Die Hypercholesterinämie gehört zu den Fettstoffwechselstörungen (Dyslipidämien) und beschreibt den klinischen Befund eines Gesamt-Cholesterin-Werts im Blut über 200 mg/dl mindestens 12 Stunden nach der letzten Mahlzeit (= Nüchtern-Blutabnahme). Das Gesamt-Cholesterin kann in das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C, normal 70-160 mg/dl) und High-Density-Lipoprotein (HDL-C, normal 35-65 mg/dl) eingeteilt werden. Für die Therapie hat sich die Einteilung in primäre und sekundäre Hypercholesterinämien bewährt. Die primäre Hypercholesterinämie geht auf Gendefekte zurück. Sie wird noch einmal in die familiäre und nicht-familiäre (mit mehreren Veränderungen in der Erbinformation = polygene) Form eingeteilt. Die Gendefekte führen zu funktionsbeeinträchtigten LDL-Rezeptoren auf den Leberzellen (= Hepatozyten), die für die Aufnahme des LDL-Cholesterins aus dem Blut sorgen sollen. Der Erbgang ist autosomal-dominant. Bei der homozygoten Form kommt es schon sehr frühzeitig zu den nachfolgend erwähnten kardiovaskulären Erkrankungen.

Die sehr viel häufigere sekundäre Hypercholesterinämie (ca. 70 %) ist Folge eines anderen Risikofaktors wie Überernährung, Adipositas oder Schwangerschaft bzw. Folge einer anderen Erkrankung wie Diabetes, Bauchspeicheldrüsenentzündung (= Pankreatitis), Schilddrüsenunterfunktion (= Hypothyreose), Alkoholismus, Magersucht (= Anorexia nervosa) oder chronische Niereninsuffizienz. Auch bestimmte Arzneistoffe wie Corticoide zur Immunsuppression, Kontrazeptiva oder HIV-Therapeutika können zu Fettstoffwechselstörungen führen.

Dyslipidämien sind neben anderen Faktoren wie Alter, männliches Geschlecht, Rauchen, mangelnde Bewegung, Ernährungsgewohnheiten, Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck ein bedeutender Risikofaktor für das Entstehen von kardiovaskulären Gefäßerkrankungen auf dem Boden einer Arteriosklerose wie z. B. koronare Herzkrankheit, Herzinfarkt, Schlaganfall, Aortenaneurysma und periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK). Daher ist es ein großes Ziel im Gesundheitswesen, diese Patienten frühzeitig zu erkennen und entsprechend zu behandeln.

Zur Diagnostik muss neben der Bestimmung vom Gesamtcholesterin (normal bis 200 mg/dl) und LDL-Cholesterin (normal zwischen 70-160 mg/dl) das kardiovaskuläre 10-Jahres-Risiko des Patienten mit Hilfe von auf Basis epidemiologischer Studien erstellter SCORE-Chart-Tabellen (SCORE = Systemic Coronary Risc Evaluation) bestimmt werden. Den Laborwerten sowie Angaben des Patienten zu kardiovaskulären Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, Raucherstatus, Blutdruck, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin) werden jeweils die entsprechenden Werte aus diesen Chart-Tabellen zugeordnet. Am Ende erhält man einen Wert in Prozent, der das 10-Jahres-Risiko des Patienten angibt, innerhalb dieser Zeitspanne eine kardiovaskuläre Erkrankung zu bekommen. Leider gibt es keinen einheitlichen SCORE-Chart in den verschiedenen Leitlinien. Es gibt z. B. den sog. Framingham-, Procam- oder den ESC-SCORE (= European Society of Cardiology). Im Internet finden sich Algorithmen zur entsprechenden Berechnung. Auf einige Schwächen von den erwähnten Chart-Tabellen sei jedoch hingewiesen: Neben den oben angeführten „harten“ kardiovaskulären Risikofaktoren müssen unter Umständen weitere Risikofaktoren wie z. B. Bewegungsarmut, Adipositas, Diabetes, besonders junges Alter, positive Familienanamnese bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse, oben angeführte Arzneistoffklassen (Kontrazeptiva, Corticoide, etc.) oder Niereninsuffizienz stärker berücksichtigt werden. Im ESC-SCORE werden die Patienten daher vor der jeweiligen Berechnung des kardiovaskulären Risikos noch einmal in Hoch- und Niedrig-Risiko-Patienten eingeteilt. Weiterhin muss bedacht werden, dass die jeweiligen Grenzen innerhalb der Chart-Tabellen trotz der Erstellung anhand epidemiologischer Studien willkürlich gesetzt wurden.

