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          < Bisoprolol + Hydrochlorothiazid >

Bisoprolol + Hydrochlorothiazid

       

Wirkmechanismus

Bisoprolol: β1-selektiver Adrenozeptorantagonist ohne intrinsische Aktivität
Hydrochlorothiazid: Thiaziddiuretikum; Hemmung des Na+/Cl--Cotransports im distalen Tubulus

Anwendung

Hypertonie

Betarezeptorenblocker werden sowohl in der Nationalen Versorgungsleitlinie KHK als auch in der Leitlinie zur arteriellen Hypertonie empfohlen. Patienten nach Herzinfarkt oder mit Herzinsuffizienz sollen aufgrund der belegten Senkung der Morbidität und Sterblichkeit mit einem Betarezeptorenblocker behandelt werden. Auch bei z. B. Vorhofflimmern sind Betarezeptorenblocker zu bevorzugen. Eine Kontraindikation ist Asthma, Vorsicht ist geboten bei metabolischem Syndrom und weiteren Stoffwechselerkrankungen. Kombinationen sind vor allem mit Thiazid-Diuretika empfohlen.

Hypertonie
Die arterielle Hypertonie ist ein Krankheitsbild, bei dem der Blutdruck chronisch erhöht ist. In Deutschland beträgt die Prävalenz für Frauen etwa 30 % und liegt bei Männern mit etwa 33 % etwas höher. In der Altersgruppe 65 Jahre und älter sind etwa 64 % der Frauen und 65 % der Männer betroffen.
Man kann bei der Hypertonie zwischen primärer oder essenzieller und sekundärer Hypertonie unterscheiden. Für die essenzielle Hypertonie lassen sich keine exakten pathomechanistischen Erklärungen finden, auch wenn metabolische Veränderungen am Gefäßendothel diskutiert werden. Die sekundäre Hypertonie ist dahingehend gut zu greifen, da die Hypertonie Folge einer primären Grunderkrankung ist und den Hypertonus bedingt. Ursachen können:
  • Nierenerkrankungen (z. B. Nierenarterienstenose)
  • endokrine Erkrankungen (z. B. Hyperaldosteronismus oder Hypercortisolismus)
  • oder auch psychiatrische Grunderkrankungen (z. B. Angststörungen) sein.
Die Hypertonie ist meist kein alleinstehendes Krankheitsbild, sondern steht in Beziehung zu weiteren kardiovaskulären Ereignissen wie Koronarer Herzkrankheit (KHK), Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Niereninsuffizienz. Um diese (Folge-) Erkrankungen zu behandeln und ihnen vorzubeugen, werden Antihypertonika auch eingesetzt.

Klassifikation
Die Klassifizierung, ab wann von arterieller Hypertonie gesprochen wird und diese behandlungsbedürftig ist, hängt vom individuellen kardiovaskulären Risiko des Patienten ab. In der folgenden Tabelle ist eine Klassifikation der Deutschen Hochdruckliga für die arterielle Hypertonie angegeben, bei der die Grenzen aber als flexible Richtwerte angesehen werden sollen.

Kategorie
Systolisch (mmHg)
Diastolisch (mmHg)
Optimal
< 120
< 80
Grad 1
140-159
90-99
Grad 2
160-179
100-109
Grad 3
> 180
> 110
Isolierte systolische Hypertonie
> 140
< 90

Die Therapiebedürftigkeit eines Patienten richtet sich nicht ausschließlich nach den reinen Blutdruckwerten, sondern vielmehr nach dem kardiovaskulären Gesamtrisiko, in welches Begleiterkrankungen oder weitere Risikofaktoren, bzw. Lebensgewohnheiten einfließen. Risikofaktoren sind z. B. männliches Geschlecht, Alter, Rauchen, Hyperlipidämie, Adipositas oder Diabetes mellitus.
Interessant und beim Vergleich von Blutdruckmesswerten stets zu berücksichtigen ist, wie die Messung erfolgt ist. Bei Messung in der Praxis sind die Werte meist höher als bei häuslicher Messung oder Messung ohne anwesendes medizinisches Personal (sogenannter „Weißkittel-Hochdruck“). Die Werte können sich hier um bis zu 5 bis 20 mm Hg unterscheiden.


Zielwerte
Laut deutscher Leitlinie zur Hypertonie (2023) wird ein systolischer Blutdruck von unter 140 mmHg angestrebt, wobei individuelle Gründe bestehen können, um von diesem Zielwert abzuweichen. Im Verlauf der Therpaie sollte die Therapiestrategie regelmäßig neu evaluiert werden, da sich die individuellen Situationen im Laufe der Zeit verschieben können.
Grund für all diese Maßnahmen ist, dass die arterielle Hypertonie ein wichtiger Risikofaktor u. a. für die Entstehung der koronaren Herzkrankheit, der chronischen Herzinsuffizienz und des chronischen Nierenversagens ist.

