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Donepezil

  

Wirkmechanismus

Zentral wirksamer Inhibitor der Acetylcholinesterase

Anwendung

Alzheimer-Demenz

Beim Morbus Alzheimer handelt es sich um eine neurodegenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems, die i. d. R. Patienten ab dem 60. Lebensjahr betrifft. Sie gehört zum Krankheitsbild der Demenz und macht hier mit ca. 70 % die häufigste Ursache aus. Charakteristisch für diese Erkrankung ist eine progrediente Störung des Denkens, des Gedächtnisses, des emotionalen Fühlens aber auch des Handelns, der Orientierung und des Sprechens. Je nach Progredienz führt diese Krankheit im Verlaufe von mehreren Jahren zum völligen Verlust der oben genannten Fähigkeiten, sodass an der Demenz erkrankte Patienten frühzeitig kein eigenständiges Leben mehr führen können und auf fremde Hilfe angewiesen bzw. pflegebedürftig sind. Die Krankheit verläuft in verschiedenen Stadien über 12-24 Jahre. Die präklinische Phase kann zwischen 2 und 15 Jahren andauern, es schließt sich die prodromale Phase mit 3-7 Jahren Dauer an, dann das milde Stadium mit 2-6 Jahren und das moderate bis schwere Stadium beläuft sich auf 1-7 Jahre.

Pathophysiologisch liegt der Krankheit im Falle des Morbus Alzheimer ein Zelluntergang vorrangig cholinerger Neurone durch Ablagerungen sogenannter β-Amloid-Plaques zugrunde. Diese bilden sich aus einem Vorläuferprotein dem APP (Amyloid-Precursor-Protein), welches durch Sekretasen gespalten werden. Durch Mutationen in diesem APP oder den Sekretasen kommt es zu einer vermehrten Bildung dieser β-Amloid-Strukturen, welche unlöslich sind.
Erst wenn ein Großteil der Neuronen untergegangen ist, äußern sich die Symptome der Krankheit, sodass eine zielgerichtete Therapie kaum mehr möglich ist. Derzeitig eingesetzte Therapeutika haben allenfalls bremsenden aber nicht heilenden Charakter. Daher liegen viele Bestrebungen der Demenzforschung in der Frühdiagnostik.

Die Therapie umfasst ein Dementia Care Management, antidementive Behandlung, Behandlung von psychischen und Verhaltenssymptomen sowie Interventionen zur Reduktion der Belastung von Angehörigen.
Medikamentös kommen Acetylcholinesterasehemmer (Donepezil, Galantamin, Rivastigmin) und Ginkgo-Präparate zur Verbesserung von Kognition und Verrichtung von Alltagsaktivitäten bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Demenz in Frage. Dabei sollte der Erfolg der Behandlung regelmäßig beurteilt werden und ggf. auch ein Absetzen der Medikation in Erwägung gezogen werden, wobei Acetylcholinesterasehemmer bei entsprechend guter Verträglichkeit auch langfristig und bei Verschlechterung der Symptome eingesetzt werden können (bei schwerer Alzheimer-Demenz allerdings off label).
Der Effekt von Memantin ist in frühen Stadien fraglich und wird erst bei mittelschwerer bis schwerer Alzheimer-Demenz empfohlen. In diesem Stadium kann auch Donepezil und transdermales Rivastigmin eingesetzt werden. Auf Kombinationen von Acetylcholinesterasehemmern mit Memantin sollte in allen Stadien verzichtet werden.

Die Behandlung von psychischen und Verhaltssymptomen wie Depression, Agitation, Aggression und Schlafstörungen kann begleitend durch alle Stadien durch Bewegungstherapie, kognitive Verhaltenstherapie, kognitive Stimulation, Ergotherapie sowie Musik-, Tanz- und Berührungstherapie unterstützt werden. Keine Evidenz gibt es hier für die Behandlung von Angst, Halluzinationen, Psychosen, Vokalisierung (Rufen), Wandering, Abwehrverhalten und Nahrungsaufnahme.

