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Hypnotika

H1-Antihistaminika

< Doxylaminsuccinat >

Doxylaminsuccinat

Wirkmechanismus

H₁-Antihistaminikum der 1. Generation als Antiemetikum:

Kompetitive, reversible Hemmung von zentralen H₁-Rezeptoren

Anwendung

Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen

Schlafstörungen können als Ein-, Durch- oder Ausschlafstörungen auftreten. Oftmals sind sie Ausdruck von körperlichen oder psychischen Grunderkrankungen. Die Schlafstörung kann auch nach Abklingen der Grunderkrankung bestehen bleiben, sie verselbständigt sich im Sinne eines „circulus vitiosus“, da der Patient mit einem „Erwartungsverhalten“ zu Bett geht.

Daneben liegt teilweise eine subjektiv falsche Beurteilung der Patienten vor, die über eine zu kurze Schlafdauer klagen. Die volkstümliche Einschätzung, dass der Schlaf erst ab einer Dauer von 8 Stunden „gesund“ sei, ist nicht zu halten. Zwar hält der Großteil der Schlafgesunden in etwa 8 Stunden Schlaf pro Nacht, jedoch sind auch 5-6 Stunden Schlaf ausreichend. Es ist zu beachten, dass im zunehmenden Alter das Schlafbedürfnis sinkt und häufig auch tagsüber vermehrt geschlafen wird.

Grundsätzlich sollten Schlafmittel nur als letzte therapeutische Möglichkeit eingesetzt werden, wenn die Ursache der Schlafstörung nicht zu beheben ist. Alle Schlafmittel sollten nur zeitlich begrenzt verwendet werden.

Dosierung

25-50 mg peroral 30-60 min vor dem Schlafengehen

Patientenhinweis

Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit möglich. Rebound-Schlaflosigkeit, ausschleichen!

Auf ausreichende Schlafdauer achten, mindestens 7-8 h!

Nebenwirkungen

Herz-Kreislauf-Störungen

Es wurden Tachykardie, Hypo- und Hypertension, Herzrhythmusstörungen und Dekompensation einer Herzinsuffizienz beobachtet.

H₁-Antihistaminika können das QT-Intervall verlängern, indem sie einen Kaliumkanal blockieren und so das Aktionspotential verlängern. Die QT-Zeit umfasst im EKG etwa die Zeit der ventrikulären Systole, d. h. ca. 0,25-0,45 Sekunden. Wird diese Zeit verlängert (z. B. durch Pharmaka), geht dies mit einem hohen Risiko ventrikulärer Tachykardien einher, wie z. B. Torsade de pointes. Dieser Zustand kann lebensbedrohlich sein!

Gewöhnung

In Abhänigigkeit von der Dosis und der Einnahmedauer tritt eine psychische Abhängigkeit ohne Dosissteigerung auf. Nach Absetzen der Therapie ohne Ausschleichphase kommt es zu Entzugssymptomen (z. B. Schlafstörungen).

Schläfrigkeit, Benommenheit, Schwindel

Nach der Einnahme muss eine ausreichende Schlafdauer gewährleistet sein (7-8 h), weil sonst am nächsten Morgen mit Nachwirkungen wie Benommenheit zu rechnen ist.

Anticholinerge Wirkungen

Acetylcholin, das aus Cholin synthetisiert wird, ist der wichtigste aktivierende Neurotransmitter des Parasympathikus. Es erregt m- und n-Cholinozeptoren. Bei Aktivierung des Parasympathikus werden vor allem trophotrope Reaktionen hervorgerufen, d. h. Vorgänge zur Wiederherstellung des Organismus. So sinkt z. B. die Herzfrequenz und im Verdauungstrakt sowie im Bronchialsystem wird vermehrt Sekret abgegeben. Außerdem wird die Pupille verengt und das Auge nahakkomodiert. Das erste Anzeichen einer anticholinergen Nebenwirkung ist die Mundtrockenheit.

