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          < Interferon beta >

Interferon beta

  

Wirkmechanismus

Zytokin mit antiviraler, antiproliferativer und immunmodulierender Wirkung

Anwendung

Klinisch isoliertes Syndrom (KIS) bei multipler Sklerose

Die multiple Sklerose (= MS, Enzephalomyelitis disseminata) ist eine immunvermittelte chronisch-entzündliche Erkrankung der Markscheiden (= Myelinscheiden, = “weiße Substanz“) im ZNS. Dabei überwinden körpereigene aktivierte Abwehrzellen wie z. B. Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke und greifen die Markscheiden im Rahmen einer Autoimmunreaktion an. Es kommt zu Demyelinisierungen, die je nach Lokalisation zu neurologischen Symptomen führen. Mittlerweile weiß man, dass auch die graue Substanz (= Nervenzellen) im Verlauf einer MS angegriffen wird.

In Deutschland gibt es derzeit etwa 252.000 Erkrankte (jährlich 16-18 pro 100.000 Neuerkrankungen). Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Die Diagnose wird meist zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr gestellt. Damit ist die multiple Sklerose die häufigste neurologische Erkrankung junger Erwachsener. Die Ursache der multiplen Sklerose ist nicht bekannt. Multiple Sklerose ist bislang nicht heilbar. Ziel aller therapeutischen Maßnahmen ist es, die Unabhängigkeit des Patienten im Alltag zu erhalten und die beste erreichbare Lebensqualität zu gewährleisten. Die bestehenden therapeutischen Möglichkeiten lassen sich in die Schubtherapie, die immunmodulierende Langzeittherapie und die Behandlung symptomatischer Beschwerden unterteilen. Ein Schwerpunkt liegt auch auf der Verhinderung von Komplikationen der MS, die beispielsweise infolge der Immobilität des Patienten auftreten können. Die Auswahl der therapeutischen Maßnahmen berücksichtigt immer den individuellen Fall des Patienten. Die volkswirtschaftlichen Kosten belaufen sich bundesweit jährlich auf etwa 4 Milliarden Euro. Die Mortalität (= Sterblichkeit) ist erst bei höhergradiger Behinderung aufgrund direkter Folgen bzw. Komplikationen der Erkrankung erhöht.

Die MS wird in verschiedene Verlaufsformen unterteilt:
  • KIS (klinisch isoliertes Syndrom): Erste Manifestation, die mit der Diagnose einer MS vereinbar ist, bei der aber zur Definition das zeitliche Voranschreiten nicht erfüllt ist. Das räumliche Fortschreiten (räumliche Dissemination) der Läsionen muss aber bereits nachgewiesen sein. Ein KIS zählt definitionsgemäß noch nicht zur Multiplen Sklerose.
  • RRMS (schubförmig remittierende MS): Hierbei handelt es sich um die häufigste Verlaufsform, bei der es zur teilweisen oder kompletten Remission der Symptome kommt.
  • SPMS (Sekundäre progrediente MS): Entwickelt sich aus der RRMS mit oder ohne zusätzliche Schübe. Es kommt zu einer schubunabhängigen Progressionsdauer von mindestens 6 bis 12 Monaten.
  • PPMS (primär progrediente MS): Die Behinderung schreitet von Beginn ab voran, wobei auch einzelne Schübe möglich sind.
Das klinisch isolierte Syndrom als Anfangsstadium kann, muss aber nicht vorkommen. Typische Frühsymptome einer MS sind Sensibilitätsstörungen, Gangunsicherheit bzw. eine belastungsabhängige Schwäche in den Beinen oder eine Optikus-Neuritis (= Entzündung des Sehnervs = 2. Hirnnerv) mit plötzlich auftretender Sehschwäche. Die Schwierigkeit der Diagnose MS beim KIS liegt darin begründet, dass die klassischen Kriterien der MS mit räumlicher und zeitlicher Dissemination (= Verteilung) von Entzündungsherden noch nicht bezüglich der zeitlichen Dissemination erfüllt sind und es passiert nicht selten, dass das KIS häufig als solches gar nicht erkannt wird. Trotz der Verbesserung von MRT-Techniken (MRT = Magnet-Resonanz-Tomographie) und mehrfacher Revision der Diagnose-Kriterien vergehen leider immer noch im Schnitt 3,4 Jahre bis zur Diagnosestellung MS.
Bei der schubförmigen MS kommt es zu wiederkehrenden akuten Schüben, deren Symptome sich nach ca. 6-8 Wochen wieder vollständig zurückbilden. Klinisch beginnt die MS bei über 80 % der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf. Zur Orientierung sei angegeben, dass bei natürlichem, unbehandeltem Verlauf etwa 1,8 Schübe pro Jahr auftreten.
Eine schubförmig verlaufende MS geht unbehandelt bei mindestens 50 % der Patienten nach durchschnittlich 10 Jahren in eine sekundär progrediente Form über. Bei dieser Verlaufsform bilden sich die Symptome nach einem Schub nicht mehr vollständig zurück, so dass eine (Funktions-)Einschränkung bestehen bleibt, die sich im Verlauf -zum Teil auch unter weiter auftretenden akuten Schüben- weiter verschlechtert.
Ca. 10-15 % der Patienten haben eine primär progrediente Form der MS. Sie beginnt erst in einem höheren Lebensalter als die schubförmige MS. Männer sind bei dieser Form etwa gleich häufig betroffen wie Frauen. Bei dieser Form kommt es ohne einzelne Schübe zu langsam stetig fortschreitenden Behinderungen. Die in der Regel nur wenigen entzündlichen Veränderungen liegen bevorzugt im Rückenmark, so dass die im folgenden beschriebenen Symptome mehr das Gangbild und vegetative Störungen betreffen.

Die Symptomatik bei einer MS ist ausgesprochen vielgestaltig. Da die entzündlichen Läsionen überall in der weißen Substanz vorkommen können, sind sensorische, motorische, vegetative und psychische Symptome möglich, wobei zu Beginn der Erkrankung meist Sensibilitätsstörungen wie Missempfindungen (= Parästhesien), Taubheitsgefühle, Schmerzen und/oder Sehstörungen im Vordergrund stehen. Typisch motorische Störungen sind Lähmungen (= Paresen) der Extremitäten und eine abnorme Erhöhung des Muskeltonus im Sinne einer Spastik, die zu schweren Behinderungen im Alltag und eventueller Rollstuhlpflicht führen. Weitere spezielle motorische Symptome sind eine Ataxie (= Störung der Bewegungskoordination), Tremor, Sprechstörungen (= Dysarthrie), Schluckstörungen (= Dysphagie) oder ein Nystagmus (= Störung der Augenbewegung). Auch zentrale Funktionsstörungen werden bei der MS häufig angetroffen. Ein sehr großes Problem stellt die bei ca. 80 % der MS-Patienten anzutreffende gesteigerte körperliche und geistige Ermüdbarkeit (= Fatigue) dar. Weiterhin können Konzentrationsstörungen, aber auch eine Demenz auftreten. Im Verlauf kann es auch zu psychischen Störungen wie Depressionen und Wesensveränderungen kommen. Häufige vegetative Störungen sind gegebenenfalls symptomatisch zu behandelnde Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen sowie Sexualfunktionsstörungen.

Die Erkrankung MS wird als Ausschlußdiagnose definiert. Für die Diagnostik einer MS sind die Anamnese, bei der nach früher stattgefundenen neurologischen Ereignissen geforscht werden soll, und die Objektivierung der aktuell vorliegenden neurologischen Symptome wichtig. Ein Schub wird definiert als ein neues bzw. wieder auftretendes neurologisches Symptom, das vom Patienten berichtet oder durch eine Untersuchung objektiv feststellbar ist. Dabei muss es mindestens 24 Stunden anhalten, mit einem Zeitabstand von mindestens 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten und darf nicht im Zusammenhang mit einer gleichzeitig bestehenden Erhöhung der Körpertemperatur (= Uhthoff-Phänomen) bzw. im Rahmen einer anderen Infektion auftreten. Diese Definition des MS-Schubs ist wichtig, weil sich nach der Anzahl der Schübe die verlaufsmodifizierende Therapie richtet und der Therapieerfolg beurteilt wird. Die Diagnose MS nach/bei einem Schub stützt sich auf den klinischen Nachweis der zeitlichen und örtlichen Dissemination von Läsionen im ZNS, die sich durch keine andere Erkrankung besser erklären lassen als durch eine MS.