In der SPRINT-Studie (2015) stellte sich ein (mit intensivierter Therapie erreichter) systolischer Blutdruck von unter 120 mm Hg als vorteilhaft heraus, die Messungen erfolgten allerdings ohne medizinisches Personal, daher sind die Werte nicht ohne weiteres zu übernehmen. Auch im Hinblick auf Langzeitfolgen der intensivierten Therapie mit mehreren Antihypertonika (Nierenschäden, kognitive Probleme) und für besondere Patientengruppen (z. B. Diabetiker) sind noch Fragen offen.

Nichtmedikamentöse Maßnahmen
Bei einem Patienten mit einem leichten Hypertonus ohne weitere Risikofaktoren wird zunächst versucht werden, mittels "Lifestyle-Interventionen", also einer Beeinflussung der Lebensgewohnheiten, eine Senkung des Blutdrucks zu erreichen. Hierbei haben sich als sehr effektive Maßnahmen Gewichtsreduktion, regelmäßiger Ausdauersport sowie die Reduktion der Kochsalz- und Alkoholzufuhr erwiesen. Aber auch das Aufgeben des Rauchens und die Umstellung der Ernährung scheinen einen positiven Effekt auf einen bestehenden Hypertonus zu haben. Erst wenn diese Maßnahmen keinen adäquaten Effekt zeigen oder wenn weitere Risikofaktoren vorliegen, ist eine medikamentöse Therapie indiziert.

Medikamentöse Therapie
In der Therapie werden neben der Änderung des Lebensstils die folgenden Arzneimittel als Mittel der ersten Wahl eingesetzt: ACE-Hemmer, Angiotensinrezeptorantagonisten (ARB), Calciumkanalblocker, thiazidartige Diuretika oder Thiazide.
Betablocker gehören zur ersten Wahl bei kardialer Indikation (KHK, HI) oder Schwangerschaft bzw. Schwangerschaftsplanung.
Für alle genannten Arzneimittelgruppen der ersten Wahl wurde der Nachweis erbracht, dass sie die Sterblichkeit senken. In der deutschen Leitlinie zur Hypertonie wird aufgeschlüsselt, unter welchen Bedingungen welches Antihypertensivum empfohlen wird.
Bei der Auswahl des am besten geeigneten Antihypertonikums sollten unter anderem auch die unterschiedlichen Nebenwirkungsspektren der verschiedenen Arzneimittel und der unterschiedliche Einfluss auf vorhandene Begleiterkrankungen beachtet werden. Eine Monotherapie sollte nur bei Hypertonie Grad 1 und geringem kardiovaskulärem Risiko bzw. Gebrechlichkeit angewendet werden. Bei hohem kardiovaskulärem Risiko sollte auch bei Grad 1 direkt mit einer Kombinationstherapie begonnen werden. Dies gilt auch für Grad 2 und 3. Hierbei muss neben den eben genannten Punkten auch auf die Effizienz und die Verträglichkeit einer Kombination geachtet werden. Fixkombinationen sind zu bevorzugen, da sie die Compliance der Patienten verbessern.

Für Komorbidität gelten folgende Empfehlungen:
  • Nach Schlaganfall: bevorzugt Calciumkanablocker oder ACE-Hemmer; thiazidartige Diuretika
  • Bei Herzinsuffizienz: bevorzugt ACE-Hemmer/ARB, Betablocker (symptomatisch Diuretika)
  • KHK: bevorzugt Betablocker, ACE-Hemmer/ARB, Calciumkanalblocker
  • Diabetes: bevorzugt ACE-Hemmer/ARB, Calciumkanalblocker
  • Niereninsuffizienz: bevorzugt ACE-Hemmer/ARB, dann Schleifendiuretikum

Folgende Kombinationen werden nicht empfohlen:
  • ACE-Hemmer und Angiotensinrezeptorantagonist (Hyperkaliämiegefahr)
  • Nicht-Dihydropyrimidin-Calciumkanalblocker und ARB (Bradykardiefahr)
  • Diuretikum und Betablocker bei metabolischem Syndrom

Alle anderen Kombinationen sind möglich, aber weniger gut untersucht.
Trotz der guten therapeutischen Möglichkeiten wird bei einem großen Teil der Hypertoniker durch inadäquate Dosierung oder Dosierintervalle der Blutdruck unzureichend eingestellt. Daneben gibt es viele Hypertonie-Erkrankte, bei denen der Therapiebedarf sogar unerkannt bleibt. Dies zeigt, dass die pharmazeutische Betreuung bei Patienten mit Bluthochdruck besonders wichtig ist.

