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Zolmitriptan

    

Einteilung

Schmerz und Entzündung

Migränemittel

Wirkmechanismus

Selektiver 5-HT1B- und 5-HT1D-Rezeptor-Agonist

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Anwendung

Akuter Migränekopfschmerz

Bei der Migräne kommt es anfallsartig zu heftigen, häufig einseitigen, pulsierenden Kopfschmerzen. Körperliche Aktivität verstärkt den Kopfschmerz. Die Attacken können von Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Lichtscheu, Lärmempfindlichkeit und Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Gerüchen begleitet sein und dauern in der Regel 4-72 Stunden. Bei 10-15 % der Patienten geht der eigentlichen Kopfschmerzphase eine so genannte Aura voraus. Die Aura äußert sich durch Sehstörungen, der Wahrnehmung von Lichtblitzen und gezackten Linien, Taubheitsgefühlen, Sprachstörungen, Schwindel oder Lähmungen. Diese Symptome entwickeln sich über einen Zeitraum von 10-20 Minuten und bilden sich dann langsam wieder zurück.
Die Ursache ist nicht bekannt. In 60-70 % der Fälle lässt sich eine familäre Belastung nachweisen.

Clusterkopfschmerz

Clusterkopfschmerz ist eine seltene aber schwerwiegende Form des primären Kopfschmerzes. Die Symptomatik tritt periodisch gehäuft (geclustert) auf und ist von bohrend-brennender Charakteristik. Die Schmerzen, welche streng auf eine Hemisphere des Schädels begrenzt sind, sind dabei stark ausgeprägt und gehen meist mit einer Begleitsymptomatik in Form von Tränenfluss, hängendem Augenlid, Miosis oder verstopfter Nase der betroffenen Kopfseite einher. Zur Entstehung dieser Form des Kopfschmerzes ist bis heute wenig bekannt, allerdings scheint eine Beteiligung der Blutgefäße vorzuliegen, da Triptane aus der Migränetherapie hier ebenfalls eine Wirksamkeit zeigen.

Für diese Indikation steht eine subcutan bzw. nasal zu applizierende Darreichungsform zur Verfügung.

Patientenhinweis

Sollte die Migräne mit starker Übelkeit oder Erbrechen einhergehen, so ist dieser Wirkstoff auch als Nasenspray erhältlich.
Frühzeitige Einnahme sinnvoll, jedoch nicht vorbeugend!
Wiederholte Einnahme während eines Anfalls nur, wenn die Therapie zunächst angesprochen hat, ansonsten Therapieversuch mit ASS oder Paracetamol!
Rebound-Effekt möglich. Gewohnheitsmäßige Einnahme von Triptanen kann Kopfschmerzen verursachen!

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Dosierung

Migränetherapie:
Bei ersten Anzeichen eines Anfalls 2,5-5 mg peroral oder nasal, ggf. frühestens nach 2 Stunden wiederholbar.
Maximal 2 Einzeldosen in 24 Stunden einnehmen!

Clusterkopfschmerz:
Bei ersten Anzeichen eines Anfalls 5-10 mg nasal.
Maximaldosis 10 mg pro Tag

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Nebenwirkungen

  Übelkeit, Erbrechen

Nicht geklärt ist, ob diese häufige Reaktion auf das Arzneimittel oder auf die Migräneattacke zurückzuführen ist, da die Trigeminusstimulation unter einer Attacke ebenfalls Übelkeit und Erbrechen hervorruft.

  Palpitationen, Tachykardie, Hypertonie

Diese Wirkungen sind im Zusammenhang mit dem Agonismus an serotoninergen Rezeptoren und der dadurch ausgelösten Vasokonstriktion zu betrachten. In bestimmten Fällen, bei denen eine Vorbelastung bestand, kann es selten zur initialen Auslösung eines Angina pectoris-Anfalls oder einer Herzinfarktprovokation kommen (siehe Kontraindikationen).

  Schwindel, Schläfrigkeit, Schwächegefühl

  Parästhesien, Hitzegefühl

  Migräneartiger Entzugskopfschmerz

Die gewohnheitsmäßige Einnahme von Triptanen kann Kopfschmerzen (migräneartiger, pulsierender Schmerz) verursachen. Die Missbrauchsschwelle liegt bei einer Anwendung an 10 oder mehr Tagen im Monat. Die kritische Einnahmedauer für Mutterkornalkaloide und Triptane ist kürzer als bei NSARs. In der Regel handelt es sich um einen schädlichen Gebrauch ohne Abhängigkeit. Patienten mit primären Kopfschmerzen wie Migräne oder Spannungskopfschmerz entwickeln am häufigsten einen chronischen Kopfschmerz durch übermäßigen Gebrauch von Schmerzmitteln (NSAR) bzw. Triptanen. Die Diagnose wird klinisch gestellt (vgl. Diagnostische Kriterien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft). Als Therapie wird üblicherweise das abrupte Absetzen des Triptans gewählt, was man in diesem Fall als "Medikamentenpause" bezeichnen kann. Der Ausdruck "Entzug" eignet sich weniger, da eine physische Abhängigkeit hier nicht besteht. In der Regel wird ambulant therapiert.