An verschiedenen Organen ergeben sich verschiedene cholinerge und anticholinerge Wirkungen:

ZNS

Cholinerge Wirkung (über M₁): Kognitive Fähigkeiten wie Lernen und Aufmerksamkeit
Anticolinerge Wirkung: Hemmung der Kognitiven Fähigkeiten
Anticholinerge Symptome: Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, Verwirrung

Auge

Cholinerge Wirkung (über M₁): Miosis (über Aktivierung des Musculus sphincter pupillae), Nahakkomodation (über Aktivierung des Musculus ciliaris), Sekretionssteigerung
Anticholinerge Wirkung: Mydriasis (durch Hemmung des Musculus ciliaris), Fernakkomodation (über Hemmung des Musculus spincter pupillae), Sekretionsverminderung
Anticholinerge Symptome: Mydriasis, Akkomodationsstörungen, erhöhte Lichtempfindlichkeit, trockene Augen, erhöhter Augeninnendruck

Herz

Cholinerge Wirkung (über M₂): Herzfrequenz sinkt, Überleitungsgeschwindigkeit sinkt, Kontraktilität sinkt
Anticholinerge Wirkung: Herzfrequenz steigt

Anticholinerge Symptome: Tachykardie, Orthostatische Dysregulation, Herzrhythmusstörungen

Bronchialsystem

Cholinerge Wirkung (über M₃): Sekretionssteigerung, Muskelkontraktion
Anticholinerge Wirkung: Sekretionsverminderung, Erschlaffen der Muskulatur
Anticholinerge Symptome: Verstopfte Nase, trockene Schleimhäute

Verdauungstrakt

Cholinerge Wirkung (über M₃): Sekretionssteigerung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Erschlaffen der Sphinkteren
Anticholinerge Wirkung: Sekretionsverminderung, Erschlaffen der glatten Muskulatur, Kontraktion der Sphinkteren
Anticholinerge Symptome: Mundtrockenheit, Durst, Obstipation

Urogenitaltrakt

Cholinerge Wirkung (über M₃): Sekretionssteigerung, Kontraktion der glatten Muskulatur, Erschlaffen der Sphinkteren
Anticholinerge Wirkung: Sekretionsverminderung, Erschlaffen der glatten Muskulatur, Kontraktion der Sphinkteren
Anticholinerge Wirkung: Harnverhalt, Miktionsstörungen

Haut

Cholinerge Wirkung (über Sympathikus): Sekretionssteigerung der Schweißdrüsen
Anticholinerge Wirkung: Sekretionshemmung der Schweißdrüsen
Anticholinerge Symptome: Trockene Haut (= Kein Schwitzen!)

Paradoxe Reaktionen

Unerwartete Reaktionen wie Angst, Erregungszustände oder Schlaflosigkeit sollten in der Regel ein Absetzen der Therapie zur Folge haben. Sie treten vor allem bei Kindern oder bei zu hoher Dosierung auf.

Muskelschwäche

H1-Antihistaminika führen auf spinaler Ebene zu einer Dämpfung motorischer Bahnen, sodass es zu einer Verminderung des Muskeltonus kommt. Daraus kann sich eine erhöhte Sturzgefahr ergeben.

Photosensibilisierung

Störungen des Blutbildes

Selten tritt als Nebenwirkung Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie und Agranulozytose auf.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:

Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.

Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

Kontraindikationen

Akuter Asthma-Anfall

Durch Sekreteindickung und Bronchialobstruktion kann die Atemfunktion weiter eingeschränkt werden.

Engwinkelglaukom

Durch die anticholinerge Wirkung kann es zu erhöhtem Augeninnendruck kommen.

Physiologischerweise führt die Aktivierung von Muskarinrezeptoren am Auge zu einer Kontraktion des Musculus sphincter pupillae (Verengung der Pupille -> Myosis) und des Musculus ciliaris. (Durch die Kontraktion wird der Muskel dicker und wölbt sich mehr in das Augeninnere hinein. Dadurch lässt der Zug an den Zonulafasern nach, die Linse wölbt sich und es kommt zur Abflachung der vorderen Augenkammer. Zusätzlich zieht die Kontraktion am sog. Sklerospron, wodurch die Maschen des Trabekelwerks im Kammerwinkel und des Schlemm`schen Kanals erweitert werden, woraus ein erleichterter Kammerwasserabfluss resultiert.)

Anticholinergika unterbinden diesen Mechanismus und führen zu einer Pupillenerweiterung. Beim unbehandelten Engwinkelglaukom wird das pathologische Geschehen, die Abflussbehinderung des Kammerwassers durch eine erweiterte Iris, durch das Pharmakon befördert. So kommt es zu einer Anhebung des Augeninnendrucks, der im schlimmsten Falle eine irreversible Schädigung des Sehvermögens auslösen kann.

Prostatahyperplasie mit Restharnbildung

Der korrekte Fachbegriff für diese Erkrankung lautet "benigne noduläre Hyperplasie der Prostata", an der ca. 40 % der über 65-Jährigen Männer leiden. Bemerkbar machen sich beim Patienten vor allem die Blasenentleerungsstörungen, die durch eine Zunahme an Muskel- und Bindegewebszellen verursacht wird, was einem leichten Harnabgang und später auch einer vollständigen Blasenentleerung entgegenwirkt.

Man unterscheidet verschiedene Schweregrade, beginnend bei nächtlichem Harndrang und verzögertem Beginn des Wasserlassens über Restharnbildung bis hin zur Überlaufinkontinenz mit unwillkürlichem Harnabgang und möglichen Schäden an der Niere durch Rückstau.

Anticholinergika senken die Aktivität des harnaustreibenden Muskels bei gleichzeitig erhöhtem Auslasswiderstand. Die Krankheitssymptomatik wird besonders dann verstärkt, wenn Restharnbildung auftritt. Daher sollte der Einsatz, wenn unvermeidbar nur unter Vorsicht erfolgen.

Epilepsie

Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten, da bei ihnen bereits kleine Dosen Grand-mal-Anfälle auslösen können.

Phäochromozytom

Das Phäochromozytom ist ein Tumor des Nebennierenmarks, welcher zu einer vermehrten Synthese und Freisetzung von Katecholaminen führt. Die gleichzeitige Gabe von anticholinerg wirksamen Substanzen bewirkt eine synergistische Steigerung der sympathischen Aktivität (Hypertonie, Herzklopfen, Kopfschmerzen usw.).

Vergiftung mit Alkohol, Schlafmitteln usw.

Durch die gleichzeitige Anwendung von zentral dämpfenden Substanzen, wie Drogen, Alkohol, Schlaf- und Beruhigungsmittel, Neuroleptika oder opioiden Analgetika kann es zur Potenzierung der zentralnervösen Nebenwirkungen und dadurch zu lebensbedrohlichen Kreislaufstörungen und Atemdepressionen kommen.

In der akuten Vergiftungssituation ist die Anwendung zentral dämpfender Substanzen daher zumeist kontraindiziert.

Die therapeutische Kombination solcher Substanzen darf nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Von Experten wird diese Substanz als unbedenklich in der Schwangerschaft angesehen. Trotzdem sollte eine Abwägung erfolgen, ob die Medikation wirklich nötig ist.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

Zentral dämpfende Substanzen

Die therapeutische Kombination solcher Substanzen darf nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen erfolgen.

Zentral dämpfende Substanzen anzeigen

Anticholinergika

Anticholinergika anzeigen

MAO-Hemmer z. B. Moclobemid

Bei gleichzeitiger Gabe kann es zu Darmlähmung, Harnverhalt, Erhöhung des Augeninnendrucks, Blutdruckabfall, Atemdepression und ZNS-Störungen kommen, die zum Teil lebensbedrohlich sind. Daher ist die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert.

Zu Moclobemid wechseln

Antihypertonika z. B. Betablocker

Es kommt zu verstärkter Müdigkeit.

Antihypertonika z. B. Betablocker anzeigen

Ototoxische Arzneimittel

Die Symptome der Schädigung des Innenohres können durch Doxylaminsuccinat verschleiert werden.

Ototoxische Arzneimittel anzeigen

Phenytoin

Zu Phenytoin wechseln

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Das Phänomen des verlängerten QT-Intervalls kann angeboren sein (kongenitales Long QT Syndrom) aber auch erworben sein. Eine häufige Ursache sind Arzneimittel, welche sich an Kaliumkanälen vergreifen und damit zu Repolarisationsstörungen führen. Viele Arzneimittel sind wegen dieser Nebenwirkung bereits außer Handel gegangen. Hierzu gehören Clobutinol (früher Hustenstiller Silomat), Droperidol (Neuroleptikum) oder auch Terfenadin (Antihistaminikum). Zu den klassischen Arzneimitteln, welche einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, gehören:

Antiarrhythmika wie Sotalol, Amiodaron oder Flecainid
H₁-Antihistaminika wie Diphenhydramin, Doxylamin oder Ebastin
die damit strukturell verwandten tricyclischen Antidepressiva wie Amitriptylin, Doxepin, Clomipramin aber auch andere Antidepressiva wie Citalopram
eine Vielzahl der Neuroleptika wie Benperidol, Haloperidol, Clozapin etc.
alle Antibiotika aus den Klassen der Gyrasehemmer und Makrolide (wie Moxifloxacin oder Clarithromycin)
Methadon.