Nebenwirkungen/Compliance
Entscheidend ist in diesem Indikationsfeld die Verbesserung der Therapietreue, der so genannten Compliance, weswegen eine partizipative Therapieentscheidung getroffen werden sollte. Die Compliance ist besonders gefährdet, da Hypertoniker einen geringen Leidensdruck haben. Sie fühlen sich gesund, und gerade durch die wirksame Therapie mit z. B. Betablockern nimmt ihr subjektives Leistungsvermögen ab. Die Therapieeinsicht muss also verbessert werden, da die Folgeerkrankungen, wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder Nierenversagen, für den Patienten existenziell bedrohlich ausfallen können. Gerade das Wissen um diese Folgeerkrankungen kann aber zu einer Verdrängung durch den Patienten führen, die mit einer Nichteinnahme der Medikamente einhergeht. Das bedeutet natürlich nicht, dass dem Patienten die Folgeerkrankungen verschwiegen werden sollten.
Neben der Nichteinsicht der Therapienotwendigkeit ist die Angst vor oder das tatsächliche Auftreten von Nebenwirkungen eine wichtige Ursache für die Non-Compliance. Daher sollte ein Patient bei der Erstverordnung eines Blutdruckmittels über die häufigsten Nebenwirkungen und über die Tatsache, dass diese meist nur zu Beginn der Therapie auftreten, informiert sein. Darüber hinaus sollten Schilderungen von Nebenwirkungen auf jeden Fall ernst genommen werden, da es sonst zu einem unkontrollierten Absetzen des Arzneimittels durch den Patienten kommen kann. Auch hier sollte der Patient dahingehend informiert werden, dass ein abruptes Absetzen bei bestimmten Antihypertensiva wie Betablocker, Antisympathotonika (Clonidin und Verwandte) oder Calciumkanalblocker durch entsprechende Reboundeffekte zum Teil lebensbedrohlich sein kann. Vielmehr sollte bei Unverträglichkeiten, sofern nicht lebensbedrohlich, immer ausschleichend abgesetzt werden. Ferner sollten die Ziele einer sinnvollen pharmazeutischen Betreuung darin bestehen, die Einnahme der Medikamente zu überwachen, mit dem Patienten gemeinsam Therapieziele aufzustellen, und ihn zu befähigen, seinen Therapieerfolg selbst durch Blutdruckmessungen zu kontrollieren.

Eine weitere Problemstellung ergibt sich durch den Patienten selbst. Bei vielen Hypertonikern handelt es sich um ältere Personen, welche häufig an weiteren Erkrankungen leiden. Auch diese werden zum Teil medikamentös therapiert, so dass die Einnahme von 8 oder mehr Präparaten pro Tag keine Seltenheit ist. Kombipräparate sind hier zu bevorzugen, da sie die Compliance verbessern. Eine solche Polypharmakotherapie birgt aber massive Gefahren in sich, denn die unterschiedlichen Wirkstoffe können auf verschiedenste Art und Weise miteinander interagieren.
Daher stellt das Erkennen von Nebenwirkungen und Wechselwirkungen, zusammen mit der ärztlichen Auswahl eines gut verträglichen Therapieregimes, einen weiteren wichtigen Teil der pharmazeutischen Betreuung dar.

Dosierung

1 x täglich 5-10 mg Bisoprololhemifumarat und 12,5-25 mg Hydrochlorothiazid peroral

Patientenhinweis

Einnahme unzerkaut zum Frühstück mit etwas Flüssigkeit.
Viele zu Beginn der Therapie auftretende Nebenwirkungen verlieren mit fortdauernder Therapie an Intensität.
Den Patienten sollte geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen (Nicht-melanozytärer Hautkrebs).
Rebound-Effekt möglich. Besonders bei Angina Pectoris und anderen Herzerkrankungen aufpassen. Ausschleichen!

Nebenwirkungen

  Zentralnervöse Störungen

Sehr häufig kommt es zu Schwindelgefühl. Häufig treten Müdigkeit, Erschöpfung und Kopfschmerzen auf. Gelegentlich kommt es zu depressiven Verstimmungen oder Schlafstörungen. Halluzinationen und Alpträume kommen nur selten vor.
Gerade zu Beginn der Therapie treten diese Nebenwirkungen auf, die während der Therapie wieder zurückgehen können.

  Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Je nach Betablocker kommt es unterschiedlich häufig, auch abhängig von den Vorerkrankungen des Patienten zu einer Verschlechterung oder Manifestierung einer Herzinsuffizienz. Daher werden die Substanzen zur Therapie der Herzinsuffizienz vorsichtig einschleichend dosiert. Auch Kreislaufdysregulationen bis hin zur Synkope sind unter dem Einsatz von Betablockern bekannt.
Ebenfalls bekannt unter dem Einsatz von Betablockern ist das Auftreten von Bradykardien, also dem Abfall der Herzfrequenz. Betablocker behindern die sympathische Erregung des Herzens und bremsen damit auch die Herzfrequenz. Allerdings kann die Herzfrequenz unerwünscht tief abfallen, wodurch den Patienten durchaus schwindelig werden kann.

  Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes, v. a. Hypokaliämie

Wegen der verstärkten Diurese können Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypochlorämie.
Im Gegensatz zu den Schleifendiuretika tritt unter Thiaziden eine Hypercalcämie auf. Grund hierfür ist die Aktivierung der basolateral gelegenen Natrium-Calcium-Austauscher durch die Natriumverarmung der distalen Tubuluszellen.

Hypokaliämie kann zu Herzrhythmusstörungen und weiteren Nebenwirkungen, wie Muskelschwäche, Müdigkeit, Obstipation und Tachykardie führen.

Durch den Natrium- und Flüssigkeitsverlust kann es zu Durchblutungsstörungen kommen, die sich in Schwindel, Kopfschmerzen, Hypotonie und orthostatischen Regulationsstörungen äußern. Im Extremfalle kann der Flüssigkeitsverlust zum Nierenversagen führen.
Durch den Flüssigkeitsverlust, besonders bei rascher Ödemausschwemmung, kommt es zur Erhöhung des Hämatokrits (Volumenanteil zellulärer Bestandteile im Blut) und zur Viskositätserhöhung des Blutes. Damit steigt die Thrombosegefahr und es können Durchblutungsstörungen auftreten.
Hypocalcämie kann in seltenen Fällen zu Tetanie (Krämpfe der Muskulatur) führen.

  Magen-Darm-Beschwerden

Zu Beginn der Therapie kann es vorübergehend zu Übelkeit, Erbrechen, Obstipation oder Diarrhoe kommen.

  Kältegefühl in den Extremitäten

Durch eine Blockade peripherer β2-Rezeptoren wird die Vasodilatation vermindert. Auch die Reduktion des Herzzeitvolumens führt zu einer geringeren Durchblutung der Extremitäten.
Diese Nebenwirkung ist bei Substanzen der 2. und 3. Generation geringer ausgeprägt und tritt vor allem zu Beginn der Therapie auf.

  Erhöhung des Atemwegswiderstandes

Sehr häufig kann durch Bisoprolol Atemnot ausgelöst werden.
Auch Betablocker der 2. Generation mit Selektivität für die β1-Rezeptoren können in höheren Dosen Effekte an β2-Rezeptoren hervorrufen. β2-Rezeptoren an der Lunge vemittelten jedoch die Erschlaffung der Bronchialmuskulatur. Gerade bei Patienten mit Asthma oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen muss dieser Effekt beachtet werden, da es hier häufig zu Atemnot unter Therapie mit Betablockern kommen kann.

  Verschleierung hypoglykämischer Zustände

Bei drohender oder eintretender Hypoglykämie kommt es gegenregulatorisch zu einer Aktivierung des sympathischen Nervensystems. Diese führt dann zu einer verstärkten Glycogenolyse, Gluconeogenese und verstärkten Lipolyse, um dem Gehirn Energie zur Verfügung zu stellen. Darüber hinaus treten auch klassische Symptome der Sympathikusaktivierung auf. Hier sind vermehrtes Schwitzen, Tachykardie, steigender Blutdruck und Unruhe zu nennen. Vor allem die Kreislaufsymptome werden durch die Einnahme von Betablockern gehemmt, sodass diese Warnsymptome wegfallen und den Patienten die drohende Gefahr nur verzögert wahrnehmen lassen.

  Stoffwechselstörungen

Beim Einsatz von Betablockern muss bedacht werden, dass es sich um Substanzen handelt, die nicht stoffwechselneutral sind. Sie können allesamt zu einer Störung des Fettstoffwechsels mit Anstieg der Triglyceride und Verschlechterung des HDL-LDL-Verhältnisses führen.
Zudem beeinflussen die Substanzen alle den Glucosestoffwechsel indem sie zu einer Hyperglykämie führen können. Daher sollten die Substanzen zurückhaltend bei Patienten mit metabolischem Syndrom eingesetzt werden, sofern es sich um die reine Therapie eines Hypertonus handelt. Treten eine KHK oder eine Linksherzinsuffizienz als Komorbidität auf, ist der Einsatz unstrittig.
Thiazide haben ähnliche Nebenwirkungen und sind daher ebenfalls nicht stoffwechselneutral, sodass hier negativ synergistische Effekte auftreten. Thiazide bewirken zusätzlich eine Harnsäureretention, die bei Gichtpatienten einen Anfall auslösen kann. Bei anderen Patienten ist diese Nebenwirkung meist unbedeutend und nach Absetzen reversibel.

