Enalapril:

Das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem (RAAS) ist maßgeblich an der mittel- und langfristigen Kreislaufregulation des menschlichen Körpers durch direkte Effekte am Gefäßbett und über die Beeinflussung des Flüssigkeitshaushalts beteiligt. Die regulierende Schlüsselrolle dabei spielt die Niere bzw. deren Durchblutung. Kommt es durch einen Blutdruckabfall zu einer Minderperfusion der Niere oder treten im Blut Elektrolytverschiebungen auf, so werden diese Missstände in der Macula densa des juxtaglomerulären Apparates registriert, woraufhin dieser die Protease Renin freisetzt. Dieses spaltet im Blut zirkulierendes, aus der Leber freigesetztes, Angiotensinogen zu Angiotensin I. Dieses wird wiederum durch das Angiotensin Converting Enzyme, kurz ACE, zu Angiotensin II, der wirksamen Form umgewandelt. Angiotensin II ist eine der stärksten vasokonstriktorischen Substanzen überhaupt und führt durch Aktivierung von G-Protein gekoppelten Rezeptoren zu einer Vielzahl biologischer Effekte. Zum einen kommt es direkt zu einer Blutdruck steigernden Wirkung durch einen Angriff am Gefäßbett, zum anderen führt es zu einer Sympathikusaktivierung, der Ausschüttung des Antidiuretischen Hormons als auch zu einer vermehrten Ausschüttung von Aldosteron. Den letzten beiden Mechanismen liegt eine Flüssigkeitsretention aus den Nieren, und im Falle des Aldosteron auch eine Natriumretention und Kaliumsekretion zugrunde. Darüber hinaus besitzt Angiotensin über Aktivierung der AT1-Rezeptoren eine mitogene Wirkung, welche eine Wachstumsförderung bewirkt, und damit zu einer Hypertrophie des Herzens führen kann.

ACE-Hemmer vermindern durch kompetitive Hemmung des Angiotensin Converting Enzyms die Bildung von Angiotensin II aus Angiotensin I, so dass dessen blutdrucksteigernde Wirkungen unterbunden werden. Zudem wird der Abbau von Kininen, vor allem Bradykinin, gehemmt, das am b2-Rezeptor eine vasodilatierende, diuretische, antithrombotische und antihypertrophe Wirkung hat. (Kinine werden durch ACE = Kininase II abgebaut.)

Eine weitere Wirkung besteht darin, dass das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System unterdrückt wird. Die Aldosteronfreisetzung sinkt, wodurch eine leicht diuretische Wirkung erklärt werden kann sowie ein leichter Anstieg des Kaliumspiegels im Blut.

Vorteile der ACE-Hemmer sind z. B., dass kaum orthostatische Regulationsstörungen oder ein kompensatorischer Anstieg der Herzfrequenz und der Natriumretention auftreten. Die Nierendurchblutung wird gesteigert.

Das Angiotensin Converting Enzyme ist jedoch nicht der einzige Weg, über den Angiotensin I in Angiotensin II umgewandelt werden kann. Weitere Enzymsysteme (wie z. B. die Chymase) sind ebenfalls für die Umwandlung verantwortlich. Unter der Therapie mit ACE-Hemmern kann es daher zum so genannten Angiotensin-Escape-Phänomen kommen, d. h. dass trotz Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyme wirksame Mengen von Angiotensin II gebildet werden. Dieses Phänomen wird durch AT1-Rezeptorenblocker und Renininhibitoren umgangen.

Weiterhin steht unter Therapie mit AT1-Rezeptorenblockern und Renininhibitoren das Angiotensin Converting Enzyme noch zur Umwandlung von Bradykinin zu dessen Abbauprodukten bereit. Bradykinin akkumuliert daher weniger, was dazu führt, dass auch der unter Therapie mit ACE-Hemmern beschriebene Reizhusten seltener beobachtet wird.