Die Therapie der MS unterscheidet sich je nach Stadium bzw. Verlauf. Hinzu kommt eine je nach Situation erforderliche symptomatische Therapie.

Als Standard für die Schubtherapie gilt die intravenöse Gabe von Methylprednisolon (500-1000 mg) über 3-5 Tage schnellstmöglich nach Schubbeginn. Die orale Gabe ist zwar gleichwertig möglich, aber da Methylprednisolon nur in Tabletten mit 40 mg im Handel ist, wären täglich bis zu 25 Tabletten einzunehmen. Je nach Schwere und Dauer der Symptome kann auch eine Plasmapherese oder Immunadsorption erwogen werden, die innerhalb von sechs bis acht Wochen nach Schubbeginn erfolgen sollte.

Von einer immunmodulierenden Langzeittherapie profitieren vor allem junge Patienten mit RRMS, bei denen die Therapie im frühen Stadium der Erkrankung begonnen wird, da sie so den größten Effekt auf das Entzündungsgeschehen hat. Bei älteren Patienten oder den progredienten Verläufen ist sie weniger effektiv. Außerdem steigt bei älteren Patienten das Risiko von Infektionen und Neoplasien im Rahmen der Immunseneszenz an. Trotz der Einführung vieler neuer Wirkstoffe ist man noch nicht in der Lage die MS zu heilen. Bisher lässt sich nur der Verlauf modifizieren, daher ist es ratsam die Therapieentscheidung zusammen mit dem Patienten unter Abwägung des potenziellen Nutzens gegen das Risiko der kurz- und langfristigen Verträglichkeit abzuwägen. Eine Immuntherapie sollte angeboten werden, nachdem mindestens ein klinisch objektivierbarer Schub erfolgt ist, oder MRT-Aktivität in den letzten zwei Jahren zu verzeichnen war. Dabei sind junges Lebensalter, polysomatischer Beginn, schlechte Rückbildung des Schubes, eine hohe Läsionslast, spinale oder infratentorielle Läsionen und eine quantitative intrathekale Immunglobulinsynthese Argumente für das frühe Einleiten der Immuntherapie. Heutzutage unterscheidet man drei Wirksamkeitskategorien:

Kategorie 1: Reduktion der Schubrate im Vergleich zu Placebo um 30-50 %. Wirkstoffe dieser Kategorie sind β-Interferone (RRMS, SPMS), Dimethylfumarat (RRMS), Glatirameroide (RRMS) und Teriflunomid (RRMS).

Kategorie 2: Reduktion der Schubrate im Vergleich zu Placebo um 50-60 %. Wirkstoffe dieser Kategorie sind Cladribin (hochaktive RRMS), Fingolimod (RRMS) und Ozanimod (RRMS, in den USA auch SPMS).

Kategorie 3: Reduktion der Schubrate im Vergleich zu Placebo um mehr als 60 % oder mehr als 40 % im Vergleich mit Wirkstoffen der Kategorie 1. Dazu gehören Alemtuzumab (hochaktive RRMS), Natalizumab (hochaktive RRMS) und die CD20-Antikörper Ocrelizumab (RRMS und PPMS), Oftatumumab ((RRMS und SPMS) und Rituximab (nur off label).

Die Wahl des Immuntherapeutikums sollte sich nach der Schwere des Verlaufs und der Prävalenz und den Komorbiditäten des Patienten richten. Bei Frauen mit Kinderwunsch sollte Teriflunomid wegen seines teratogenen Potentials nicht eingesetzt werden.

Das Auftreten von schweren Nebenwirkungen ist in Kategorie 1 weniger ausgeprägt als in den Kategorien 2 und 3, aber es kann vorkommen, dass die Verträglichkeit im Alltag für die Kategorie 1 schlechter ist, als für die anderen beiden Gruppen. Einige Präparate wurden inzwischen aufgrund der allgemein schlechteren Verträglichkeit als Reservepräparate eingestuft. Dazu gehören Mitoxantron (hochaktive RRMS), Azathioprin (RRMS) und intravenöse Immunglobuline. MTX und Cyclophosphamid sollten nur als Reserveoption eingesetzt werden, wenn zusätzlich Erkrankungen vorliegen, die durch den Einsatz dieser Wirkstoffe verbessert werden.

Regelmäßige Kontrollen der Krankheitsaktivität sind durch MRT-Kontrollen durchzuführen (zunächst nach 6 Monaten, dann jährlich), wobei Gadolinium-haltige Kontrastmittel nur eingesetzt werden sollten, wenn es um die Detektion eines aktiven Schubes geht, da sich der Wirkstoff im Gehirn ablagern kann (Folgen unbekannt). Auch sogenannte zyklische Kontrastmittel sollten nur sparsam eingesetzt werden.

Über eine Therapieeskalation in die nächste Kategorie sollte entschieden werden, wenn unter der bisherigen Therapie mindestens ein klinisch objektivierbarer Schub, ein solcher Schub und mehr als eine weitere MS-typische Läsion im MRT oder mehr als eine zeitlich unabhängige neue Läsion innerhalb von 2 Jahren auftreten.

Wirkstoffe der Kategorie 2 und 3 sollten bei schlechter Prognose der RRMS oder schweren Verläufen der SPMS sowie PPMS (hier nur CD20-Antikörper) zum Einsatz kommen. Hier sind besondere Sicherheitsaspekte nicht nur bezüglich der Verhütung und Familienplanung in Betracht zu ziehen. Die S1P-Modulatoren (z. B. Ozanimod) weisen ein hohes Rebound-Potenzial nach Absetzen auf. Die Wirkstoffe der Kategorie 3 (v. a. Natalizumab) bergen besonders die Gefahr einer therapieassoziierten progressiven multifolkalen Leukenzephalopathie (PML), komplikativer Verläufe nach einer Therapie mit Alemtuzumab und ein erhöhtes Risiko für infektiöse Komplikationen durch CD20-Antikörper (Rituximab und Ocrelizumab).

Über das Absetzen einer Immuntherapie sollte nachgedacht werden, wenn in höherem Lebensalter die Nebenwirkungen insbesondere des Immunsystems ansteigen. Außerdem kann bei geringer Krankheitsaktivität nach 5 Jahren über eine Therapiepause oder ein Absetzen der Therapie nachgedacht werden. Bei einigen Wirkstoffen (Fingolimod und Natalizumab) sollte jedoch die Gefahr eines Rebound-Effektes bedacht werden. Im Falle einer Deeskalation oder Absetzen der Therapie sollte nach 6 und 12 Monaten und dann jährlich eine MRT-Verlaufskontrolle durchgeführt werden.

Die individuelle Behandlung symptomatischer Beschwerden stellt einen wichtigen Bestandteil der Betreuung von MS-Erkrankten dar. Neben medikamentösen Behandlungen gehören dazu auch Physio-, Ergo- und Psychotherapie, Logopädie, neuropsychologische Therapie und psychosoziale Betreuung. Außerdem Neuromodulation, Hilfsmittelversorgung und multimodale Rehabilitation und Palliativversorgung.