Wenn der Einsatz von Psychopharmaka erforderlich ist, sollte darauf geachtet werden, dass Antidepressiva ohne anticholinerge Nebenwirkungen (z. B. Mirtazapin, Sertralin) oder einer Erhöhung der Sturzgefahr eingesetzt und die Kontraindikationen von Komorbiditäten einbezogen werden. Bei guter Wirksamkeit und Verträglichkeit ist eine Dauermedikation möglich. Bei psychotischen Symptomen ist das Mittel der Wahl möglichst niedrig dosiertes Risperidon. Haloperidol steht als Mittel der zweiten Wahl zu Verfügung und sollte auch möglichst niedrig dosiert werden. Der Einsatz von Antipsychotika sollte nicht langfristig erfolgen, da mehr Nebenwirkungen auftreten und ein negativer Effekt auf die Kognition besteht. Hier sollte monatlich ein Absetzversuch gestartet werden.

Bei Apathie kann ein Therapieversuch mit Methylphenidat gestartet werden und zur Behandlung von Schlafstörungen eigenen sich Pipamperon und Melperon.

Zur Behandlung der Urininkontinenz stehen Trospium, Darifenacin und Fesotoridin zur Verfügung. Oxybutinin und Tolterodin sollten nicht eingesetzt werden.

Um eine optimale Versorgung der Betroffenen zu gewährleisten, sollte ein Kommunikationstraining angeboten werden, in dessen Rahmen Wissen und die Fähigkeiten im Umgang mit der Erkrankung geschult werden. Außerdem sollten Komorbiditäten erfasst werden sowie regelmäßige Medikationsanalysen durchgeführt werden, bei denen vor Allem mögliche Doppelmedikationen kontrolliert werden sollten. Ein regelmäßiges Schmerzscreening sollte ebenfalls durchgeführt werden.

Dosierung

1 x täglich 5-10 mg Donepezilhydrochlorid peroral vor dem Schlafengehen

Patientenhinweis

Eine Begleitperson muss die regelmäßige Einnahme des Mittels überwachen.
Das Arzneimittel sollte abends vor dem Zubettgehen eingenommen werden.

Nebenwirkungen

  Cholinerge Nebenwirkungen

Acetylcholin, das aus Cholin synthetisiert wird, ist der wichtigste aktivierende Neurotransmitter des Parasympathikus. Es erregt m- und n-Cholinozeptoren. Bei Aktivierung des Parasympathikus werden vor allem trophotrope Reaktionen hervorgerufen, d. h. Vorgänge zur Wiederherstellung des Organismus. So sinkt z. B. die Herzfrequenz und im Verdauungstrakt sowie im Bronchialsystem wird vermehrt Sekret abgegeben. Außerdem wird die Pupille verengt und das Auge nahakkomodiert.
An verschiedenen Organen ergeben sich verschiedene cholinerge und anticholinerge Wirkungen:

ZNS
  • Cholinerge Wirkung (über M1): Kognitive Fähigkeiten wie Lernen und Aufmerksamkeit

Auge
  • Cholinerge Wirkung (über M1): Miosis (über Aktivierung des Musculus sphincter pupillae), Nahakkomodation (über Aktivierung des Musculus ciliaris), Sekretionssteigerung

Herz
  • Cholinerge Wirkung (über M2): Herzfrequenz sinkt, Überleitungsgeschwindigkeit sinkt, Kontraktilität sinkt

Bronchialsystem
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Muskelkontraktion

Verdauungstrakt
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Erschlaffen der Sphinkteren

Urogenitaltrakt
  • Cholinerge Wirkung (über M3): Sekretionssteigerung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Erschlaffen der Sphinkteren

Haut
  • Cholinerge Wirkung (über Sympathikus): Sekretionssteigerung der Schweißdrüsen


  Halluzinationen, Aggressivität

  Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Müdigkeit

  Diarrhoe, Übelkeit, Appetitlosigkeit

  Malignes neuroleptisches Syndrom

Sehr selten kann das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, Nierenversagen und Bewusstseinseintrübung gekennzeichnete maligne neuroleptische Syndrom auftreten, welches aufgrund einer Mortalität von 20 % eine intensivmedizinische Betreuung notwendig macht (Absetzen der Medikation, Gabe von Dantrolen und dem Dopamin-Agonisten Bromocriptin).