Der im Glomerulus der Niere gebildete Primärharn wird im weiteren Verlauf in der Niere in Endharn umgewandelt. Dabei werden in den verschiedenen Regionen verschiedene Stoffe wie Wasser und Salze resorbiert bzw. sezerniert.

Im proximalen Tubulus werden dem Primärharn zunächst Wasser, Glucose, Aminosäuren und Elektrolyte entzogen. Der wichtigste Vorgang ist die aktive Resorption von Natrium-Ionen, die einen Wasser- und Chlorid-Einstrom bewirkt.

In der Henle-Schleife wird ebenfalls vorwiegend Natrium resorbiert, das sich im Interstitium aufkonzentriert. Da der Harn im Gegenstromprinzip geleitet wird, baut sich zwischen dem natriumreichen Interstitium und dem natriumärmeren Harn ein Konzentrationsgefälle auf, dem Wasser folgt. In der Henle-Schleife findet man an der luminalen (zum Harn hin gerichteten) Seite der Zellen den Na⁺/K⁺/2 Cl^--Kotransporter.

Im distalen Tubulus findet man verschiedene Transportsysteme, zunächst wiederum den Na⁺/K⁺/2 Cl^--Kotransporter, in einem späteren Abschnitt einen Na⁺/Cl^--Kotransporter, der Natrium und Chlorid in die Tubuluszellen befördert.

In den Sammelrohren findet eine weitere mengenmäßige Verminderung des Harns statt, abhängig vom hohen Natriumgehalt des Interstitiums, der in der Henle-Schleife aufgebaut wird. Hier findet nur eine passive Wasserresorption statt.

Insgesamt wird das Volumen des Harns von ca. 150-200 l Primärharn/Tag auf 1,5-2 l Endharn/Tag verringert.

Thiazide (wie Hydrochlorothiazid und Xipamid) hemmen den Na⁺/Cl^--Kotransporter im distalen Tubulus. Dadurch bewirken sie ähnliche Effekte wie eine natriumarme Diät, durch vermehrte Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Wasser. Zudem steigt die Ausscheidung von Magnesium und Kalium. Im Gegensatz zu allen anderen Diuretika senken Thiazide die Ausscheidung von Calcium und Phosphat!

Da Thiazide eine Weiterentwicklung der Carboanhydrasehemmer darstellen, haben auch sie eine schwache derartige Wirkung. Sie senken die glomeruläre Filtrationsrate, und damit limitieren sie ihre diuretische Wirkung.

Die Kombination wird deswegen als günstig angesehen, weil durch das Diuretikum die Natriumausscheidung steigt, dadurch verstärkt Renin ausgeschieden wird und damit der Bluthochdruck stärker Angiotensin-II-abhängig wird. Hinzu kommt, dass ACE-Hemmer eine relativ flache Dosiswirkungskurve aufweisen. In einer Kombinationstherapie von einem ACE-Hemmer mit einem Diuretikum lassen sich stärkere blutdrucksenkende Effekte bei gleichzeitig besserer Therapietreue des Patienten erreichen, als wenn der Arzt die Dosis des ACE-Hemmers in einer Monotherapie erhöht.

Patienten, die Hydrochlorothiazid als Mono- oder Kombinationspräparat einnehmen, sollten über das Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) informiert werden und ihre Haut regelmäßig auf neue Hautveränderungen sowie Veränderungen an bestehenden Läsionen untersuchen und verdächtige Hautveränderungen melden.

In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen. Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden.

Es stehen fixe Kombinationen aus 10 mg Enalapril und 25 mg Hydrochlorothiazid zur Verfügung.

Dieser Dosis nähert man sich stufenweise über eine Erhöhung der Dosis der Einzelkomponenten an. Patienten mit Elektrolyt- oder Volumenmangel, ältere Patienten sowie Diabetiker sollten mit besonderer Vorsicht eingestellt werden und u. U. geringere Dosen erhalten.