Ernährung und Gifte

Die Einnahme von Vitamin D kann sich bei vorliegendem Mangel positiv auf Verlauf und Schwere von Schüben auswirken. Ein vorliegender Vitamin-D-Mangel sollte daher ausgeglichen werden, wobei 4.000-10.000 I.E. pro Tag als sicher gelten. Bei höheren Dosierungen droht eine Hyperkalzämie die zu Nierenschäden und Osteoporose führen kann.
Ebenso ist eine ausgewogene Ernährung ratsam, die Fett- und Salzarm sein sollte.
Rauchen wirkt sich nachteilig aus.
Bei einem normalen Alkoholkonsum konnten noch keine negativen Einflüsse festgestellt werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Bei MS erkrankten Frauen steigt das Risiko für Infektionen in der Schwangerschaft an. Bis zum dritten Trimenon sinkt die Schubrate, aber bei 30 % der Mütter kommt es innerhalb der ersten 3 Monate nach der Entbindung zu Schüben. Eine Glukokortikoidtherapie (GKS) im ersten Trimenon kann zu Kiefer-Lippen-Gaumenspalten führen, aber danach wird die Therapie eines Schubes mit Methylprednisolon als sicher eingestuft. Stillende Frauen sollten eine Stillpause von 1-4 Stunden einhalten, um die Konzentration des Kortisons in der Muttermilch zu reduzieren.

Ältere Patienten, Kinder und Jugendliche

Auch bei Erstdiagnosen im höheren Alter, sollte den Patienten eine Immuntherapie angeboten werden, wobei sie engmaschiger auf das Auftreten von Nebenwirkungen wie Infektionen oder kardiovaskuläre Komplikationen hin untersucht werden sollten. Bei Kindern ist zu beachten, dass die GKS-Therapie gewichtsadaptiert erfolgen sollte. Für leichte bis mittelschwere Verläufe der RRMS stehen für Kinder Interferone und Glatirameroide zu Verfügung. Für Kinder > 10 Jahre die, unter der Basistherapie Schübe entwickeln oder unter einem sehr aktiven Verlauf leiden, kann Fingolimod eingesetzt werden. Generell ist zu beachten, dass bei einem Wechsel der Therapie aufgrund von nicht tolerierbaren Nebenwirkungen immer abgewartet werden sollte, bis die Nebenwirkungen abgeklungen sind.

Schubförmig remittierende multiple Sklerose (RRMS)

Die multiple Sklerose (= MS, Enzephalomyelitis disseminata) ist eine immunvermittelte chronisch-entzündliche Erkrankung der Markscheiden (= Myelinscheiden, = “weiße Substanz“) im ZNS. Dabei überwinden körpereigene aktivierte Abwehrzellen wie z. B. Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke und greifen die Markscheiden im Rahmen einer Autoimmunreaktion an. Es kommt zu Demyelinisierungen, die je nach Lokalisation zu neurologischen Symptomen führen. Mittlerweile weiß man, dass auch die graue Substanz (= Nervenzellen) im Verlauf einer MS angegriffen wird.

In Deutschland gibt es derzeit etwa 252.000 Erkrankte (jährlich 16-18 pro 100.000 Neuerkrankungen). Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Die Diagnose wird meist zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr gestellt. Damit ist die multiple Sklerose die häufigste neurologische Erkrankung junger Erwachsener. Die Ursache der multiplen Sklerose ist nicht bekannt. Multiple Sklerose ist bislang nicht heilbar. Ziel aller therapeutischen Maßnahmen ist es, die Unabhängigkeit des Patienten im Alltag zu erhalten und die beste erreichbare Lebensqualität zu gewährleisten. Die bestehenden therapeutischen Möglichkeiten lassen sich in die Schubtherapie, die immunmodulierende Langzeittherapie und die Behandlung symptomatischer Beschwerden unterteilen. Ein Schwerpunkt liegt auch auf der Verhinderung von Komplikationen der MS, die beispielsweise infolge der Immobilität des Patienten auftreten können. Die Auswahl der therapeutischen Maßnahmen berücksichtigt immer den individuellen Fall des Patienten. Die volkswirtschaftlichen Kosten belaufen sich bundesweit jährlich auf etwa 4 Milliarden Euro. Die Mortalität (= Sterblichkeit) ist erst bei höhergradiger Behinderung aufgrund direkter Folgen bzw. Komplikationen der Erkrankung erhöht.

Die MS wird in verschiedene Verlaufsformen unterteilt:
  • KIS (klinisch isoliertes Syndrom): Erste Manifestation, die mit der Diagnose einer MS vereinbar ist, bei der aber zur Definition das zeitliche Voranschreiten nicht erfüllt ist. Das räumliche Fortschreiten (räumliche Dissemination) der Läsionen muss aber bereits nachgewiesen sein. Ein KIS zählt definitionsgemäß noch nicht zur Multiplen Sklerose.
  • RRMS (schubförmig remittierende MS): Hierbei handelt es sich um die häufigste Verlaufsform, bei der es zur teilweisen oder kompletten Remission der Symptome kommt.
  • SPMS (Sekundäre progrediente MS): Entwickelt sich aus der RRMS mit oder ohne zusätzliche Schübe. Es kommt zu einer schubunabhängigen Progressionsdauer von mindestens 6 bis 12 Monaten.
  • PPMS (primär progrediente MS): Die Behinderung schreitet von Beginn ab voran, wobei auch einzelne Schübe möglich sind.
Das klinisch isolierte Syndrom als Anfangsstadium kann, muss aber nicht vorkommen. Typische Frühsymptome einer MS sind Sensibilitätsstörungen, Gangunsicherheit bzw. eine belastungsabhängige Schwäche in den Beinen oder eine Optikus-Neuritis (= Entzündung des Sehnervs = 2. Hirnnerv) mit plötzlich auftretender Sehschwäche. Die Schwierigkeit der Diagnose MS beim KIS liegt darin begründet, dass die klassischen Kriterien der MS mit räumlicher und zeitlicher Dissemination (= Verteilung) von Entzündungsherden noch nicht bezüglich der zeitlichen Dissemination erfüllt sind und es passiert nicht selten, dass das KIS häufig als solches gar nicht erkannt wird. Trotz der Verbesserung von MRT-Techniken (MRT = Magnet-Resonanz-Tomographie) und mehrfacher Revision der Diagnose-Kriterien vergehen leider immer noch im Schnitt 3,4 Jahre bis zur Diagnosestellung MS.
Bei der schubförmigen MS kommt es zu wiederkehrenden akuten Schüben, deren Symptome sich nach ca. 6-8 Wochen wieder vollständig zurückbilden. Klinisch beginnt die MS bei über 80 % der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf. Zur Orientierung sei angegeben, dass bei natürlichem, unbehandeltem Verlauf etwa 1,8 Schübe pro Jahr auftreten.
Eine schubförmig verlaufende MS geht unbehandelt bei mindestens 50 % der Patienten nach durchschnittlich 10 Jahren in eine sekundär progrediente Form über. Bei dieser Verlaufsform bilden sich die Symptome nach einem Schub nicht mehr vollständig zurück, so dass eine (Funktions-)Einschränkung bestehen bleibt, die sich im Verlauf -zum Teil auch unter weiter auftretenden akuten Schüben- weiter verschlechtert.
Ca. 10-15 % der Patienten haben eine primär progrediente Form der MS. Sie beginnt erst in einem höheren Lebensalter als die schubförmige MS. Männer sind bei dieser Form etwa gleich häufig betroffen wie Frauen. Bei dieser Form kommt es ohne einzelne Schübe zu langsam stetig fortschreitenden Behinderungen. Die in der Regel nur wenigen entzündlichen Veränderungen liegen bevorzugt im Rückenmark, so dass die im folgenden beschriebenen Symptome mehr das Gangbild und vegetative Störungen betreffen.