  Augenerkrankungen

Unter dem Einsatz von Betablockern kommt es manchmal zu trockenen Augen und Sehstörungen.

  Potenzstörungen

Diese Nebenwirkung tritt nur vereinzelt auf. Aus Untersuchungen ist bekannt, dass ein explizites Aufmerksammachen des Patienten auf diese unerwünschte Arzneimittelwirkung einen Versagensdruck hervorrufen kann, der sich dann als Impotenz bemerkbar machen kann.

Kontraindikationen

Sinusknotensyndrom

Beim Sinusknotensyndrom erfolgt keine Herzfrequenzerhöhung, wenn körperliche Belastung auftritt, d. h. es bildet sich eine Bradykardie aus. Wenn kein Schrittmacher eingesetzt wird, kann der Betablocker die Symptomatik verschlechtern.

Bradykardie

Liegt die Herzfrequenz unter 50 Schlägen/Minute, sollte die Kombination nicht verabreicht werden, da der Betablocker die Herzfrequenz weiter senken kann.

Schwere Hypotension

Liegt der systolische Blutdruck unter 90 mmHg, sollte die Kombination wegen der blutdrucksenkenden Wirkung beider Wirkstoffe nicht verabreicht werden.

Überleitungsstörungen

Der Betablocker kann die Herzfunktion zusätzlich negativ beeinflussen mit der möglichen Folge eines erhöhten Risikos kardiovaskulärer Ereignisse.

Bronchiale Hyperreagibilität

Z. B. bei Asthma liegt eine erhöhte Neigung der Bronchien vor, sich auf Reize hin zu verkrampfen. Auch Betablocker der 2. Generation mit Selektivität für die β1-Rezeptoren können in höheren Dosen Effekte an β2-Rezeptoren hervorrufen. Die erhöhte Reizbarkeit der Bronchien steigt weiter an, außerdem kann nach Blockade der β2-Rezeptoren an der Lunge die β2-vermittelte Erschlaffung der Bronchialmuskulatur mit β2-Adrenozeptoragonisten wie Salbutamol weniger zuverlässig hervorgerufen werden.

Asthma bzw. eine COPD sind keine absoluten Kontraindikationen für β1-selektive Betablocker. Begleitend sollte eine Therapie mit lokal verabreichten bronchodilatatorisch wirkenden β2-Mimetika wie z. B. Salbutamol zur Verfügung stehen. Bei schweren Formen von Asthma bzw. COPD dürfen allerdings auch β1-selektive Betablocker nicht angewandt werden.

Diabetes mit Neigung zu Spontanhypoglykämien

Typische Symptome von gefährlichen Hypoglykämien bei Diabetikern können maskiert werden, z. B. erhöhte Herzfrequenzen. Besteht eine Neigung zu hypoglykämischen Episoden, ist die Anwendung von Betablockern mit einem erhöhten Risiko verbunden!

Gicht

Thiazide bewirken eine Harnsäureretention, die bei Gichtpatienten einen Anfall auslösen kann. Bei anderen Patienten ist diese Nebenwirkung meist unbedeutend und nach Absetzen reversibel.

Coma und Praecoma hepaticum

Das hepatische Koma ist eine Bewusstseinsstörung, die durch eine mangelhafte Entgiftung durch die Leber entsteht. Dabei steigen die Blutspiegel von Ketonen, Aminen und Ammoniak, die das ZNS schädigen können. In diesem Falle ist eine genaue Kontrolle des Elektrolyt- und Wasserhaushalts für die Therapie wichtig, daher sind Diuretika kontraindiziert.

Bestimmte Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes

Bei Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypercalcämie sowie Hypovolämie sind Thiazide kontraindiziert, da sie eine zusätzliche Ausscheidung von Natrium, Kalium und Wasser verursachen, jedoch die Ausscheidung von Calcium verringern.

Schwangerschaft und Stillzeit

Der β-Blocker ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.
Sollte die Substanz trotzdem in der Schwangerschaft eingesetzt werden, so sollte sie ca. 48 h vor dem Geburtstermin abgesetzt werden, um der Gefahr von Atemdepression, Hypoglykämie und Bradykardie beim Neugeborenen entgegenzuwirken.

Hydrochlorothiazid ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Bei einer Anwendung von Thiaziden während der Schwangerschaft besteht die Gefahr einer Thrombozytopenie beim Neugeborenen.

Der β-Blocker geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es vorübergehend zu Befindlichkeitsstörungen beim Säugling kommen.