  Harninkontinenz

  Neigung zu Infekten

  Exanthem, Pruritus

  Leberdysfunktion, Hepatitis

  Impulskontrollstörung

Es liegen Berichte vor, dass es wenige Tage nach behandlungsbeginn oder nach Dosiserhöhung zu Impulskontrollstörungen einschließlich Hypersexualität bzw. gesteigerter Libido kommen kann.

Kontraindikationen

Sinusknotensyndrom

Beim Sinusknotensyndrom erfolgt keine Herzfrequenzerhöhung, wenn körperliche Belastung auftritt, d. h. es bildet sich während körperlicher Anstrengung eine relative Bradykardie aus. Wenn kein Schrittmacher eingesetzt wird, kann das Arzneimittel die Symptomatik verschlechtern, da es über eine Verstärkung der Acetylcholinwirkung selbst eine Bradykardie auslösen kann.

Personen mit Neigung zu Krampfanfällen

Möglicherweise können Acetylcholinesteraseinhibitoren Krampfanfälle auslösen. Darum ist bei der Behandlung z. B. von Epileptikern Vorsicht geboten.

Asthma, obstruktive Lungenerkrankungen

Über den Parasympathikus wird eine vermehrte Schleimproduktion und Konstriktion der Bronchialmuskulatur vermittelt. Acetylcholinesteraseinhibitoren verstärken den Einfluss des Parasympathikus, indem sie den Abbau von dessen Transmittersubstanz Acetylcholin verlangsamen.

Kinder unter 14 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung

Es kommt zu einer pharmakodynamischen Wirkungsabschwächung.

Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung anzeigen

  Andere Acetylcholinesteraseinhibitoren z. B. Galantamin


Zu Galantamin wechseln

  Betablocker

Es kann zu einer synergistischen Wirkverstärkung kommen: Während der β-Blocker das Herz vor dem Einfluss des Sympathikus abschirmt, erhöht der Acetylcholinesteraseinhibitor über eine Verstärkung der Wirkung von Acetylcholin den Einfluss des Gegenspielers Parasympathikus.

Betablocker anzeigen

  Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Das Phänomen des verlängerten QT-Intervalls kann angeboren sein (kongenitales Long QT Syndrom) aber auch erworben sein. Eine häufige Ursache sind Arzneimittel, welche sich an Kaliumkanälen vergreifen und damit zu Repolarisationsstörungen führen. Viele Arzneimittel sind wegen dieser Nebenwirkung bereits außer Handel gegangen. Hierzu gehören Clobutinol (früher Hustenstiller Silomat), Droperidol (Neuroleptikum) oder auch Terfenadin (Antihistaminikum). Zu den klassischen Arzneimitteln, welche einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, gehören:
  • Antiarrhythmika wie Sotalol, Amiodaron oder Flecainid
  • H1-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Doxylamin oder Ebastin
  • die damit strukturell verwandten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin aber auch andere Antidepressiva wie Citalopram
  • eine Vielzahl der Neuroleptika wie Benperidol, Haloperidol, Clozapin etc.
  • alle Antibiotika aus den Klassen der Gyrasehemmer und Makrolide (wie Moxifloxacin oder Clarithromycin)
  • Methadon.
Um das Risiko schwerer bis tödlicher Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, sind viele dieser Arzneimitteln bei Patienten mit bekanntem Long QT-Syndrom kontraindiziert. Außerdem sollten diese Arzneimittel nicht miteinander kombiniert werden. Ist eine Anwendung nicht zu vermeiden, sollte sie nur unter besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Das QT-Intervall ist ein bestimmter Abschnitt des EKGs welcher die Zeit von Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle umfasst. Dieser Abschnitt beschreibt die Erregungsaus- und rückbildung in den Ventrikeln. Da diese Zeit abhängig von der Herzfrequenz ist, wird zur Beurteilung der QT-Zeit eine Frequenznormierung vorgenommen, für die es mehrere Formeln gibt. Von einem verlängerten QTc-Intervall (frequenzkorrigiert) spricht man ab 440 ms. Die Gefahr eines verlängerten QT-Intervalls besteht in der Möglichkeit spontan einfallender Nachdepolarisationen in der Repolarisationsphase, welches schwerwiegende ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu sogenannten Tosade de Pointes und Kammerflimmern auslösen kann. Ab einer QTc-Zeit von 500 ms besteht eine erhöhte Gefahr, eine solche Rhythmusstörung zu erfahren.