Die Symptomatik bei einer MS ist ausgesprochen vielgestaltig. Da die entzündlichen Läsionen überall in der weißen Substanz vorkommen können, sind sensorische, motorische, vegetative und psychische Symptome möglich, wobei zu Beginn der Erkrankung meist Sensibilitätsstörungen wie Missempfindungen (= Parästhesien), Taubheitsgefühle, Schmerzen und/oder Sehstörungen im Vordergrund stehen. Typisch motorische Störungen sind Lähmungen (= Paresen) der Extremitäten und eine abnorme Erhöhung des Muskeltonus im Sinne einer Spastik, die zu schweren Behinderungen im Alltag und eventueller Rollstuhlpflicht führen. Weitere spezielle motorische Symptome sind eine Ataxie (= Störung der Bewegungskoordination), Tremor, Sprechstörungen (= Dysarthrie), Schluckstörungen (= Dysphagie) oder ein Nystagmus (= Störung der Augenbewegung). Auch zentrale Funktionsstörungen werden bei der MS häufig angetroffen. Ein sehr großes Problem stellt die bei ca. 80 % der MS-Patienten anzutreffende gesteigerte körperliche und geistige Ermüdbarkeit (= Fatigue) dar. Weiterhin können Konzentrationsstörungen, aber auch eine Demenz auftreten. Im Verlauf kann es auch zu psychischen Störungen wie Depressionen und Wesensveränderungen kommen. Häufige vegetative Störungen sind gegebenenfalls symptomatisch zu behandelnde Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen sowie Sexualfunktionsstörungen.

Die Erkrankung MS wird als Ausschlußdiagnose definiert. Für die Diagnostik einer MS sind die Anamnese, bei der nach früher stattgefundenen neurologischen Ereignissen geforscht werden soll, und die Objektivierung der aktuell vorliegenden neurologischen Symptome wichtig. Ein Schub wird definiert als ein neues bzw. wieder auftretendes neurologisches Symptom, das vom Patienten berichtet oder durch eine Untersuchung objektiv feststellbar ist. Dabei muss es mindestens 24 Stunden anhalten, mit einem Zeitabstand von mindestens 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten und darf nicht im Zusammenhang mit einer gleichzeitig bestehenden Erhöhung der Körpertemperatur (= Uhthoff-Phänomen) bzw. im Rahmen einer anderen Infektion auftreten. Diese Definition des MS-Schubs ist wichtig, weil sich nach der Anzahl der Schübe die verlaufsmodifizierende Therapie richtet und der Therapieerfolg beurteilt wird. Die Diagnose MS nach/bei einem Schub stützt sich auf den klinischen Nachweis der zeitlichen und örtlichen Dissemination von Läsionen im ZNS, die sich durch keine andere Erkrankung besser erklären lassen als durch eine MS.

Die Therapie der MS unterscheidet sich je nach Stadium bzw. Verlauf. Hinzu kommt eine je nach Situation erforderliche symptomatische Therapie.

Als Standard für die Schubtherapie gilt die intravenöse Gabe von Methylprednisolon (500-1000 mg) über 3-5 Tage schnellstmöglich nach Schubbeginn. Die orale Gabe ist zwar gleichwertig möglich, aber da Methylprednisolon nur in Tabletten mit 40 mg im Handel ist, wären täglich bis zu 25 Tabletten einzunehmen. Je nach Schwere und Dauer der Symptome kann auch eine Plasmapherese oder Immunadsorption erwogen werden, die innerhalb von sechs bis acht Wochen nach Schubbeginn erfolgen sollte.

Von einer immunmodulierenden Langzeittherapie profitieren vor allem junge Patienten mit RRMS, bei denen die Therapie im frühen Stadium der Erkrankung begonnen wird, da sie so den größten Effekt auf das Entzündungsgeschehen hat. Bei älteren Patienten oder den progredienten Verläufen ist sie weniger effektiv. Außerdem steigt bei älteren Patienten das Risiko von Infektionen und Neoplasien im Rahmen der Immunseneszenz an. Trotz der Einführung vieler neuer Wirkstoffe ist man noch nicht in der Lage die MS zu heilen. Bisher lässt sich nur der Verlauf modifizieren, daher ist es ratsam die Therapieentscheidung zusammen mit dem Patienten unter Abwägung des potenziellen Nutzens gegen das Risiko der kurz- und langfristigen Verträglichkeit abzuwägen. Eine Immuntherapie sollte angeboten werden, nachdem mindestens ein klinisch objektivierbarer Schub erfolgt ist, oder MRT-Aktivität in den letzten zwei Jahren zu verzeichnen war. Dabei sind junges Lebensalter, polysomatischer Beginn, schlechte Rückbildung des Schubes, eine hohe Läsionslast, spinale oder infratentorielle Läsionen und eine quantitative intrathekale Immunglobulinsynthese Argumente für das frühe Einleiten der Immuntherapie. Heutzutage unterscheidet man drei Wirksamkeitskategorien:

Kategorie 1: Reduktion der Schubrate im Vergleich zu Placebo um 30-50 %. Wirkstoffe dieser Kategorie sind β-Interferone (RRMS, SPMS), Dimethylfumarat (RRMS), Glatirameroide (RRMS) und Teriflunomid (RRMS).

Kategorie 2: Reduktion der Schubrate im Vergleich zu Placebo um 50-60 %. Wirkstoffe dieser Kategorie sind Cladribin (hochaktive RRMS), Fingolimod (RRMS) und Ozanimod (RRMS, in den USA auch SPMS).

Kategorie 3: Reduktion der Schubrate im Vergleich zu Placebo um mehr als 60 % oder mehr als 40 % im Vergleich mit Wirkstoffen der Kategorie 1. Dazu gehören Alemtuzumab (hochaktive RRMS), Natalizumab (hochaktive RRMS) und die CD20-Antikörper Ocrelizumab (RRMS und PPMS), Oftatumumab ((RRMS und SPMS) und Rituximab (nur off label).

Die Wahl des Immuntherapeutikums sollte sich nach der Schwere des Verlaufs und der Prävalenz und den Komorbiditäten des Patienten richten. Bei Frauen mit Kinderwunsch sollte Teriflunomid wegen seines teratogenen Potentials nicht eingesetzt werden.

Das Auftreten von schweren Nebenwirkungen ist in Kategorie 1 weniger ausgeprägt als in den Kategorien 2 und 3, aber es kann vorkommen, dass die Verträglichkeit im Alltag für die Kategorie 1 schlechter ist, als für die anderen beiden Gruppen. Einige Präparate wurden inzwischen aufgrund der allgemein schlechteren Verträglichkeit als Reservepräparate eingestuft. Dazu gehören Mitoxantron (hochaktive RRMS), Azathioprin (RRMS) und intravenöse Immunglobuline. MTX und Cyclophosphamid sollten nur als Reserveoption eingesetzt werden, wenn zusätzlich Erkrankungen vorliegen, die durch den Einsatz dieser Wirkstoffe verbessert werden.

Regelmäßige Kontrollen der Krankheitsaktivität sind durch MRT-Kontrollen durchzuführen (zunächst nach 6 Monaten, dann jährlich), wobei Gadolinium-haltige Kontrastmittel nur eingesetzt werden sollten, wenn es um die Detektion eines aktiven Schubes geht, da sich der Wirkstoff im Gehirn ablagern kann (Folgen unbekannt). Auch sogenannte zyklische Kontrastmittel sollten nur sparsam eingesetzt werden.

Über eine Therapieeskalation in die nächste Kategorie sollte entschieden werden, wenn unter der bisherigen Therapie mindestens ein klinisch objektivierbarer Schub, ein solcher Schub und mehr als eine weitere MS-typische Läsion im MRT oder mehr als eine zeitlich unabhängige neue Läsion innerhalb von 2 Jahren auftreten.

Wirkstoffe der Kategorie 2 und 3 sollten bei schlechter Prognose der RRMS oder schweren Verläufen der SPMS sowie PPMS (hier nur CD20-Antikörper) zum Einsatz kommen. Hier sind besondere Sicherheitsaspekte nicht nur bezüglich der Verhütung und Familienplanung in Betracht zu ziehen. Die S1P-Modulatoren (z. B. Ozanimod) weisen ein hohes Rebound-Potenzial nach Absetzen auf. Die Wirkstoffe der Kategorie 3 (v. a. Natalizumab) bergen besonders die Gefahr einer therapieassoziierten progressiven multifolkalen Leukenzephalopathie (PML), komplikativer Verläufe nach einer Therapie mit Alemtuzumab und ein erhöhtes Risiko für infektiöse Komplikationen durch CD20-Antikörper (Rituximab und Ocrelizumab).