Die Versorgung von Hochrisikopatienten ist trotz steigender Verordnungszahlen nach wie vor mangelhaft. Die Entscheidung zu einer medikamentösen Therapie der Hypercholesterinämie wird nach wie vor sehr kontrovers diskutiert. Während es zur Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse sehr valide Studiendaten gibt, ist die Studienlage zur Primärprävention hinsichtlich Morbidität und Mortalität nicht eindeutig. Eine sichere Empfehlung kann hier erst bei einem kardiovaskulären Risiko >20 % ausgesprochen werden. Unstrittig ist, dass sekundäre Risikofaktoren wie z. B. Diabetes oder Bluthochdruck konsequent behandelt werden müssen. Weiterhin sollte bei zu hohen Cholesterin-Werten eine entsprechende Diät und mehr Bewegung bzw. altersgerechter Sport angeraten werden. Bei sehr hohen Cholesterin-Werten muss immer auch an eine primäre Hypercholesterinämie gedacht und entsprechende genetische Untersuchungen veranlasst werden. Primäre Hypercholesterinämien müssen bei Diagnosestellung konsequent medikamentös behandelt werden. Bei der Primärprävention sekundärer Hypercholesterinämien sollte die Frage einer medikamentösen Therapie bei entsprechenden Cholesterin-Werten als den therapieleitenden Surrogatparametern und einem kardiovaskulären Risiko über 20 % sehr intensiv diskutiert werden (z. B. „arriba“-Hausarzt-Modell).

Die entscheidende Arzneistoffklasse zur medikamentösen Therapie einer Hypercholesterinämie sind die Statine wie z. B. Simvastatin. Sie vermindern das LDL-Cholesterin im Blut und haben in Studien gezeigt, dass sie in der Sekundärprophylaxe die Mortalität und Morbidität senken. Zum Einsatz von Statinen gibt es verschiedene Herangehensweisen. Das am besten durch Studien belegte Vorgehen ist die sog. „fire-and-forget-Strategie“, bei der dem Patienten eine Standarddosis wie z. B. 20 mg Simvastatin verordnet wird. Bei der durch die ESC empfohlenen sog. „treat-to-target-Strategie“ wird die Dosis des Statins so lange erhöht, bis ein dem gemessenen Risiko-Score entsprechender LDL-Zielwert erreicht ist. Diese Methode ist durch die vermehrten Arztbesuche und Laboruntersuchungen deutlich teurer. Neuerdings taucht immer häufiger auch die Variante der prozentualen LDL-Senkung des jeweiligen Ausgangswertes um 30-50 % bzw. bei Hochrisikogruppen um über 50 % auf. In diesem Kontext kann man die einzelnen Statine in mittel- und hochpotente Statine einteilen. Zu den hochpotenten Statinen zählt man Atorvastatin und Rosuvastatin, weil sie den Ausgangs-LDL-Wert in entsprechender Dosierung um über 50 % senken können. Bei Statin-Intoleranz oder nicht ausreichender LDL-Senkung bei höchstmöglicher Statin-Dosis muss eine Kombination bzw. Sekundärtherapie mit dem Austauscherharz Colestyramin und/oder Nicotinsäure erfolgen. Sie senken das LDL-Cholesterin deutlich weniger und haben ein ungünstigeres Nutzen-Risiko-Profil, weshalb sie Mittel der 2. Wahl sind. Auch für den Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib gibt es sowohl für die Mono- als auch die Kombinationstherapie keinerlei Nutzenbelege. Weiterhin sei –insbesondere bei primären Hypercholesterinämien- auf die Möglichkeit einer Lipidapherese verwiesen, bei der direkt aus dem Blut bzw. Plasma LDL-Cholesterin und Triglyceride entfernt werden. Im Juli 2015 ist mit Evolocumab eine neue Wirkstoffklasse auf den Markt gekommen. Evolocumab ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der selektiv mit hoher Affinität an das Enzym Proproteinkonvertase-Subtilisin/Kexin-Typ-9 (PCSK9) bindet und den Abbau von LDL-Rezeptoren in der Leber verhindert. Evolocumab ist derzeit nur für schwere Formen der Hypercholesterinämie, bei Therapieversagen der anderen Cholesterinsenker oder der homozygot familiären Hypercholesterinämie zugelassen.