Um das Risiko schwerer bis tödlicher Herzrhythmusstörungen zu vermeiden, sind viele dieser Arzneimitteln bei Patienten mit bekanntem Long QT-Syndrom kontraindiziert. Außerdem sollten diese Arzneimittel nicht miteinander kombiniert werden. Ist eine Anwendung nicht zu vermeiden, sollte sie nur unter besonderer Vorsicht durchgeführt werden.

Das QT-Intervall ist ein bestimmter Abschnitt des EKGs welcher die Zeit von Beginn der Q-Zacke bis zum Ende der T-Welle umfasst. Dieser Abschnitt beschreibt die Erregungsaus- und rückbildung in den Ventrikeln. Da diese Zeit abhängig von der Herzfrequenz ist, wird zur Beurteilung der QT-Zeit eine Frequenznormierung vorgenommen, für die es mehrere Formeln gibt. Von einem verlängerten QT_c-Intervall (frequenzkorrigiert) spricht man ab 440 ms. Die Gefahr eines verlängerten QT-Intervalls besteht in der Möglichkeit spontan einfallender Nachdepolarisationen in der Repolarisationsphase, welches schwerwiegende ventrikuläre Extrasystolen bis hin zu sogenannten Tosade de Pointes und Kammerflimmern auslösen kann. Ab einer QT_c-Zeit von 500 ms besteht eine erhöhte Gefahr, eine solche Rhythmusstörung zu erfahren.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern anzeigen

Alkohol

Strukturformel

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Wirkmechanismus

H₁-Antihistaminika blockieren kompetitiv und reversibel den H₁-Rezeptor. Der H₁-Rezeptor ist für die meisten "allergischen" Reaktionen von Histamin verantwortlich. Die H₁-Antihistaminika der 1. Generation blockieren unselektiv auch zentrale Rezeptoren und wirken daher sedierend. Einige wirken mangels Spezifität auch am muscarinergen Acetylcholinrezeptor und haben daher atropinartige Nebenwirkungen.

Die sedierende Wirkung der H₁-Antihistaminika der ersten Generation wurde zunächst als Nebenwirkung betrachtet, die Beobachtung führte aber zur Weiterentwicklung der Stoffe und zur Änderung der Indikation hin zum Schlafmittel.

Allgemeine Wirkungen von H₁-Antihistaminika sind weiterhin Verhinderung der Tonuserhöhung der glatten Muskulatur im Gastrointestinaltrakt und in den Bronchien, Hemmung der Vasodilatation und der Blutdrucksenkung.

Durch die sowohl zentral und peripher anticholinergen als auch zentralen antihistaminischen Wirkungen, kann die Substanz auch als potentes Antiemetikum eingesetzt werden.

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Patientenhinweis

Längere Einnahme kann zu Wirkverlust, physischer und psychischer Abhängigkeit führen. Patienten mit Abhängigkeiten (Drogen, Alkohol, Arzneimittel) in der Anamnese sind besonders gefährdet. Beim plötzlichen Absetzen ist Reboundschlaflosigkeit möglich. Es soll ausgeschlichen werden. Unbedingt die Ursache der Schlaflosigkeit therapieren.

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Dosierung

Die Dosierung muss stets an die individuellen Gegebenheiten angepasst werden. Generell sollte so niedrig wie möglich und so kurz wie möglich dosiert werden.

Erwachsene erhalten 25 mg, die Maximaldosis beträgt 50 mg. Nach der Einnahme muss eine ausreichende Schlafdauer gewährleistet sein (7-8 h), weil sonst am nächsten Morgen mit Nachwirkungen wie Benommenheit zu rechnen ist.

Spätestens nach zweiwöchiger Einnahme sollte die Dosis stufenweise verringert und schließlich abgesetzt werden und so überprüft werden, ob die Behandlung weiter notwendig ist.

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Die Wirkstoffprofile gibt es auch zum Download.

Vorteile: Offline verfügbar, Lerntools, Fortbildungen u.v.m.

Mehr erfahren Sie auf www.wirkstoffprofile.de.

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