Über das Absetzen einer Immuntherapie sollte nachgedacht werden, wenn in höherem Lebensalter die Nebenwirkungen insbesondere des Immunsystems ansteigen. Außerdem kann bei geringer Krankheitsaktivität nach 5 Jahren über eine Therapiepause oder ein Absetzen der Therapie nachgedacht werden. Bei einigen Wirkstoffen (Fingolimod und Natalizumab) sollte jedoch die Gefahr eines Rebound-Effektes bedacht werden. Im Falle einer Deeskalation oder Absetzen der Therapie sollte nach 6 und 12 Monaten und dann jährlich eine MRT-Verlaufskontrolle durchgeführt werden.

Die individuelle Behandlung symptomatischer Beschwerden stellt einen wichtigen Bestandteil der Betreuung von MS-Erkrankten dar. Neben medikamentösen Behandlungen gehören dazu auch Physio-, Ergo- und Psychotherapie, Logopädie, neuropsychologische Therapie und psychosoziale Betreuung. Außerdem Neuromodulation, Hilfsmittelversorgung und multimodale Rehabilitation und Palliativversorgung.

Ernährung und Gifte

Die Einnahme von Vitamin D kann sich bei vorliegendem Mangel positiv auf Verlauf und Schwere von Schüben auswirken. Ein vorliegender Vitamin-D-Mangel sollte daher ausgeglichen werden, wobei 4.000-10.000 I.E. pro Tag als sicher gelten. Bei höheren Dosierungen droht eine Hyperkalzämie die zu Nierenschäden und Osteoporose führen kann.
Ebenso ist eine ausgewogene Ernährung ratsam, die Fett- und Salzarm sein sollte.
Rauchen wirkt sich nachteilig aus.
Bei einem normalen Alkoholkonsum konnten noch keine negativen Einflüsse festgestellt werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Bei MS erkrankten Frauen steigt das Risiko für Infektionen in der Schwangerschaft an. Bis zum dritten Trimenon sinkt die Schubrate, aber bei 30 % der Mütter kommt es innerhalb der ersten 3 Monate nach der Entbindung zu Schüben. Eine Glukokortikoidtherapie (GKS) im ersten Trimenon kann zu Kiefer-Lippen-Gaumenspalten führen, aber danach wird die Therapie eines Schubes mit Methylprednisolon als sicher eingestuft. Stillende Frauen sollten eine Stillpause von 1-4 Stunden einhalten, um die Konzentration des Kortisons in der Muttermilch zu reduzieren.

Ältere Patienten, Kinder und Jugendliche

Auch bei Erstdiagnosen im höheren Alter, sollte den Patienten eine Immuntherapie angeboten werden, wobei sie engmaschiger auf das Auftreten von Nebenwirkungen wie Infektionen oder kardiovaskuläre Komplikationen hin untersucht werden sollten. Bei Kindern ist zu beachten, dass die GKS-Therapie gewichtsadaptiert erfolgen sollte. Für leichte bis mittelschwere Verläufe der RRMS stehen für Kinder Interferone und Glatirameroide zu Verfügung. Für Kinder > 10 Jahre die, unter der Basistherapie Schübe entwickeln oder unter einem sehr aktiven Verlauf leiden, kann Fingolimod eingesetzt werden. Generell ist zu beachten, dass bei einem Wechsel der Therapie aufgrund von nicht tolerierbaren Nebenwirkungen immer abgewartet werden sollte, bis die Nebenwirkungen abgeklungen sind.

Sekundär progrediente multiple Sklerose mit Schüben (SPMS)

Die multiple Sklerose (= MS, Enzephalomyelitis disseminata) ist eine immunvermittelte chronisch-entzündliche Erkrankung der Markscheiden (= Myelinscheiden, = “weiße Substanz“) im ZNS. Dabei überwinden körpereigene aktivierte Abwehrzellen wie z. B. Lymphozyten die Blut-Hirn-Schranke und greifen die Markscheiden im Rahmen einer Autoimmunreaktion an. Es kommt zu Demyelinisierungen, die je nach Lokalisation zu neurologischen Symptomen führen. Mittlerweile weiß man, dass auch die graue Substanz (= Nervenzellen) im Verlauf einer MS angegriffen wird.

In Deutschland gibt es derzeit etwa 252.000 Erkrankte (jährlich 16-18 pro 100.000 Neuerkrankungen). Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Die Diagnose wird meist zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr gestellt. Damit ist die multiple Sklerose die häufigste neurologische Erkrankung junger Erwachsener. Die Ursache der multiplen Sklerose ist nicht bekannt. Multiple Sklerose ist bislang nicht heilbar. Ziel aller therapeutischen Maßnahmen ist es, die Unabhängigkeit des Patienten im Alltag zu erhalten und die beste erreichbare Lebensqualität zu gewährleisten. Die bestehenden therapeutischen Möglichkeiten lassen sich in die Schubtherapie, die immunmodulierende Langzeittherapie und die Behandlung symptomatischer Beschwerden unterteilen. Ein Schwerpunkt liegt auch auf der Verhinderung von Komplikationen der MS, die beispielsweise infolge der Immobilität des Patienten auftreten können. Die Auswahl der therapeutischen Maßnahmen berücksichtigt immer den individuellen Fall des Patienten. Die volkswirtschaftlichen Kosten belaufen sich bundesweit jährlich auf etwa 4 Milliarden Euro. Die Mortalität (= Sterblichkeit) ist erst bei höhergradiger Behinderung aufgrund direkter Folgen bzw. Komplikationen der Erkrankung erhöht.

Die MS wird in verschiedene Verlaufsformen unterteilt:
  • KIS (klinisch isoliertes Syndrom): Erste Manifestation, die mit der Diagnose einer MS vereinbar ist, bei der aber zur Definition das zeitliche Voranschreiten nicht erfüllt ist. Das räumliche Fortschreiten (räumliche Dissemination) der Läsionen muss aber bereits nachgewiesen sein. Ein KIS zählt definitionsgemäß noch nicht zur Multiplen Sklerose.
  • RRMS (schubförmig remittierende MS): Hierbei handelt es sich um die häufigste Verlaufsform, bei der es zur teilweisen oder kompletten Remission der Symptome kommt.
  • SPMS (Sekundäre progrediente MS): Entwickelt sich aus der RRMS mit oder ohne zusätzliche Schübe. Es kommt zu einer schubunabhängigen Progressionsdauer von mindestens 6 bis 12 Monaten.
  • PPMS (primär progrediente MS): Die Behinderung schreitet von Beginn ab voran, wobei auch einzelne Schübe möglich sind.
Das klinisch isolierte Syndrom als Anfangsstadium kann, muss aber nicht vorkommen. Typische Frühsymptome einer MS sind Sensibilitätsstörungen, Gangunsicherheit bzw. eine belastungsabhängige Schwäche in den Beinen oder eine Optikus-Neuritis (= Entzündung des Sehnervs = 2. Hirnnerv) mit plötzlich auftretender Sehschwäche. Die Schwierigkeit der Diagnose MS beim KIS liegt darin begründet, dass die klassischen Kriterien der MS mit räumlicher und zeitlicher Dissemination (= Verteilung) von Entzündungsherden noch nicht bezüglich der zeitlichen Dissemination erfüllt sind und es passiert nicht selten, dass das KIS häufig als solches gar nicht erkannt wird. Trotz der Verbesserung von MRT-Techniken (MRT = Magnet-Resonanz-Tomographie) und mehrfacher Revision der Diagnose-Kriterien vergehen leider immer noch im Schnitt 3,4 Jahre bis zur Diagnosestellung MS.
Bei der schubförmigen MS kommt es zu wiederkehrenden akuten Schüben, deren Symptome sich nach ca. 6-8 Wochen wieder vollständig zurückbilden. Klinisch beginnt die MS bei über 80 % der Patienten mit einem schubförmigen Verlauf. Zur Orientierung sei angegeben, dass bei natürlichem, unbehandeltem Verlauf etwa 1,8 Schübe pro Jahr auftreten.
Eine schubförmig verlaufende MS geht unbehandelt bei mindestens 50 % der Patienten nach durchschnittlich 10 Jahren in eine sekundär progrediente Form über. Bei dieser Verlaufsform bilden sich die Symptome nach einem Schub nicht mehr vollständig zurück, so dass eine (Funktions-)Einschränkung bestehen bleibt, die sich im Verlauf -zum Teil auch unter weiter auftretenden akuten Schüben- weiter verschlechtert.
Ca. 10-15 % der Patienten haben eine primär progrediente Form der MS. Sie beginnt erst in einem höheren Lebensalter als die schubförmige MS. Männer sind bei dieser Form etwa gleich häufig betroffen wie Frauen. Bei dieser Form kommt es ohne einzelne Schübe zu langsam stetig fortschreitenden Behinderungen. Die in der Regel nur wenigen entzündlichen Veränderungen liegen bevorzugt im Rückenmark, so dass die im folgenden beschriebenen Symptome mehr das Gangbild und vegetative Störungen betreffen.