Die im Jahr 2013 veröffentlichte Cholesterin-Leitlinie der kardiologischen Fachgesellschaften American Heart Association (AHA) und American College of Cardiology (ACC) behält den LDL-C-Wert als therapieleitenden Surrogatparameter bei und empfiehlt eine medikamentöse Cholesterin-Senkung in noch höherer Breite und Intensität als bisher. Da diese Empfehlungen teilweise nicht durch Studien belegt wurden und nach den derzeitigen Arzneimittelrichtlinien eine Kostenerstattung zur Primärprävention erst ab einem kardiovaskulären Risiko von 20 % erfolgt, bleibt abzuwarten, inwieweit sich diese neueren Empfehlungen auf die Therapie in Deutschland auswirken werden.

Neben der Senkung erhöhter Blutfettwerte haben Statine in klinischen Studien eine lebensverlängernde Wirkung in der Sekundärprävention bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) oder symptomatischer Arteriosklerose-Manifestation (Durchblutungsstörungen, Niereninsuffizienz) bewiesen. Sie gehören daher zu den meistverordneten Arzneistoffgruppen überhaupt. Auch Patienten mit Diabetes mellitus oder Bauchaortenaussackung, dem sogenannten Bauchaortenaneurysma, sollten aufgrund ihres hohen kardiovaskulären Risikos im Sinne einer Sekundärprävention mit Statinen behandelt werden.

Um die für den einzelnen Patienten richtige Therapie zur kardiovaskulären Prävention zu finden, sollte zunächst das kardiovaskuläre Gesamtrisiko bewertet werden anhand dessen dann die Behandlungsziele definiert werden. Unter Einbeziehung des Patienten wird die Statintherapie und ggf. zusätzliche Medikamente (Ezetinib, PCSK9-Hemmer) ausgewählt, mit denen das Therapieziel erreichbar ist.

Patienten mit gesicherter ASCVD (atherosklerotischer kardiovasculärer Erkrankung), Typ 1 oder Typ 2 Diabetes, sehr hohen individuellen Risikofaktoren oder chronischer Nierenerkrankung haben ein so hohes Risiko, dass es keiner Abschätzung bedarf. Bei ihnen sollten aktiv alle Risikofaktoren behandelt werden.

Anderen anscheinend gesunden Menschen wird der Einsatz eines Systems zur Abschätzung des CV-Gesamtrisikos wie SCORE empfohlen (SCORE = Systemic Coronary Risc Evaluation), bei dem das kumulative 10 Jahres-Risiko für ein erstes tödliches artherosklerotisches Ereignis abgeschätzt wird.

Den Laborwerten sowie Angaben des Patienten zu kardiovaskulären Risikofaktoren werden jeweils die entsprechenden Werte aus diesen Chart-Tabellen zugeordnet.

In den SCORE fließen ein:

Nach diesem Schema werden Personen in Risikokatagorien eingeteilt, denen dem Risikograd entsprechend intensive Interaktionsstrategien zugeordnet werden:

Bei niedrigem Risiko ist demnach eine Lebensstilberatung ausreichend, bei steigendem Risiko sollte zusätzlich eine Pharmakotherapie erwogen werden und bei erhöhtem Risiko ist die Pharmakotherapie nicht mehr optional.

Zusätzlich sollte das Rauchen eingestellt, die Ernährung umgestellt, die körperliche Aktivität erhöht, der Blutdruck auf <140/90 mmHg gesenkt und der BMI auf 20-25 gesenkt werden.

Die Pocket Leitlinien Dyslipidämien empfehlen eine prozentuale Senkung der LDL-C-Werte je nach Risikoanalyse und das Erreichen bestimmter Zielwerte (siehe Poket Leitlinie Dyslipidämien 2019).