Hydrochlorothiazid geht in die Muttermilch über. Je nach Dosis, Art der Anwendung und Dauer der Medikation kann es zu ernsthaften Schädigungen des Säuglings kommen. Durch die Substanz kann es zu einer Verminderung der Milchbildung kommen.

Wechselwirkungen

  Andere Antihypertensiva

Bei der Kombination Blutdruck-senkender Pharmaka kommt es in der Regel zu synergistischen Effekten, welche therapeutisch genutzt werden können.
So eignen sich zur Kombination zum Beispiel:
  • ACE Hemmer und Diuretika
  • AT1-Antagonisten und Diuretika
  • Betablocker und Diuretika
  • Calciumantagonisten und Diuretika.
Zur Compliance-Erhöhung gibt es einige dieser Kombinationen bereits als Fixkombination in einer Tablette kombiniert, um die Anzahl an zu schluckenden Tabletten zu verringern.

Einige Kombinationen eignen sich weniger gut oder sind gar problematisch.
So sollten ACE Hemmer und AT1 Antagonisten nicht kombiniert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ kann die Blutdrucksenkung jedoch besonders stark ausfallen und sogar eine Herzinsuffizienz auslösen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ kann es zu Hypotension, Bradykadie oder anderen Herzrhythmusstörungen kommen. Die gleichzeitige intravenöse Gabe dieser Calciumantagonisten ist daher i. d. R. kontraindiziert.

Andere Antihypertensiva anzeigen

  Antiarrhythmika

Antiarrhythmika führen wie Betablocker zu einer Hemmung der Überleitung von den Vorhöfen auf die Kammer. Der Mechanismus ist in diesem Falle ein anderer, da Ionenkanäle direkt gehemmt werden. Es kommt also funktionell zu synergistischen Effekten.

Antiarrhythmika anzeigen

  Herzglykoside

Es kommt zu einer pharmakodynamischen Wechselwirkung, da beide Pharmaka negativ chronotrope (herzfrequenzsenkende) und negativ dromotrope (überleitungsverlangsamende) Effekte hervorrufen.

Herzglykoside anzeigen

  Antidiabetika

Betablocker greifen in den Kohlenhydratstoffwechsel ein, da eine Reaktionskaskade, die Adrenalin an Leber und Muskel auslöst, abgeschwächt wird; die Freigabe von Glucose aus Glycogen, die am Ende dieser Reaktion von der Leber geleistet wird, verringert sich, so dass die blutzuckersenkende Wirkung des Antidiabetikums verstärkt wird.

Hinzu kommt, dass Betablocker in der Lage sind, typische Symptome von gefährlichen Hypoglykämien zu maskieren, z. B. erhöhte Herzfrequenzen, so dass sich hier eine regelmäßige Blutzuckerkontrolle empfiehlt.

Antidiabetika anzeigen

  NSAID

NSAID, die die Prostaglandinsynthese hemmen, haben einen antidiuretischen Effekt, da Prostaglandine maßgeblich an der Durchblutungsregulation der Nieren und damit auch an der Harnproduktion beteiligt sind. Werden durch NSAIDs die Prostaglandine nicht gebildet, kommt es zu einer verminderten Harnproduktion und damit zur Flüssigkeitsretention im Körper, was den Blutdruck ansteigen lässt. Zusätzlich kann es bei verminderter Nierendurchblutung zu einer Aktivierung des RAAS kommen, wodurch ein weiterer Blutdruckanstieg möglich ist.

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  Weitere Arzneimittel, die zu Kaliumverlust führen

Bei diesem Diuretikum ist in der Kombination mit Arzneimitteln, die zu einem Kaliumverlust führen, die Gefahr einer Hypokaliämie besonders groß. Diese äußert sich in Übelkeit, EKG-Veränderungen, Herzrhythmusstörungen und Erschlaffen der Skelettmuskulatur. Kaliumausschwemmende Arzneimittel sind z. B. Laxantien, die die Kaliumresorption im Darm hemmen.

Weitere Arzneimittel, die zu Kaliumverlust führen anzeigen

  Sympathomimetika

Bei gleichzeitiger Anwendung von α-sympathomimetischen Substanzen wie Xylometazolin (auch als Nasentropfen), Adrenalin oder Noradrenalin kann eine starke Blutdrucksteigerung auftreten. Bei der Applikation β-mimetischer Substanzen wie Dobutamin oder β-2-Mimetika wie Salbutamol, kann es zu einer gegenseitigen Wirkabschwächung kommen.

Sympathomimetika anzeigen

  MAO-Hemmstoffe, außer MAO-B-Hemmer

In der Kombination von MAO-Hemmer und Betablocker kann es zu einem drastischen Blutdruckanstieg kommen.