Die Symptomatik bei einer MS ist ausgesprochen vielgestaltig. Da die entzündlichen Läsionen überall in der weißen Substanz vorkommen können, sind sensorische, motorische, vegetative und psychische Symptome möglich, wobei zu Beginn der Erkrankung meist Sensibilitätsstörungen wie Missempfindungen (= Parästhesien), Taubheitsgefühle, Schmerzen und/oder Sehstörungen im Vordergrund stehen. Typisch motorische Störungen sind Lähmungen (= Paresen) der Extremitäten und eine abnorme Erhöhung des Muskeltonus im Sinne einer Spastik, die zu schweren Behinderungen im Alltag und eventueller Rollstuhlpflicht führen. Weitere spezielle motorische Symptome sind eine Ataxie (= Störung der Bewegungskoordination), Tremor, Sprechstörungen (= Dysarthrie), Schluckstörungen (= Dysphagie) oder ein Nystagmus (= Störung der Augenbewegung). Auch zentrale Funktionsstörungen werden bei der MS häufig angetroffen. Ein sehr großes Problem stellt die bei ca. 80 % der MS-Patienten anzutreffende gesteigerte körperliche und geistige Ermüdbarkeit (= Fatigue) dar. Weiterhin können Konzentrationsstörungen, aber auch eine Demenz auftreten. Im Verlauf kann es auch zu psychischen Störungen wie Depressionen und Wesensveränderungen kommen. Häufige vegetative Störungen sind gegebenenfalls symptomatisch zu behandelnde Blasen- und Mastdarmfunktionsstörungen sowie Sexualfunktionsstörungen.

Die Erkrankung MS wird als Ausschlußdiagnose definiert. Für die Diagnostik einer MS sind die Anamnese, bei der nach früher stattgefundenen neurologischen Ereignissen geforscht werden soll, und die Objektivierung der aktuell vorliegenden neurologischen Symptome wichtig. Ein Schub wird definiert als ein neues bzw. wieder auftretendes neurologisches Symptom, das vom Patienten berichtet oder durch eine Untersuchung objektiv feststellbar ist. Dabei muss es mindestens 24 Stunden anhalten, mit einem Zeitabstand von mindestens 30 Tagen zu einem vorausgegangenen Schub auftreten und darf nicht im Zusammenhang mit einer gleichzeitig bestehenden Erhöhung der Körpertemperatur (= Uhthoff-Phänomen) bzw. im Rahmen einer anderen Infektion auftreten. Diese Definition des MS-Schubs ist wichtig, weil sich nach der Anzahl der Schübe die verlaufsmodifizierende Therapie richtet und der Therapieerfolg beurteilt wird. Die Diagnose MS nach/bei einem Schub stützt sich auf den klinischen Nachweis der zeitlichen und örtlichen Dissemination von Läsionen im ZNS, die sich durch keine andere Erkrankung besser erklären lassen als durch eine MS.

Die Therapie der MS unterscheidet sich je nach Stadium bzw. Verlauf. Hinzu kommt eine je nach Situation erforderliche symptomatische Therapie.

Als Standard für die Schubtherapie gilt die intravenöse Gabe von Methylprednisolon (500-1000 mg) über 3-5 Tage schnellstmöglich nach Schubbeginn. Die orale Gabe ist zwar gleichwertig möglich, aber da Methylprednisolon nur in Tabletten mit 40 mg im Handel ist, wären täglich bis zu 25 Tabletten einzunehmen. Je nach Schwere und Dauer der Symptome kann auch eine Plasmapherese oder Immunadsorption erwogen werden, die innerhalb von sechs bis acht Wochen nach Schubbeginn erfolgen sollte.

Von einer immunmodulierenden Langzeittherapie profitieren vor allem junge Patienten mit RRMS, bei denen die Therapie im frühen Stadium der Erkrankung begonnen wird, da sie so den größten Effekt auf das Entzündungsgeschehen hat. Bei älteren Patienten oder den progredienten Verläufen ist sie weniger effektiv. Außerdem steigt bei älteren Patienten das Risiko von Infektionen und Neoplasien im Rahmen der Immunseneszenz an. Trotz der Einführung vieler neuer Wirkstoffe ist man noch nicht in der Lage die MS zu heilen. Bisher lässt sich nur der Verlauf modifizieren, daher ist es ratsam die Therapieentscheidung zusammen mit dem Patienten unter Abwägung des potenziellen Nutzens gegen das Risiko der kurz- und langfristigen Verträglichkeit abzuwägen. Eine Immuntherapie sollte angeboten werden, nachdem mindestens ein klinisch objektivierbarer Schub erfolgt ist, oder MRT-Aktivität in den letzten zwei Jahren zu verzeichnen war. Dabei sind junges Lebensalter, polysomatischer Beginn, schlechte Rückbildung des Schubes, eine hohe Läsionslast, spinale oder infratentorielle Läsionen und eine quantitative intrathekale Immunglobulinsynthese Argumente für das frühe Einleiten der Immuntherapie. Heutzutage unterscheidet man drei Wirksamkeitskategorien:

Kategorie 1: Reduktion der Schubrate im Vergleich zu Placebo um 30-50 %. Wirkstoffe dieser Kategorie sind β-Interferone (RRMS, SPMS), Dimethylfumarat (RRMS), Glatirameroide (RRMS) und Teriflunomid (RRMS).

Kategorie 2: Reduktion der Schubrate im Vergleich zu Placebo um 50-60 %. Wirkstoffe dieser Kategorie sind Cladribin (hochaktive RRMS), Fingolimod (RRMS) und Ozanimod (RRMS, in den USA auch SPMS).

Kategorie 3: Reduktion der Schubrate im Vergleich zu Placebo um mehr als 60 % oder mehr als 40 % im Vergleich mit Wirkstoffen der Kategorie 1. Dazu gehören Alemtuzumab (hochaktive RRMS), Natalizumab (hochaktive RRMS) und die CD20-Antikörper Ocrelizumab (RRMS und PPMS), Oftatumumab ((RRMS und SPMS) und Rituximab (nur off label).

Die Wahl des Immuntherapeutikums sollte sich nach der Schwere des Verlaufs und der Prävalenz und den Komorbiditäten des Patienten richten. Bei Frauen mit Kinderwunsch sollte Teriflunomid wegen seines teratogenen Potentials nicht eingesetzt werden.

Das Auftreten von schweren Nebenwirkungen ist in Kategorie 1 weniger ausgeprägt als in den Kategorien 2 und 3, aber es kann vorkommen, dass die Verträglichkeit im Alltag für die Kategorie 1 schlechter ist, als für die anderen beiden Gruppen. Einige Präparate wurden inzwischen aufgrund der allgemein schlechteren Verträglichkeit als Reservepräparate eingestuft. Dazu gehören Mitoxantron (hochaktive RRMS), Azathioprin (RRMS) und intravenöse Immunglobuline. MTX und Cyclophosphamid sollten nur als Reserveoption eingesetzt werden, wenn zusätzlich Erkrankungen vorliegen, die durch den Einsatz dieser Wirkstoffe verbessert werden.