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  CYP2D6-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

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  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

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Wirkmechanismus

Unterstützt durch die Wirksamkeit der Acetylcholinesteraseinhibitoren bei der Alzheimer-Demenz wurde die These formuliert, dass die Freisetzung und Synthese von Acetylcholin bei Morbus Alzheimer vermindert ist. Durch eine Hemmung des Enzyms, das Acetylcholin spaltet, kann die Konzentration des Neurotransmitters im synaptischen Spalt erhöht werden.

Möglicherweise liegt noch eine weitere Wirkkomponente vor: Es wird postuliert, dass die Acetylcholinesteraseinhibitoren die Ausschüttung von neuroprotektiven Wachstumshormonen fördern.

Zur Gruppe der antidementiv wirksamen Acetylcholinesteraseinhibitoren zählen Donepezil, Rivastigmin und Galantamin, die unter anderem folgende Eigenschaften aufweisen:

  • Donepezil: Die Substanz wirkt im Gegensatz zu Rivastigmin als nicht-veresternder Inhibitor und ist kein Substrat der Acetylcholinesterase (AChE). Sie hat eine lange Halbwertszeit (70 h) mit der Möglichkeit einer einmal täglichen Gabe; im Vergleich zur Vorgängersubstanz Tacrin ist sie kaum lebertoxisch. Donepezil weist eine 1000fach höhere Affinität zur im Gehirn vorherrschend vorliegenden Acetylcholinesterase als zur vornehmlich in der Peripherie vorliegenden Butyrylcholinesterase auf.
  • Rivastigmin: Die Substanz enthält eine Säurekomponente (Carbaminsäurederivat) und ist ein Substrat der AChE. Bei der Spaltung von Rivastigmin durch die AChE wird diese Säurekomponente auf das Enzym übertragen, sie wird intermediär carbamyliert. Zur Regeneration des Enzyms muss diese Bindung wieder gelöst werden. Im Fall von Acetylcholin geht das sehr schnell, bei Rivastigmin dauert es deutlich länger, weshalb die Substanz trotz einer kürzeren Halbwertszeit (2 h) eine Wirkdauer von ca. 10 h hat; 2 x täglich Gabe.
  • Galantamin: Die Substanz ist ein Alkaloid und wirkt wie Donepezil als nicht-veresternder Inhibitor der AChE. Des Weiteren soll die Substanz allosterisch den Nikotinrezeptor aktivieren und präsynaptisch die Ausschüttung von Acetylcholin steigern; 2 x tägliche Gabe.

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Patientenhinweis

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Dosierung

Die Therapie sollte einschleichend begonnen werden. Dazu wird über mindestens einen Monat hinweg an jedem Abend eine Dosis von 5 mg gegeben. Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis auf 10 mg, die ebenfalls als Einzeldosis abends einzunehmen ist, gesteigert werden.

Bei Patienten mit leichten bis mittleren Leberfunktionsstörungen richtet sich die zu erreichende Dosis nach der Verträglichkeit der Substanz.

Falls notwendig, kann die Therapie auch abrupt beendet werden, da keine Entzugs- oder Reboundphänomene zu befürchten sind.

Die Therapie sollte nur von einem Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrung auf dem Gebiet der Demenzbehandlung verfügt. Dem Patienten muss eine Betreuungsperson zur Verfügung stehen, die die Einhaltung der Arzneimitteltherapie überwacht, um den Therapieerfolg zu gewährleisten.

Regelmäßig muss evaluiert werden, ob die Therapie einen Nutzen für den Patienten mit sich bringt oder ob die Substanz abgesetzt werden sollte.

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Vorteile: Offline verfügbar, Lerntools, Fortbildungen u.v.m.

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