Zu Moclobemid wechseln

  Alkohol

Alkohol ist ein potenter Inhibitor der Vasopressinfreisetzung. Die Aufgabe des Vasopressins ist es, bei niedrigem Blutdruck dem Harn Wasser zu entziehen. Dieses geschieht durch G-Protein gekoppelten Einbau von sogenannten Aquaporinen in die Sammelrohre der Niere. Wird die Freisetzung dieses Hormons gehemmt, werden diese Aquaporine nicht gebaut und es geht vermehrt Wasser mit dem Harn verloren.
Dieser Effekt verstärkt den diuretischen Effekt aller Diuretika.

Strukturformel

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Kommentar

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Wirkmechanismus

Bisoprolol:
β-Adrenozeptorantagonisten, die strukturell den Catecholaminen ähneln, antagonisieren kompetetiv die Noradrenalin-Wirkung an β1-Rezeptoren sowie die Adrenalin-Wirkung an β1- und β2-Rezeptoren. Unklar ist die Rolle der β3-Rezeptoren. Für den Einsatz der β-Adrenozeptorantagonisten stellen besonders die am Herzen exprimierten β1- und β2-Rezeptoren die Grundlage des pharmakolgischen Einsatzes dar, wobei dort etwa 70 % der β-Rezeptoren als β1 und 30 % als β2 vorliegen.

Um die Wirksamkeit der Rezeptorantagonisten nachvollziehen zu können, muss die Frage beantwortet werden, welche Wirkungen die endogenen Agonisten auf  β1- und β2-Rezeptoren am Herzen besitzen: Durch die Noradrenalin- oder Adrenalin-vermittelte Aktivierung von β-Adrenozeptoren, die G-Protein-gekoppelte Rezeptoren darstellen, kommt es zur Aktivierung einer Proteinkinase A, welche aus dem sarkoplasmatischen Reticulum Calcium freisetzt, das die Kontraktilität des Herzens erhöht (positive Inotropie). Außerdem wird eine Adenylylcylase aktiviert, die den cAMP-Spiegel steigert, der dann über Schrittmacherkanäle die Herzfrequenz steigert (positive Chronotropie). Somit steuert der Sympathikus Pulsfrequenz und Schlagkraft des Herzens mit Noradrenalin über β1-Rezeptoren. Da Adrenalin auch zu β2-Rezeptoren Affinität besitzt, greift es regulierend über beide Rezeptortypen ein. Eine dauerhafte (Über-)Erregung der β-Rezeptoren kann ungünstige Effekte nach sich ziehen, z. B. die Auslösung von Apoptose, das heißt die Einleitung des programmierten Zelltodes an Herzzellen, oder auch die Fibrosierung des Myokards, d. h. die bindegewebsartige Umgestaltung mit nichtkontraktilem Gewebe.

Pharmakologisch können 3 Generationen von β-Adrenozeptorantagonisten unterschieden werden:
  1. Generation: β-Adrenozeptorantagonisten mit gleicher Affinität zu β1- und β2-Rezeptoren (Propranolol, Sotalol)
  2. Generation: β-Adrenozeptorantagonisten selektiver Wirkung an β1-Rezeptoren (Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol, Betaxolol, Talinolol)
  3. Generation: β-Adrenozeptorantagonisten zusätzlichen Effekten (Carvedilol, Celiprolol, Nebivolol wirken vasodilatierend (gefäßerweiternd))

Alle Generationen weisen zumindest einen Antagonismus am β1-Rezeptor auf, was für die Wirksamkeit unverzichtbar ist. Substanzen der 2. Generation sollen Vorteile bei Personen mit chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen und Asthma bieten, da nach Blockade der β2-Rezeptoren an der Lunge die β2-vermittelte Erschlaffung der Bronchialmuskulatur mit β2-Adrenozeptoragonisten wie Salbutamol weniger zuverlässig hervorgerufen werden kann. Außerdem kann über die β2-Blockade nichtselektiver Substanzen der Kohlenhydratstoffwechsel beeinflusst werden, was bei Diabetikern als ungünstig zu betrachten ist. Da die Selektivität für die β1-Rezeptoren bei Substanzen der 2. Generation konzentrationsabhängig verloren geht, muss in höheren Dosierungen wieder mit Effekten an β2-Rezeptoren gerechnet werden.