Regelmäßige Kontrollen der Krankheitsaktivität sind durch MRT-Kontrollen durchzuführen (zunächst nach 6 Monaten, dann jährlich), wobei Gadolinium-haltige Kontrastmittel nur eingesetzt werden sollten, wenn es um die Detektion eines aktiven Schubes geht, da sich der Wirkstoff im Gehirn ablagern kann (Folgen unbekannt). Auch sogenannte zyklische Kontrastmittel sollten nur sparsam eingesetzt werden.

Über eine Therapieeskalation in die nächste Kategorie sollte entschieden werden, wenn unter der bisherigen Therapie mindestens ein klinisch objektivierbarer Schub, ein solcher Schub und mehr als eine weitere MS-typische Läsion im MRT oder mehr als eine zeitlich unabhängige neue Läsion innerhalb von 2 Jahren auftreten.

Wirkstoffe der Kategorie 2 und 3 sollten bei schlechter Prognose der RRMS oder schweren Verläufen der SPMS sowie PPMS (hier nur CD20-Antikörper) zum Einsatz kommen. Hier sind besondere Sicherheitsaspekte nicht nur bezüglich der Verhütung und Familienplanung in Betracht zu ziehen. Die S1P-Modulatoren (z. B. Ozanimod) weisen ein hohes Rebound-Potenzial nach Absetzen auf. Die Wirkstoffe der Kategorie 3 (v. a. Natalizumab) bergen besonders die Gefahr einer therapieassoziierten progressiven multifolkalen Leukenzephalopathie (PML), komplikativer Verläufe nach einer Therapie mit Alemtuzumab und ein erhöhtes Risiko für infektiöse Komplikationen durch CD20-Antikörper (Rituximab und Ocrelizumab).

Über das Absetzen einer Immuntherapie sollte nachgedacht werden, wenn in höherem Lebensalter die Nebenwirkungen insbesondere des Immunsystems ansteigen. Außerdem kann bei geringer Krankheitsaktivität nach 5 Jahren über eine Therapiepause oder ein Absetzen der Therapie nachgedacht werden. Bei einigen Wirkstoffen (Fingolimod und Natalizumab) sollte jedoch die Gefahr eines Rebound-Effektes bedacht werden. Im Falle einer Deeskalation oder Absetzen der Therapie sollte nach 6 und 12 Monaten und dann jährlich eine MRT-Verlaufskontrolle durchgeführt werden.

Die individuelle Behandlung symptomatischer Beschwerden stellt einen wichtigen Bestandteil der Betreuung von MS-Erkrankten dar. Neben medikamentösen Behandlungen gehören dazu auch Physio-, Ergo- und Psychotherapie, Logopädie, neuropsychologische Therapie und psychosoziale Betreuung. Außerdem Neuromodulation, Hilfsmittelversorgung und multimodale Rehabilitation und Palliativversorgung.

Ernährung und Gifte

Die Einnahme von Vitamin D kann sich bei vorliegendem Mangel positiv auf Verlauf und Schwere von Schüben auswirken. Ein vorliegender Vitamin-D-Mangel sollte daher ausgeglichen werden, wobei 4.000-10.000 I.E. pro Tag als sicher gelten. Bei höheren Dosierungen droht eine Hyperkalzämie die zu Nierenschäden und Osteoporose führen kann.
Ebenso ist eine ausgewogene Ernährung ratsam, die Fett- und Salzarm sein sollte.
Rauchen wirkt sich nachteilig aus.
Bei einem normalen Alkoholkonsum konnten noch keine negativen Einflüsse festgestellt werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Bei MS erkrankten Frauen steigt das Risiko für Infektionen in der Schwangerschaft an. Bis zum dritten Trimenon sinkt die Schubrate, aber bei 30 % der Mütter kommt es innerhalb der ersten 3 Monate nach der Entbindung zu Schüben. Eine Glukokortikoidtherapie (GKS) im ersten Trimenon kann zu Kiefer-Lippen-Gaumenspalten führen, aber danach wird die Therapie eines Schubes mit Methylprednisolon als sicher eingestuft. Stillende Frauen sollten eine Stillpause von 1-4 Stunden einhalten, um die Konzentration des Kortisons in der Muttermilch zu reduzieren.

Ältere Patienten, Kinder und Jugendliche

Auch bei Erstdiagnosen im höheren Alter, sollte den Patienten eine Immuntherapie angeboten werden, wobei sie engmaschiger auf das Auftreten von Nebenwirkungen wie Infektionen oder kardiovaskuläre Komplikationen hin untersucht werden sollten. Bei Kindern ist zu beachten, dass die GKS-Therapie gewichtsadaptiert erfolgen sollte. Für leichte bis mittelschwere Verläufe der RRMS stehen für Kinder Interferone und Glatirameroide zu Verfügung. Für Kinder > 10 Jahre die, unter der Basistherapie Schübe entwickeln oder unter einem sehr aktiven Verlauf leiden, kann Fingolimod eingesetzt werden. Generell ist zu beachten, dass bei einem Wechsel der Therapie aufgrund von nicht tolerierbaren Nebenwirkungen immer abgewartet werden sollte, bis die Nebenwirkungen abgeklungen sind.

Dosierung

Alle Formen bzw. Verläufe der multiplen Sklerose:
  • Interferon β-1a:
       1 x wöchentlich 6 Mio.I.E. i.m. bzw.
       3 x wöchentlich 12 Mio.I.E. s.c.
  • Interferon β-1b:
       Jeden 2. Tag 8 Mio.I.E. s.c.

Patientenhinweis

Da die Therapie zu Müdigkeit, Schläfrigkeit und Verwirrtheit führen kann, sollte das Führen von Maschinen und das Lenken von Fahrzeugen vermieden werden.
Die Lösungen sind vor der Anwendung visuell auf Ausfällungen oder Verfärbungen zu kontrollieren.
Die Lösungen müssen bei 2 °C bis 8 °C im Kühlschrank gelagert werden und dürfen erst unmittelbar vor der Applikation auf Raumtemperatur gebracht werden. Die Lösungen dürfen nicht eingefroren und nicht stark geschüttelt werden.
Die Patienten sollten auf die mögliche Entwicklung einer Depression hingewiesen werden (s. Nebenwirkungen).

Nebenwirkungen

  Allergische Reaktionen

Sehr häufig kann es zu allergischen Reaktionen kommen. Diese äußern sich sehr häufig in Hauterscheinungen, wie Exanthem (Hautausschlag) und Pruritus (Juckreiz), können häufig aber auch bis zu anaphylaktischen Reaktionen wie dem anaphylaktischen Schock führen.

  Psychische Störungen

Es kann sehr häufig zu Depressionen und häufig zu Angst, Schlafstörungen, Verwirrtheit, Nervosität u. a. kommen.
Da die entstehenden Depressionen zu Selbstmord, Selbstmordgedanken und Selbstmordversuchen führen können, sollten die Patienten diesbezüglich aufgeklärt werden, damit sie eine entstehende Depression erkennen und dann den Arzt aufsuchen können.

  Grippeartige Symptome

Bei einem großen Teil der Patienten kommt es unter der Therapie zu grippeartigen Erscheinungen. Sie äußern sich z. B. in Müdigkeit, Fieber, Schüttelfrost, Schwindel, Rigor, Appetitlosigkeit, Muskel-, Kopf- und Gelenkschmerzen und in vermehrtem Schwitzen.
Erleichterung kann hier die Gabe von Paracetamol (nicht saures Analgetikum) schaffen.

  Störungen des Blutbildes

Sehr häufig tritt als Nebenwirkung Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und selten Agranulozytose auf.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Kardiovaskuläre Störungen

Es kann zu Hypo- und Hypertonie, Ödemen, Arrythmien und Palpitationen (Herzklopfen) kommen.

