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          < Atomoxetin >

Atomoxetin

   

Wirkmechanismus

Hemmung des präsynaptischen Noradrenalin-Transporters (NaRI); weiterhin Blockade von NMDA-Rezeptoren

Anwendung

Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS)

Atomoxetin wird als adjuvante medikamentöse Therapie bei dem Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) eingesetzt. Zugelassen ist Atomoxetin für den Einsatz bei Kindern ab dem 6. Lebensjahr, Jugendlichen und auch Erwachsenen. Hierbei muss die Indikation streng gestellt werden. So müssen beim entsprechenden Erwachsenen bereits in der Kindheit Anzeichen eines ADHS anamnestisch bekannt und eine mittelschwere Beeinträchtigung von mindestens zwei Lebensbereichen vorhanden sein (soziales, akademisches oder berufliches Funktionsniveau). Im Vordergrund sollten psychologische, soziale und erzieherische Maßnahmen stehen.

Das ADHS äußert sich in beeinträchtigter Aufmerksamkeit (kurze Aufmerksamkeitsspanne), Lernschwierigkeiten, Hyperaktivität, Impulsivität, emotionaler Labilität, mangelnder Frustrationstoleranz aber auch neurologischen Beeinträchtigungen/EEG-Veränderungen. Es tritt bei Kindern schon im Vorschulalter auf und kann schulische Leistungen und soziales Verhalten massiv beeinträchtigen.

Entsprechend der Leitlinie sollte die Diagnosestellung des AHDS nach ICD-10 (Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsprobleme) und DSM-5 (Klassifikationssystem psychischer Störungen) durch einen Spezialisten erfolgen, wobei die Symptome und Beeinträchtigungen in mehreren Lebensbereichen auftreten müssen, da kein ADHS vorliegt, wenn sich Störungen z. B. nur auf die Schule beziehen und innerhalb der Familie keine Beeinträchtigungen bestehen. Die Diagnose sollte auf Grundlage einer umfassenden strukturierten Exploration des Patienten erfolgen wobei Bezugspersonen und Lehrer oder Erzieher einbezogen werden sollten und bezüglich der Symptomatik in verschiedenen Lebensbereichen zu Art, Häufigkeit und Intensität der Symptome und den resultierenden Einschränkungen der Funktionsfähigkeit befragt werden. Außerdem sollten koexistierende psychische Symptome und körperliche Erkrankungen, sowie eine Familienanamnese erfasst werden.
Im Rahmen eines multimodalen therapeutischen Behandlungskonzeptes sollte entsprechend der individuellen Symptomatik, dem Funktionsniveau der Teilhabe und den Präferenzen von Patienten und Betreuungspersonen (partizipative Entscheidungsfindung) psychosoziale, pharmakologische und ergänzende Intervention kombiniert werden.
Für Kinder unter 6 Jahren sollte primär psychosozial interveniert werden und eine Pharmakotherapie sollte nicht vor einem Alter von drei Jahren angeboten werden.
Ebenso sollte bei leichten Schweregraden primär psychosozial gearbeitet werden und nur ergänzend eine pharmakotherapeutische Behandlung erfolgen.
Bei moderater ADHS sollte in Abhängigkeit von individuellen Bedingungen des Patienten und seines Umfeldes sowie den Präferenzen des Patienten und seiner Bezugspersonen nach umfassender Psychoedukation entweder eine intensivierte psychosoziale Intervention oder eine pharmakologische Behandlung oder eine Kombination angeboten werden.
Bei Vorliegen schwerer ADHS sollte eine Pharmakotherapie nach intensiver Psychoedukation im Vordergrund stehen, wobei parallel durch eine intensive psychosoziale Intervention behandelt werden kann.
Kommt eine pharmakologische Behandlung in Frage, sollte die Entscheidung über die auszuwählende Medikation möglichst individuell und unter Einbeziehung der persönlichen Umstände erfolgen. So könnte zum Beispiel die häufige Einnahme eines nicht retardierten Medikaments in der Schule zur Stigmatisierung des Patienten beitragen oder eine Ablehnung der Therapie durch die Betreuungspersonen die Compliance gefährden.
Zu Beginn der Therapie sollte eine körperliche Untersuchung bezüglich Pulses, Blutdruck, (ggf. EKG vor Allem bei Vorfällen in der Familienanamnese), Körpergewicht und Größe sowie eine engmaschige (wöchentliche) Überprüfung möglicher Nebenwirkungen erfolgen, die im Verlauf reduziert werden kann, aber spätestens bei jeder Dosiserhöhung wieder zu erfolgen hat. Im Verlauf der Behandlung ist mindestens alle 6 Monate zu überprüfen, ob eine weitere Behandlung vorteilhaft ist und einmal jährlich sollte die Indikation für die Fortführung der medikamentösen Therapie im Rahmen einer behandlungsfreien Zeit (am besten während der Sommerferien) überprüft werden.

Spezielle Diäten sowie die Behandlung mit Cannabis sind zu vermeiden.
Eine vollwertige Ernährung und sportliche Aktivität sind hilfreich. Individuell kann ein Ernährungstagebuch geführt werden, um festzustellen, ob die Patienten auf manche Lebensmittel mit besonderem Verhalten reagieren. So kann sich der Verzicht auf künstliche Farbstoffe oder andere Nahrungszusätze als positiv erweisen, aber generell sollten bei Kindern keine Eliminationsdiäten durchgeführt werden da es zu Langzeitschädigungen kommen kann. Auch die Gabe von Omega-3 und Omega-6 Fettsäuren konnte keinen positiven Effekt auf die ADHS-Symptomatik zeigen.

Dosierung

Kinder und Jugendliche bis 70 kg Körpergewicht:
Täglich 0,5-1,2 mg/kg peroral verteilt auf 1-2 Einzelgaben

Kinder und Jugendliche über 70 kg Körpergewicht, Erwachsene:
Täglich 40-100 mg peroral verteilt auf 1-2 Einzelgaben

Patientenhinweis

Bei Langzeittherapie von Kindern sollte regelmäßig das Wachstum und die Gewichtszunahme kontrolliert werden.

Nebenwirkungen

  Schlafstörungen

  Psychische Störungen

Häufig kommt es zu Reizbarkeit und Stimmungsschwankungen, gelegentlich zu Aggression und suizidalem Verhalten.

  Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme

Durch Atomoxetin kann aufgrund der sympathomimetischen Wirkungen Appetitlosigkeit verursacht werden. Daher sollte bei Kindern, die Atomoxetin erhalten, eine regelmäßige Gewichtskontrolle durchgeführt werden.

  Kopfschmerzen, Schwindel

  Magenbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen

Oft zu Beginn der Therapie, kann durch Einnahme zusammen mit Mahlzeiten gemindert werden.

  Mydriasis, Mundtrockenheit, Harnverhalt

  Ikterus, Hepatitis

In diesem Fall muss die Therapie mit Atomoxetin abgebrochen werden und darf nicht wieder aufgenommen werden.

  Herz-Kreislauf Erkrankungen

Atomoxetin führt wegen der indirekt sympathomimetischen Wirkung zu Anstiegen von Blutdruck und Herzfrequenz. Zudem kann die Substanz zu einer Verlängerung des QT-Zeitintervalls führen und somit Herzrhythmusstörungen hervorrufen.
Atomoxetin sollte daher bei Patienten mit Bluthochdruck, Tachykardie oder kardiovaskulären Erkrankungen mit Vorsicht eingesetzt werden.

  Sexuelle Dysfunktion (bei Anwendung beim Erwachsenen)

Kontraindikationen

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Da Methylphenidat aufgrund der noradrenalinergen Wirkung häufig den Blutdruck und die Herzfrequenz erhöhen kann, es selten zu Angina pectoris und sehr selten zum Herzstillstand kommen kann, ist es bei Bluthochdruck, arterieller Verschlusskrankheit, tachykarden Arrhythmien sowie schwerer Angina pectoris kontraindiziert.

Engwinkelglaukom

Atomoxetin führte in klinischen Studien zu vermehrtem Auftreten von Mydriasis, welche das Abfließen von Kammerwasser erschwert.

Cerebro-vaskuläre Erkrankungen

Wegen des sympathomimetischen Wirkung sollte Methylphenidat nicht bei Patienten zum Einsatz kommen, welche Gefäßerkrankungen (Schlaganfall, Aneurysmen, Gefäßanomalien) im ZNS aufweisen. Durch den zu erwartenden Blutdruckanstieg kann es zur Ruptur obiger Gefäße und damit zu lebensbedrohlichen Hirnblutungen kommen.

Phäochromozytom

Das Phäochromozytom ist ein Tumor des Nebennierenmarks, welcher zu einer vermehrten Synthese und Freisetzung von Katecholaminen führt. Die gleichzeitige Gabe von Methylphenidat würde zu einer synergistisch sympathomimetischen Wirkung führen.

Kinder unter 6 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  MAO-Hemmer

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer) hemmen das Enzym, welches die Monoamine wie Serotonin und Noradrenalin im synaptischen Spalt abbaut. Bei gleichzeitiger Gabe verbleiben diese Botenstoffe im synaptischen Spalt, weil sie weder abgebaut noch wiederaufgenommen werden, und können damit eine Übererregung auslösen. Bei Moclobemid soll diese Wechselwirkung weniger ausgeprägt sein als bei Tranylcypromin.
Die gleichzeitige Gabe ist daher kontraindiziert.

MAO-Hemmer anzeigen

  Antihypertensiva

Atomoxetin führt wegen der indirekt sympathomimetischen Wirkung zu Anstiegen von Blutdruck und Herzfrequenz. Zudem kann die Substanz zu einer Verlängerung des QT-Zeitintervalls führen und somit Herzrhythmusstörungen hervorrufen.
Atomoxetin sollte daher bei Patienten mit Bluthochdruck, Tachykardie oder kardiovaskulären Erkrankungen mit Vorsicht eingesetzt werden.

Antihypertensiva anzeigen

  Antihypotonika

Da auch Atomoxetin eine sympathomimetische Wirkung aufgrund von noradrenalinergen Effekten hat, kann es bei gleichzeitiger Gabe zu einer adrenergen Krise kommen.

Antihypotonika anzeigen

  BETA2-Sympathomimetika


BETA2-Sympathomimetika anzeigen

  Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Das Phänomen des verlängerten QT-Intervalls kann angeboren sein (kongenitales Long QT Syndrom) aber auch erworben sein. Eine häufige Ursache sind Arzneimittel, welche sich an Kaliumkanälen vergreifen und damit zu Repolarisationsstörungen führen. Viele Arzneimittel sind wegen dieser Nebenwirkung bereits außer Handel gegangen. Hierzu gehören Clobutinol (früher Hustenstiller Silomat), Droperidol (Neuroleptikum) oder auch Terfenadin (Antihistaminikum). Zu den klassischen Arzneimitteln, welche einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, gehören:
  • Antiarrhythmika wie Sotalol, Amiodaron oder Flecainid
  • H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Doxylamin oder Ebastin
  • die damit strukturell verwandten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin aber auch andere Antidepressiva wie Citalopram
  • eine Vielzahl der Neuroleptika wie Benperidol, Haloperidol, Clozapin etc.
  • alle Antibiotika aus den Klassen der Gyrasehemmer und Makrolide (wie Moxifloxacin oder Clarithromycin)
  • Methadon.
Um das Risiko schwerer bis tödlicher Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, sind viele dieser Arzneimitteln bei Patienten mit bekanntem Long QT-Syndrom kontraindiziert. Außerdem sollten diese Arzneimittel nicht miteinander kombiniert werden. Ist eine Anwendung nicht zu vermeiden, sollte sie nur unter besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Das QT-Intervall ist ein bestimmter Abschnitt des EKGs welcher die Zeit von Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle umfasst. Dieser Abschnitt beschreibt die Erregungsaus- und rückbildung in den Ventrikeln. Da diese Zeit abhängig von der Herzfrequenz ist, wird zur Beurteilung der QT-Zeit eine Frequenznormierung vorgenommen, für die es mehrere Formeln gibt. Von einem verlängerten QTc-Intervall (frequenzkorrigiert) spricht man ab 440 ms. Die Gefahr eines verlängerten QT-Intervalls besteht in der Möglichkeit spontan einfallender Nachdepolarisationen in der Repolarisationsphase, welches schwerwiegende ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu sogenannten Tosade de Pointes und Kammerflimmern auslösen kann. Ab einer QTc-Zeit von 500 ms besteht eine erhöhte Gefahr, eine solche Rhythmusstörung zu erfahren.

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  CYP2D6-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

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Strukturformel

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Durch die Hemmung des präsynaptischen Noradrenalin-Transporters wird die Wiederaufnahme von Noradrenalin aus dem synaptischen Spalt gehemmt. Dadurch wirkt Atomoxetin indirekt sympathomimetisch.
Die sympathomimetischen Wirkungen äußern sich vor allem in einer zentralen Stimulierung, aber auch periphere sympathomimetische Wirkungen können auftreten. Zu ersteren gehören z. B. Steigerung der Konzentrationsfähigkeit und Unterdrückung von Müdigkeit, zu letzteren Blutdruckanstieg, Appetitverminderung und Erschlaffung der Bronchialmuskulatur.
Atomoxetin hat eine indirekte Wirkung auf die Dopaminaktivität im präfrontalen Cortex, jedoch nicht im Striatum und im Nucleus accumbens. Daher besteht keine Gefahr einer Abhängigkeit.
Über die Blockade von NMDA-Rezeptoren erklärt man sich die Wirksamkeit bei ADHS-Patienten, bei denen eine erhöhte Aktivität des glutamatergen Systems nachgewiesen wurde.
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Patientenhinweis

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Dosierung

Kinder und Jugendliche bis 70 kg Körpergewicht:
Die Therapie sollte mit Dosen von 0,5 mg/kg KG begonnen werden und nach frühestens 7 Tagen mit langsam steigenden Dosen fortgesetzt werden, bis Wirksamkeit und Verträglichkeit ein vertretbares Maß erreicht haben. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 1,2 mg/kg KG.

Kinder und Jugendliche über 70 kg Körpergewicht sowie Erwachsene:
Die Therapie sollte mit Dosen von 40 mg begonnen werden und nach frühestens 7 Tagen mit langsam steigenden Dosen fortgesetzt werden, bis Wirksamkeit und Verträglichkeit ein vertretbares Maß erreicht haben. Die empfohlene Maximaldosis beträgt 100 mg.
Die gesamte Dosis kann als Einzelgabe verabreicht werden, üblicherweise am Morgen. Die Einnahme ist nahrungsmittelunabhängig. Bei schlechter Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit kann die Dosis auf zwei Gaben aufgeteilt werden.
Nach einer Woche können die ersten Therapieerfolge auftreten, nach vier bis sechs Wochen setzt die volle Wirkung ein.

Leberinsuffizienz:
Patienten mit einer mäßigen Leberinsuffizienz (Child Pugh B) sollten 50 % der Normaldosis und Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child Pugh C) 25 % der angestrebten Normaldosis erhalten.

Patienten mit einem Mangel an CYP 2D6 (poor metabolizer):
Da Atomoxetin vorrangig über CYP2D6 abgebaut wird, sollte bei bekanntem Mangel an diesem Enzym mit einer niedrigeren Dosis beginnen und ein Auftitrieren langsamer erfolgen.

Wussten Sie schon?

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Vorteile: Offline verfügbar, Lerntools, Fortbildungen u.v.m.

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