Die genannten Substanzen der 3. Generation weisen zusätzlich eine gefäßerweiternde Wirkung auf: Man geht davon aus, dass dies bei Carvedilol über einen α1-Antagonismus geschieht, wohingegen Celiprolol und ein Metabolit des Nebivolols an β2-Rezeptoren agonistische Wirkung haben, was zur Gefäßerweiterung und im Falle von Nebivolol über die Aktivierung endothelialer β2-Rezeptoren auch zur Freisetzung des vasodilatierenden NO führt. Klinisch müssen sich die Substanzen der 3. Generation jedoch noch bewähren, da die Bedeutung der Vasodilatation nicht hinreichend untersucht und eine Überlegenheit gegenüber den älteren Generationen von β-Adrenozeptorantagonisten nicht belegt ist. Zudem hat sich in manchen Indikationen (z. B. chronische Herzinsuffizienz) gezeigt, dass Substanzen mit partiellen agonistischen Eigenschaften an β-Rezeptoren wie Celiprolol therapeutisch den herkömmlichen Antagonisten unterlegen waren.

Hydrochlorothiazid:
Der im Glomerulus der Niere gebildete Primärharn wird im weiteren Verlauf in der Niere in Endharn umgewandelt. Dabei werden in den verschiedenen Regionen verschiedene Stoffe wie Wasser und Salze resorbiert bzw. sezerniert.
Im proximalen Tubulus werden dem Primärharn zunächst Wasser, Glucose, Aminosäuren und Elektrolyte entzogen. Der wichtigste Vorgang ist die aktive Resorption von Natrium-Ionen, die einen Wasser- und Chlorid-Einstrom bewirkt.
In der Henle-Schleife wird ebenfalls vorwiegend Natrium resorbiert, das sich im Interstitium aufkonzentriert. Da der Harn im Gegenstromprinzip geleitet wird, baut sich zwischen dem natriumreichen Interstitium und dem natriumärmeren Harn ein Konzentrationsgefälle auf, dem Wasser folgt. In der Henle-Schleife findet man an der luminalen (zum Harn hin gerichteten) Seite der Zellen den Na+/K+/2 Cl--Kotransporter.
Im distalen Tubulus findet man verschiedene Transportsysteme, zunächst wiederum den Na+/K+/2 Cl--Kotransporter, in einem späteren Abschnitt einen Na+/Cl--Kotransporter, der Natrium und Chlorid in die Tubuluszellen befördert.
In den Sammelrohren findet eine weitere mengenmäßige Verminderung des Harns statt, abhängig vom hohen Natriumgehalt des Interstitiums, der in der Henle-Schleife aufgebaut wird. Hier findet nur eine passive Wasserresorption statt.
Insgesamt wird das Volumen des Harns von ca. 150-200 l Primärharn/Tag auf 1,5-2 l Endharn/Tag verringert.

Thiazide (wie Hydrochlorothiazid und Xipamid) hemmen den Na+/Cl--Kotransporter im distalen Tubulus. Dadurch bewirken sie ähnliche Effekte wie eine natriumarme Diät, durch vermehrte Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Wasser. Zudem steigt die Ausscheidung von Magnesium und Kalium. Im Gegensatz zu allen anderen Diuretika senken Thiazide die Ausscheidung von Calcium und Phosphat!
Da Thiazide eine Weiterentwicklung der Carboanhydrasehemmer darstellen, haben auch sie eine schwache derartige Wirkung. Sie senken die glomeruläre Filtrationsrate, und damit limitieren sie ihre diuretische Wirkung.

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Patientenhinweis

Obwohl eine diuretische Wirkung angestrebt ist, sollte der Patient ausreichend trinken, um die Nierenfunktion zu unterstützen.

Patienten, die Hydrochlorothiazid als Mono- oder Kombinationspräparat einnehmen, sollten über das Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) informiert werden und ihre Haut regelmäßig auf neue Hautveränderungen sowie Veränderungen an bestehenden Läsionen untersuchen und verdächtige Hautveränderungen melden.
In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen. Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden.

Bei plötzlichem Absetzen eines Betablockers kann es zu einem Rebound-Effekt kommen. Die Folgen können eine Herzischämie, Herzinfarkt, stark erhöhter Blutdruck und Herzrhythmusstörungen sein. Über 1-2 Wochen ausschleichen, eventuell mit einer Ersatztherapie beginnen.
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Dosierung

Die feste Kombination sollte nur dann verwendet werden, wenn mit den Einzelsubstanzen alleine kein ausreichender therapeutischer Effekt erzielt werden konnte. In jedem Falle muss die Dosierung individuell nach dem Behandlungserfolg eingestellt werden. Es empfiehlt sich ein ein- und ausschleichendes Dosieren.

Die Dosierungen für Bisoprolol werden für das jeweilige Wirkstoffsalz angegeben; beim Wechsel auf ein anderes Salz muss ggf. umgerechnet werden.

Wussten Sie schon?

Die Wirkstoffprofile gibt es auch zum Download.

Vorteile: Offline verfügbar, Lerntools, Fortbildungen u.v.m.

Mehr erfahren Sie auf www.wirkstoffprofile.de.

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