  Hyper- und Hypoglykämie

  Hypo- und Hyperthyreose

  Alopezie

Diese Nebenwirkung tritt sehr häufig auf und ist nach dem Absetzen der Therapie meist reversibel.

  Leberfunktionsstörungen

Sehr häufig kommt es zu einem Anstieg von LDH, alkalischer Phosphatase und den Transaminasen. Selten kann es Leberinsuffizienz und Leberschäden kommen.

  Gastrointestinale Beschwerden

Es kommt sehr häufig zu Abdominalschmerzen, Appetitlosigkeit, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.

Kontraindikationen

Bestehende oder vorausgegangene Herzerkrankungen

Unter Anwendung von Interferon-haltigen Arzneimitteln kann es zu einer Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz kommen.

Manche Formen von Hepatitis

Ist die Hepatitis mit einer fortgeschrittenen dekompensierten Lebererkrankung oder Leberzirrhose verbunden oder wurden/werden deshalb Immunsuppressiva gegeben, so gilt dies für die Anwendung von Interferonen als Kontraindikation.
Diese Kontraindikation gilt für Interferon-α.

Epilepsie

Unter Anwendung Interferon-haltiger Arzneimittel ist die Gefahr, einen epileptischen Krampfanfall zu bekommen erhöht.

Schilddrüsenfunktionsstörungen

Interferone können eine Störung der Schilddrüsenfunktion verursachen und sollten aus diesem Grund bei bestehenden Schilddrüsenfunktionsstörungen nicht eingesetzt werden.
Diese Kontraindikation gilt für Interferon-α und -β.

Psychische Erkrankungen

Interferone können Depressionen und dadurch Selbstmordgedanken und deren Umsetzung auslösen. Bestehen bereits entsprechende psychische Erkrankungen, so sollten Interferone nicht eingesetzt werden.

Autoimmunerkrankungen

Durch die Gabe von Interferon-α können bestehende Autoimmunerkrankungen verschlimmert werden und vergangene Autoimmunerkrankungen können wieder aufflammen.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Schwere Leberfunktionsstörungen

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Kinder bis 3 Jahre

Einige Zubereitungen enthalten Benzylalkohol, der bei Kindern bis 3 Jahre lebensbedrohliche Zustände auslösen kann.
Bei Kindern < 1 Jahr zeigten sich unter Anwendung von Interferon gamma starke Leberenzymanstiege, welche auf eine Leberschädigung hinweisen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Zentral dämpfende Stoffe z. B. Tranquillantien

Die Kombination von Interferonen mit zentral dämpfenden Stoffen darf nur mit Vorsicht erfolgen, da Interferone auch zentrale Nebenwirkungen haben können.

Zentral dämpfende Stoffe z. B. Tranquillantien anzeigen

  Theophyllin

Interferone können zu einer verminderten Clearance von Theophyllin führen.

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  CYP2D6-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

CYP2D6-Substrate anzeigen

  CYP2C9- und CYP2C19-Substrate

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Während Rifampicin, Carbamazepin und wahrscheinlich auch die Interferone die Isoenzyme CYP 2C19 und 2C9 induzieren, inhibieren Omeprazol, Esomeprazol, Oxcarbazepin, Fluconazol und Noscapin diese Enzyme und verzögern so den Abbau von verschiedenen Stoffen, darunter Nateglinid, Sildenafil, Vardenafil, Phenpocoumon, Warfarin, Diazepam und Phenytoin. Omeprazol und Esomeprazol werden selbst auch über CYP2C19 metabolisiert, so dass sie ihre eigene Metabolisierung verzögern können.        

CYP2C9- und CYP2C19-Substrate anzeigen

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Interferon beta gehört zu einer Familie körpereigener immunwirksamer Proteine, welche eine antivirale und antiproliferative Wirkung aufweisen. Dabei wird beta Interferon normalerweise von Fibroblasten oder Endothelzellen gebildet. Interferon vermittelt seine Wirkung über die Bindung eines membranständigen Rezeptor mit Thyrosinkinase Aktivität. Das heißt, Interferon bindet an seinem Rezeptor, welcher dann intrazellulär zunächst Phophorylierungsprozesse vollführt. Dabei aktiviert der Rezeptor den sogenannten JAK-STAT Signalweg, wobei das intrazelluläre Substrat STAT in den Zellkern wandert und dort an einem Substrat responsiven Element der DNA bindet und somit als Transkiptionsfaktor dienen kann. So werden in Virus-befallenen Zellen vermehrt Enzyme gebildet, welche die Virenreplikation hemmen, darüber hinaus werden vermehrt MHC-I Proteine für die Zellmembran produziert, sodass diese Zellen für T-Lymphozyten als Ziel markiert und natürliche Killerzellen aktiviert werden. In nicht befallenen Zellen werden durch die Aktivierung des JAK-STAT Weges vermehrt Proteine gebildet die die Virenreplikation hemmen, wodurch diese Zellen Virus-resistent werden. Durch die Aktivierung des JAK-STAT Signalwegs wird auch die Zellproliferation reduziert, welches zusammen mit der Aktivierung von NK-Zellen den Einsatz bei malignen Erkrankungen erklärt.

Der Wirkmechanismus, welcher bei der Therapie der Multiplen Sklerose zum Tragen kommt, ist noch nicht gänzlich geklärt. Allerdings gibt es Hinweise darauf, dass Interferon beta bei Rezeptorbindung dazu führt, dass Interferon-gamma Rezeptoren weniger affin für Interferon gamma werden und es darüber hinaus zu einer verstärkten Internalisierung dieser Rezeptoren kommt. Da Interferon gamma wichtig für das Anlocken von Makrophagen ist, kommt es scheinbar zu einer vermindertern Phagozytose von Myelinscheiden-bildenden Zellen.
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Patientenhinweis

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Dosierung

Interferone werden in der Regel subcutan appliziert. Um eine möglichst schonende nebenwirkungsarme Therapieeinleitung zu erzielen, sollten die Interferonpräparate einschleichend dosiert werden: So sieht die Fachinformation von Rebif vor, dass in den ersten zwei Wochen jeweils 8,8 µg (2,4 Mio Einheiten), die beiden darauffolgenden Wochen 22 µg (6 Mio Einheiten) und danach die volle Dosis von 44 µg (12 Mio Einheiten) 3 x wöchentlich verabreicht werden. Bei den beiden Präparaten mit Interferon beta-1b werden in der ersten Woche 2 Mio Einheiten, in der zweiten Woche 4 Mio Einheiten, in der dritten Woche 6 Mio Einheiten und ab der 4 Woche 8 Mio Einheiten 3 x wöchentlich appliziert. Einzige Ausnahme von dieser einschleichenden Therapie stellt das Fertigpräparat Avonex dar, das intramuskulär appliziert wird. Bei Avonex wird von Anfang an mit einer einmal wöchentlichen Dosis von 6 Mio Einheiten therapiert.

Interferone können bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren angewendet werden. Für Kinder unter 12 Jahren ist die Datenlage sehr begrenzt, bei Rebif existieren sehr begrenzte Studiendaten, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern zwischen 2 und 11 Jahren dem von Erwachsenen ähnelt. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist nicht bekannt, wie lange behandelt werden sollte. Bei schubförmig remittierender multipler Sklerose mit weniger als zwei Schüben in den letzten zwei Jahren sowie bei sekundär progredienter multipler Sklerose ohne aufgesetzte Schübe wird eine (Weiter-)Behandlung mit Interferonen nicht empfohlen. Vor der Injektion und für weitere 24 Stunden nach jeder Injektion wird die Gabe eines fiebersenkenden Analgetikums wie z. B. Ibuprofen empfohlen, um die grippeähnlichen Symptome, die bei der Gabe von Interferonen auftreten können, zu vermindern.

Wussten Sie schon?

Die Wirkstoffprofile gibt es auch zum Download.

Vorteile: Offline verfügbar, Lerntools, Fortbildungen u.v.m.

Mehr erfahren Sie auf www.wirkstoffprofile.de.

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