  Geschmacksstörungen

Störungen des Geschmackssinnes treten bei oraler oder s.c.-Anwendung gelegentlich auf, bei nasaler Anwendung ist diese Nebenwirkung jedoch sehr häufig.

Kontraindikationen

Herzerkrankungen, z. B. Prinzmetal-Angina

Bei Erkrankungen, die mit Spasmen oder Verengungen der Koronararterien einhergehen sind Triptane grundsätzlich kontraindiziert. Durch ihren Agonismus an 5-HT-1B-Rezeptoren, die auch in den Koronargefäßen exprimiert werden, kann es zu einer Vasokonstriktion und damit zur Auslösung und Verschlimmerung von Angina pectoris-Attacken kommen.

Schwerer Bluthochdruck, Morbus Raynaud

Über den Agonismus an serotoninergen Rezeptoren kann eine Vasokonstriktion erfolgen.

Schlaganfallspatienten

Aufgrund der gefäßkontrahierenden Eigenschaften sollte auf eine Anwendung verzichtet werden.
Weiterhin haben Migränepatienten ein erhöhtes Risiko für zerebrale Erkrankungen des Gefäßsystems.

Nierenfunktionsstörung

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Personen unter 18 und über 65 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht. Für 24 Stunden nach der Einnahme ist das Stillen zu vermeiden.


Wechselwirkungen

  Mutterkornalkaloide

Beide Stoffe wirken über einen 5-HT-1-Rezeptor-Agonismus vasokonstriktiv, können so additiv wirken und zu Hypertonie und einer verstärkten Konstriktion der Koronargefäße führen, wenn sie gleichzeitig innerhalb eines Migräneanfalls angewendet werden. Deshalb ist die kombinierte Anwendung kontraindiziert und es sollten mindestens 24 Stunden zwischen den Einnahmen liegen.

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  Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer

In Kombination mit selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-hemmern (SSRI z. B. Fluoxetin, Fluvoxamin, Citalopram) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hermmern (SNRI z. B. Venlafaxin, Duloxetin) wurde in Einzelfällen über das Auftreten von Serotoninsyndromen berichtet.

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  MAO-Hemmer z. B. Moclobemid

Sumatriptan, Rizatriptan und Zolmitriptan tragen im Unterschied zum Naratriptan eine Aminoethyl-Struktur in der Seitenkette. Das macht diese Substanzen zum Substrat der Monoaminoxidase (MAO). Bei Hemmung der MAO durch z. B. Moclobemid kommt es zu einem verlangsamten Abbau der Arzneistoffe, so dass bei Akkumulation ein verstärktes Auftreten unerwünschter Wirkungen zu erwarten ist.

Als Vorsichtsmaßnahme sollte z. B. eine Therapie mit Sumatriptan oder Rizatriptan erst 14 Tage nach Absetzen des MAO-Hemmers beginnen oder die Zolmitriptan-Tagesdosierung auf maximal 5 mg festgesetzt werden, wenn bis zu 300 mg Moclobemid täglich eingenommen werden; bei höheren Moclobemid-Gaben sollte kein Zolmitriptan eingenommen werden.

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  Johanniskraut

Die Nebenwirkungen des Triptans können verstärkt auftreten. Das Risiko für das Auftreten eines Serotonin-Syndroms wird erhöht.

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  CYP1A2-Inhibitoren z. B. Ciprofloxazin

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 1A2 hemmen, gehören u. a. bestimmte Gyrasehemmer (wie Ciprofloxacin, Norfloxacin), Fluvoxamin, Cimetidin und Methoxsalen. Induziert werden kann das Isoenzym z. B. durch das Rauchen von Tabak.
U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 1A2 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 1A2 bezeichnet: Methylxanthine (Theophyllin, Coffein), atypische Neuroleptika (Olanzapin, Clozapin).

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Strukturformel

Strukturformel

ratiopharm

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Wirkmechanismus

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Grundlage für die Migränesymptomatik ist das Schmerzempfinden der Hirnhaut (Dura mater). Unter Beteiligung von Serotonin kann in den Blutgefäßen NO freigesetzt werden, welches zum einen die Blutgefäße erweitert und zum anderen über die Freisetzung von Peptiden aus dem Trigeminusnerv eine neurogene Entzündung hervorruft. NO soll über eine gesteigerte Reizweiterleitung des Trigeminusnervs auch zur Entstehung von Übelkeit beitragen.

Die Triptane wirken agonistisch an 5-HT1B-Rezeptoren, wodurch die Blutgefäße wieder zur Kontraktion gebracht werden, was den pulsierenden Schmerz beseitigt. Zum anderen unterbindet der Agonismus an präsynaptischen 5-HT1D-Rezeptoren der Plasmamembran von Nervenzellen die Freisetzung entzündungsfördernder Peptide wie z. B. des Calcitonin-Gene-related Peptide (CGRP).

Alle Triptane haben ein vergleichbares pharmakodynamisches Spektrum, in der Pharmakokinetik gibt es jedoch erhebliche Unterschiede. So weist Sumatriptan nur eine orale Bioverfügbarkeit von 14 % und eine Halbwertszeit von 2 Stunden auf, wohingegen Naratriptan zu 63-74 % bioverfügbar ist und die Halbwertszeit bei 6 Stunden liegt. (Zolmitriptan: 3 Stunden, 40 %; Rizatriptan: 2-3 Stunden, 40-45 %; Frovatriptan: 26 Stunden, 22-30 %)

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Patientenhinweis

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Die gewohnheitsmäßige Einnahme von Triptanen kann Kopfschmerzen (migräneartiger, pulsierender Schmerz) verursachen. Die Missbrauchsschwelle liegt bei einer Anwendung an 10 oder mehr Tagen im Monat. Die kritische Einnahmedauer für Mutterkornalkaloide und Triptane ist kürzer als bei NSARs. In der Regel handelt es sich um einen schädlichen Gebrauch ohne Abhängigkeit. Patienten mit primären Kopfschmerzen wie Migräne oder Spannungskopfschmerz entwickeln am häufigsten einen chronischen Kopfschmerz durch übermäßigen Gebrauch von Schmerzmitteln (NSAR) bzw. Triptanen. Die Diagnose wird klinisch gestellt (vgl. Diagnostische Kriterien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft). Als Therapie wird üblicherweise das abrupte Absetzen des Triptans gewählt, was man in diesem Fall als "Medikamentenpause" bezeichnen kann. Der Ausdruck "Entzug" eignet sich weniger, da eine physische Abhängigkeit hier nicht besteht. In der Regel wird ambulant therapiert.

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Dosierung

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Migränetherapie:
Die Therapie sollte möglichst frühzeitig, d. h. bei den ersten Anzeichen eines Anfalls, begonnen werden. Spricht eine Attacke nicht auf die Therapie an, so kann die Wirksamkeit nicht durch eine erneute Gabe des Triptans herbeigeführt werden. In solchen Fällen sollte eine Therapie mit ASS oder Paracetamol erwogen werden. Bei späteren Attacken kann das Triptan dann erneut versucht werden.

Kehren die bereits abgeklungenen Schmerzen einer Attacke wieder zurück, so kann bis zu den angegebenen Maximaldosen mit Triptanen nachdosiert werden. Erreicht der Patient mit Einzeldosen von 2,5 mg keine ausreichende Besserung, sollte erwogen werden, für zukünftige Attacken die Einzeldosis auf 5 mg heraufzusetzen.

Für die Einnahme unterwegs oder zur Vermeidung von Übelkeit bei der Einnahme mit Wasser stehen Schmelztabletten zur Verfügung, die ohne Wasser eingenommen werden können, deren Wirkungseintritt jedoch verzögert erfolgen kann. Bei nasaler Applikation wird der Arzneistoff in ein Nasenloch eingesprüht, was sich vor allem bei Patienten anbietet, die unter starker Übelkeit leiden. Zu beachten ist, dass gleiche Dosen nach nasaler oder peroraler Gabe nicht zwangsläufig zu gleich starken pharmakologischen Effekten führen müssen.

Triptane eignen sich weder zur Migräneprophylaxe noch zu einer Langzeittherapie, da die dauernde Einnahme selbst Kopfschmerz induzieren kann.

Clusterkopfschmerz:
Die Therapie sollte möglichst frühzeitig, d. h. bei den ersten Anzeichen eines Anfalls, begonnen werden. Dabei sollte das Nasenspray in einer Einzeldosis von 5 mg Zolmitriptan appliziert werden. Sollte sich diese Dosis als unzureichend wirksam erweisen, kann bei einem erneuten Anfall die Dosis auf 10 mg Zolmitriptan erhöht werden. Diese Dosis entspricht der Tageshöchtdosis.


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