Bei der Prävention und Behandlung kardiovaskulärer Ereignisse sind die einzelnen Fachgesellschaften unterschiedlicher Meinung, ob man auf einen gewünschten LDL-Wert titriert (auch die Zielwerte sind je nach Fachgesellschaft unterschiedlich!) und dabei höhere Nebenwirkungsraten in Kauf nimmt (treat to target), oder ob man eine Standarddosierung ohne weitere Kontrolle des LDL-Wertes wählt (sogenanntes „fire and forget“ Prinzip, zu Deutsch „abfeuern und vergessen“). Die Therapie wird zusätzlich durch die individuellen Begleiterkrankungen und eine partizipielle Entscheidungsfindung komplex. Hier sei als Beispiel auf die NVL Chronische KHK von 2024 verwiesen.

Im Rahmen der medikamentösen Therapie sind die Statine das Mittel der ersten Wahl. Das Ansprechen auf diese Therapie ist jedoch variabel, so dass eine Auftitration der Statindosis erforderlich sein kann, bevor weitere LDL-senkende Behandlungen eingeleitet werden. Bei der Auswahl des Arzneimittels sollten der klinische Zustand des Patienten, Begleitmedikamente, Arzneimittelverträglichkeit, örtliche Behandlungsgewohnheiten und Arzneimittelkosten erwogen werden. Die Statine werden im Allgemeinen gut vertragen, haben aber spezifische Nebenwirkungen, wie Myopathie, und Interaktionen, auf die bei der medikamentösen Begleittherapie geachtet werden sollte.

Neben den Statinen kommen Cholesterinresorptionshemmer als Zweitlinientherapie zum Einsatz, wenn mit der höchstmöglichen Dosis keine ausreichende Senkung der Werte erzielt werden kann. Mit den neuen Proproteinkonvertase-Subtilisin/Kexin-Typ-9-Hemmern (PCSK9-Hemmern) steht eine weitere hochpotente Wirkstoffklasse zur Verfügung, die die LDL-C und CV-Ereignisse über die Statin- und Ezetinib-Therapie hinaus weiter senken kann. Sie sind aufgrund der hohen Kosten aber nur bei sehr hohem Risiko für ASCVD (artheriosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen) kosteneffektiv einsetzbar und können nicht in allen Ländern vom Gesundheitssystem getragen werden.

Bei den Gallensäurebindern handelt es sich um eine ältere Substanzklasse, die aufgrund der häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen (Flatulenz, Obstipation, Verdauungsstörungen und Übelkeit) selbst in niedrigen Dosierungen nur eingeschränkt eingesetzt werden können.

Die Leitlinie nennt mit Lomitapid und Mipomersen zwei weitere neue Wirkstoffe. Lomitapid ist ein Hemmer des mikrosomalen Triglycerid-Transfer-Proteins, das bezüglich der kardiovaskulären Endpunkte derzeit noch nicht bewertet werden kann, aber mit erhöhten Aminotransferase-Spiegeln verbunden ist, die die schlechte gastrointestinale Verträglichkeit und das erhöhte Fett in der Leber widerspiegeln. Mipomersen kann an die messanger RNA von ApoB-100 als Antisense-Oligonukleotid binden, was die Translation von ApoB-100 hemmt und LDL- sowie VLDL-Werte senkt. Es ist bisher nur von der FDA und nicht von der EMA zugelassen.

Fibrate sind Cholesterin-Senker, die gut vertragen werden und über die Bindung an den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor α (PPAR-α) zu einem stark erhöhten Abbau des LDL-Cholesterins führen. In Kombination mit Statinen konnte allerdings kein zusätzlicher Wirksamkeitsbeleg gefunden werden.

4g n-3-Fettsäuren (Omega-3-Fettsäuren, reines EPA) pro Tag können kardiovaskuläre Ereignisse signifikant reduzieren. Sie zeigen bisher keine klinisch relevanten Wechselwirkungen und werden gut vertragen. Gastrointestinale Nebenwirkungen waren die häufigste Nebenwirkung.

Der erwartete klinische Nutzen kann abgeschätzt werden und hängt von der Intensität der Therapie ab:

Durchschnittliche LDL-C-Senkung: