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Empagliflozin

   

Wirkmechanismus

Selektive Hemmung des Natrium-Glukose-Cotransporters SGLT-2 im proximalen Tubulus, dadurch verminderte Rückresorption von Glucose im Primärharn

Anwendung

Typ-II-Diabetes

Empagliflozin ist als Monotherapeutikum des Typ-II-Diabetes mellitus für Patienten zugelassen, welche durch alleinige Änderung der Lebensgewohnheiten nicht ausreichend therapiert werden können und die Gabe von Metformin nicht indiziert ist.
Darüber hinaus ist es zugelassen als add-on Therapie zu anderen Arzneimitteln zur Behnadlung von Typ-II-Diabetes.
Studienergebnisse sprechen dafür, dass besonders Hochrisikopatienten mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen von der Therapie profitieren.

Beim Diabetes mellitus handelt es sich um eine Stoffwechselerkrankung, welche mit einer gestörten Glucosehomöstase einhergeht und deren Leitsymptom die Hyperglykämie ist. Ursächlich liegt beim Typ-II-Diabetes, welcher auch als Altersdiabetes bezeichnet wird, ein relativer Insulinmangel vor. Dieser wird durch eine fortschreitende Insulinresistenz und/oder einen Sekretionsdefekt der Insulin-produzierenden Beta-Zellen der Langerhans´schen Inseln bedingt. Somit ist ein Patient, welcher an dieser Form des Diabetes mellitus erkrankt ist, primär nicht insulinabhängig (NIDDM= non insulin dependent diabetes mellitus). Im Gegensatz zum Jugenddiabetes kommt es nicht zur Ausbildung eines ketoazidotischen Komas, da die vorhandene Insulinmenge ausreichend ist, eine Grundaufnahme an Glucose für die Körperzellen aufrecht zu erhalten.

Allerdings kommt es durch die erhöhte Glucosekonzentration zur Glucosurie, also zur Ausscheidung von Glucose über die Niere. Dieses Phänomen ist namensgebend für die Krankheit; Diabetes mellitus heißt übersetzt "honigsüßer Ausfluss". Zu der Ausscheidung von Glucose über die Niere kommt es, da der Tubulusapparat der Glomeruli Glucose aus dem Harn nur bis zu einer Glucosekonzentration von ca. 180 mg/dl zurückgewinnen und diese dem Blut wieder zuführen kann. Bei höheren Glucosekonzentrationen ist die Transportkapazität der entsprechenden Transporter erschöpft, sodass Glucose im Urin verbleit und damit ausgeschieden wird. Da die so ausgeschiedene Glucose als osmotisches Diuretikum wirkt, erklärt sich die auftretende Polyurie (häufiges Wasserlassen) und Polydipsie (stark gesteigertes Durstgefühl), welche ebenfalls charakteristisch für eine Hyperglykämie sind. Dieses kann zu einem verstärkten Ausschwemmen von Wasser führen, welches zum Anstieg der Blutosmolarität und damit zum sogenannten hyperosmolaren Koma führen kann.

Ein Diabetes mellitus gilt ungeachtet seiner Ätiologie dann als diagnostiziert, wenn:
  • ein HbA1c Wert > 6,5%,
  • eine Nüchternglucosekonzentration > 126 mg/dl oder Gelegenheitszucker > 200 mg/dl
  • oder 2 Stunden nach  OGGT eine Blutglucosekonzentration von > 200 mg/dl vorliegt.

Da die Erkrankung an einem Altersdiabetes häufig kausal mit einer Adipositas (Fettleibigkeit) und Bewegungsarmut verknüpft ist, stellt eine sehr probate Therapieoption zu Beginn der Krankheit eine Lifestyle-Intervention dar. So kann ein Diabetes mellitus durch Ernährungsumstellung und sportliche Aktivität rückgängig oder zumindest im Ausmaß reduziert werden. Dieses wirkt sich auch positiv auf weitere Stoffwechselparameter aus, welche beim Typ-II-Diabetes häufig gekoppelt mit der Glucosehomöostase gestört sind. Hierbei wären die Hyperlipidämie und die Hyperurikämie zu nennen. Ist mit einer Lifestyle-Intervention keine adäquate Einstellung des Blutzuckers zu erzielen, kann auf ein großes Spektrum oraler und parenteral applizierbarer Antidiabetika zurückgegriffen werden.

Eine adäquate frühzeitige antidiabetische Therapie ist sinnvoll, da somit das Risiko an Spätkomplikationen des Diabetes in Form von Mikroangiopathie (Retinopathie, Neuro- und Nephropathie) und Makroangiopathie (Herzinfarkt und Schlaganfall) zu erkranken reduziert wird.

Ziel der Behandlung ist es, den Glucosespiegel auf normalem Niveau zu halten. Ein wichtiger Parameter bei der Therapiekontrolle ist der HbA1c-Wert. Er bezeichnet eine Form des roten Blutfarbstoffes, an den Glucose dauerhaft gebunden ist, und spiegelt die mittlere Blutzuckerkonzentration eines Diabetikers über die letzten 6-8 Wochen wider. Je höher dieser Wert ist, desto stärker nimmt das Risiko von Spätschäden zu. Wünschenswert wäre natürlich das Erreichen eines normoglykämischen HbA1c-Wertes (ca. 5 %), jedoch lässt sich dieses nicht immer ohne Probleme erreichen.
Als Zielbereich bei Typ-II-Diabetes wird generell ein HbA1c-Wert zwischen 6,5 und 7,5 angepeilt. Ein Wert < 6,5 sollte nur angestrebt werden, wenn dieser durch diätetische Maßnahmen oder pharmakologisch ohne schwerwiegende Nebenwirkungen erreicht werden kann. Patienten, die älter als 70 Jahre sind, werden entsprechend ihres Gesundheitsstatus auf einen HbA1c-Wert eingestellt. So gilt für Patienten ohne schwerwiegende Komorbiditäten wie bei jungen Patienten ein Zielwert von 6,5 % bis 7,5 %, bei Patienten mit Einschränkungen ein Zielwert < 8 % und bei Patienten mit schwerwiegenden Komorbiditäten (z. B. mäßige bis schwere Niereninsuffizienz) ist die Einstellung eines Zielwertes dahingehend sekundär, als dass schwerwiegende Hypo- sowie Hyperglykämien vermieden werden sollen. Dabei sollte bei älteren Patienten wegen des größeren Risikos von Leber- und Niereninsuffizienz prinzipiell einschleichend dosiert und langsam auftitriert werden (go slow-Therapie).




Dosierung

1 x täglich 10-25 mg Empagliflozin peroral

Patientenhinweis

Es besteht Hypoglykämie-Gefahr.
Die Tabletten sollten unzerkaut einmal täglich eingenommen werden.
Die Applikation kann unabhängig von den Mahlzeiten und unabhängig von der Tageszeit eingenommen werden.
Eine häufige Störgröße der Substanz ist die Entwicklung von Harnwegs- und Genitalinfektionen. Daran ist bei Patienten mit häufig rezidivierenden Infektionen zu denken.

Nebenwirkungen

  Hypoglykämie

Hypoglykämien sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter einer Therapie mit SGLT-2-Hemmern. Besonders anfällig sind Patienten, welche eine zusätzliche Therapie mit Insulin oder insulinotropen Substanzen durchführen, sodass hier unter Umständen eine Dosisreduktion dieser Substanzen notwendig wird. Darüber hinaus tritt eine Hypoglykämie häufig zu Beginn der Therapie auf. Auch besondere Lebensumstände wie Stress sind Einflussfaktoren.
Eine leichte Hypoglykämie macht sich über Symptome wie plötzliches Schwitzen, Herzklopfen, Zittern, Hungergefühl, Unruhe, Kribbeln, Blässe, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Ängstlichkeit, Unsicherheit der Bewegungen, vorübergehende neurologische Ausfallerscheinungen bemerkbar und ist in diesem Zustand gut über die orale Zufuhr von Kohlenhydraten behandelbar. Schwere Hypoglykämien sind dagegen lebensbedrohlich und bedürfen sofortiger notärztlicher Behandlung.

  Infekte des Urogenitaltraktes

Eine häufige Störquelle sind urogenitale Infektionen, inklusive Pilzinfektionen der Eichel und der Vagina, aber auch Infektionen der Harnwege. Ursache hierfür ist die vermehrte Ausscheidung von Zucker mit dem Urin, der dann ein guter Nährboden für Keime jeglicher Art ist.

  Störungen des Wasserhaushalts

Durch die Hemmung des SGLT-2 kommt es zum vermehrten Verbleiben von Natrium und Glukose im Primärharn. Da beide Substanzen osmotisch wirksam sind, binden sie Wasser im Tubulusapparat, sodass das Harnvolumen, welches zur Ausscheidung gebracht wird, zunimmt.  Dadurch bedingt kann es zu einer verstärkten Hypovolämie (bis zur Exsiccose) und Blutdruckabfall kommen. Dieses geht außerdem einher mit einem vermehrten (teils nächtlichen) Harndrang, und einem vermehrten Durstgefühl.

  Störungen des Fettstoffwechsels

Es kommt gelegentlich zu einer Dyslipidämie, welche alle Formen von Lipidfraktionen (LDL, HDL, Triglyceride) betreffen können.

  Anstieg harnpflichtiger Substanzen

Es kommt gelegentlich zum Anstieg von Harnstoff und Kreatinin im Blut kommen.

  Diabetische Ketoazidose

Selten kann es zu einer diabetischen Ketoazidose kommen.
Beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst,  Schwierigkeiten  beim  Atmen,  Verwirrtheit,  ungewöhnlicher  Müdigkeit  oder Schläfrigkeit sollte an die Möglichkeit einer Ketoazidose gedacht werden, auch bei nicht deutlich erhöhten Blutzuckerwerten.
Um das Risiko zu senken, soll eine starke Senkung der Insulindosis, kohlenhydratarme Diät und übermäßiger Alkoholkonsum vermieden werden.

  (Amputationen der unteren Gliedmaßen)

Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren  Gliedmaßen  (in  erster  Linie  von  Zehen)  sind  in  laufenden  klinischen  Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor  beobachtet  worden.  Ob  es  sich  hierbei  um  einen  Klasseneffekt  handelt,  ist  nicht  bekannt.

Generell sollte allen Diabetes-Patienten zu einer regelmäßigen präventiven Fußpflege geraten werden.

Kontraindikationen

Typ-I-Diabetes und diabetische Ketoazidose

Schwere diabetische Entgleisungen können nicht ausreichend mit Empagliflozin therapiert werden. Zudem ist ein Symptom der Hyperglykämie die Polyurie. Dieses kann durch den diuretischen Effekt von Empagliflozin verstärkt werden und der Patient weiter austrocknen.
Daher ist der Einsatz der Substanz hier kontraindiziert.

Mäßige und schwere Niereninsuffizienz

Der antidiabetische Effekt ist stark abhängig von der glomerulären Filtrationsrate und nimmt mit zunehmender Niereninsuffizienz ab.
Daher wird bei Patienten mit mäßiger und schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 60ml/min) ein Einsatz wegen Unwirksamkeit nicht empfohlen. Deshalb sollte bei Patienten, die mit dieser Substanz behandelt werden, mindestens einmal jährlich, bei Patienten, welche auf eine moderate Niereninsuffizienz zu laufen, bis zu 4 mal jährlich die Nierenfunktion untersucht werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Auf eine Therapie mit Empagliflozin sollte im Falle einer Schwangerschaft verzichtet werden, da es keine Daten zu schwangeren Patientinnen gibt.
In der Schwangerschaft ist eine exakte Einstellung des Blutzuckerspiegels erforderlich. Da dies nur über eine Insulintherapie möglich ist, sollten schwangere Patientinnen frühzeitig umgestellt werden.

Ob Empagliflozin und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten, ist nicht bekannt. Empagliflozin soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wechselwirkungen

  Insulin und insulinotrope Wirkstoffe

Durch die Zucker-ausscheidende Wirkung kommt es zu synergistischen Effekten bei der Blutzuckersenkung. Dadurch ergibt sich ein erhöhtes Hypoglykämierisiko bei der kombinierten Applikation. In manchen Fällen muss daher die Dosis des Insulins bzw. insulinotroper Substanzen reduziert werden.

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  Diuretika

Durch die Hemmung des SGLT-2 kommt es zum vermehrten Verbleiben von Natrium und Glukose im Primärharn. Da beide Substanzen osmotisch wirksam sind, binden sie Wasser im Tubulusapparat, sodass das Harnvolumen, welches zur Ausscheidung gebracht wird, zunimmt. Den gleichen Effekt weisen Diuretika aus der Gruppe der Thiazide und Schleifendiuretika auf, sodass hier eine Wirkverstärkung dieser Substanzen zu verzeichnen ist. Dadurch bedingt kann es zu einer verstärkten Hypovolämie und Blutdruckabfall kommen.

