dosierung von UDCA nach dem Körpergewicht und sollte etwa 14 +/- 2 mg/kg KG betragen:

  • Patienten mit 47-62 kg erhalten 750 mg
  • Patienten mit 63-78 kg erhalten 1000 mg
  • Patienten mit 79-93 kg erhalten 1250 mg
  • Patienten mit 94-109 kg erhalten 1500 mg
  • Patienten über 110 kg erhalten 1750 mg

Die Kapseln oder Tabletten sollen unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Für Patienten unter 47 kg KG steht UDCA als Suspension zur Verfügung. Die jeweilige Dosis sollte in den ersten drei Monaten der Behandlung auf drei Einzeldosen verteilt werden, wobei bei ungerader Tabletten oder Kapselzahl die höhere Dosis mittags und insbesondere abends gegeben wird. Mit Verbesserung der Leberwerte kann die gesamte Tagesdosis abends verabreicht werden. Sollte es zu Beginn der Behandlung zu einer Verschlechterung der klinischen Symptome wie z. B. einer Verstärkung des Juckreizes kommen, sollte die Therapie zunächst nur mit 250 mg UDCA/ Tag fortgeführt werden. Danach wird die Dosis schrittweise um 250 mg UDCA/ Woche bis zu der dem jeweiligen Gewicht entsprechenden Dosis erhöht. Die Anwendung von UDCA bei primär biliärer Cholangitis ist zeitlich nicht begrenzt. Bei unter der Therapie auftretender Diarrhoe ist die Dosis zu reduzieren. Bei anhaltender Diarrhoe sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche mit cystischer Fibrose werden bei Vorliegen einer hepatobiliären Begleiterkrankung mit sehr hohen Dosen UDCA behandelt. Sie erhalten 20 mg UDCA/kg KG, verteilt auf 2-3 Einzeldosen. Bei Bedarf kann die Dosis auf 30 mg UDCA/kg KG gesteigert werden. Das Dosierungsschema ist in der Packungsbeilage angegeben. Für die Anwendung von UDCA gibt es keine Altersbegrenzung.

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