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  Arzneimittel, die die Nierenfunktion beeinflussen können

Arzneimittel, die die Nierenfunktion negativ beeinflussen können (AT-1-Antagonisten, ACE-Hemmer, NSAID), können bei Einschränkung der Nierendurchblutung zu einer Wirkabschwächung des SGLT-2-Hemmers führen, da dessen Effekt sehr stark von der Nierenfunktion abhängt.

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  Glucocorticoide

Glucocorticoide greifen, wie es der Name schon andeutet, in den Glucosestoffwechsel ein. Sie fördern die Gluconeogenese, erhöhen den Glucoseumsatz und verschlechtern sowohl die Glucosetoleranz, als auch die Insulinempfindichkeit. Als Resultat steigt der Blutzuckerspiegel an.

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  Schilddrüsenhormone z. B. Levothyroxin

Schilddrüsenhormone verringern die Glucosetoleranz und verstärken die Insulinresistenz. Damit wird die Wirkung von Antidiabetika abgeschwächt. Aus diesem Grund sollte der Blutzucker besonders in der Einstellungsphase mit Schilddrüsenhormonen engmaschig überwacht werden.

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Strukturformel

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Kommentar

ratiopharm

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Wirkmechanismus

Die Aufnahme von Glucose in den Körper als Nährstoff ist von essentieller Wichtigkeit für den menschlichen Organismus. Um diese Aufnahme zu erleichtern gibt es spezielle Transportsysteme, die in einem sekundär aktiven Cotransport Glukose zusammen mit Natriumionen aufnehmen (sog. Natrium-Glukose-Cotransporter oder engl. abgekürzt SGLT). Im Darm wird dieses durch den SGLT-1 bewerkstelligt. Ein weiterer Cotransporter findet sich im proximalen Anteil des Tubulussystems der Nephrone. Und zwar wird bei normaler Nierenfunktion mit dem glomerulären Primärfiltrat auch Glukose in den Tubulusapparat abfiltriert. Um eine unnötige Ausscheidung an Glucose zu verhindern, sorgen Natrium-Glukose-Cotransporter vom Subtyp 2 (SGLT2) für einen sekundär aktiven Natrium-Glukose-Symport in die Tubuluszellen und von dort wieder zurück ins Blut.

Empagliflozin sorgt als reversibler, kompetitiver und hochpotenter Inhibitor dieses Transportersystems für eine Ausscheidung von Glukose mit dem Harn (ca. 78 g/Tag), wodurch der Blutzuckerspiegel sinkt. Durch das vermehrte Verbleiben von Glukose und Natrium als osmotisch wirksame Substanzen im Harn erklärt sich der leichte diuretische Effekt dieser Substanz.
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Patientenhinweis

Wegen des von der Nierenfunktion abhängigen therapeutischen Effekts sollte bei Nieren-gesunden Diabetikern jährlich und bei Patienten mit einer bereits eingeschränkten Nierenfunktion 2-4 mal jährlich die Nierenfunktion überprüft werden.
Es sollte, insbesondere zu Beginn der Therapie oder einer Dosisumstellung, auf Symptome einer Hypoglykämie geachtet werden. Dazu gehören: plötzliches Schwitzen, Herzklopfen, Zittern, Hungergefühl, Unruhe, Kribbeln, Blässe, Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Ängstlichkeit, Unsicherheit der Bewegungen, vorübergehende neurologische Ausfallerscheinungen. Aus diesem Grund sollten immer 20 g Traubenzucker mitgeführt werden. Insbesondere bei gleichzeitiger Gabe anderer Arzneimittel können verstärkt Hypoglykämien auftreten oder die Symptome verschleiert werden.
Bei Patienten mit erhöhter Hypoglykämieneigung sollte eine Teilnahme am Strassenverkehr ausbleiben.
Eine leichte Hypoglykämie kann notfalls durch die Gabe von Zucker oder stark zuckerhaltigen Getränken behoben werden, der Patient sollte jedoch darauf hingewiesen werden, immer eine ausreichende Menge Traubenzucker mit sich zu führen.
Faktoren wie Stresszustände, starke körperliche Belastung, Alkoholkonsum, Diarrhoe und Erbrechen können das Risiko einer Hypoglykämie weiter erhöhen.
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Dosierung

Die empfohlene Tagesdosis bei Nieren- und Lebergesunden beträgt 1 x täglich 10 mg peroral. Diese Dosis kann zu jeder beliebeigen Uhrzeit des Tages unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Dabei soll die Tablette im Ganzen geschluckt werden.

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