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          < Liraglutid >

Liraglutid

Antiadiposita

  

Wirkmechanismus

Inkretin-Mimetikum = GLP-1-Analogon:
Steigerung der Insulinsekretion und Hemmung der Glucagonfreisetzung

Anwendung

Adipositas

Liraglutid ist indiziert als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur Gewichtsregulierung, einschließlich Gewichtsabnahme und Gewichtserhaltung.
Für Erwachsene gilt diese Indikation ab einem BMI > 30 oder bei einem BMI > 27, wenn mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung vorliegt.  
Für Jugendliche ab 12 Jahre gilt diese Indikation in Abhängikeit von Alter, Geschlecht und BMI-Cut-off-Punkten.

Die Therapie ist abzubrechen, wenn nach 12 Wochen Behandlung mit 3 mg/Tag nicht mindestens 5 % (bei Jugendlichen 4%) des Ausgangsgewichtes verloren wurden.

Bei der Adipositas handelt es sich um eine Vermehrung des Körperfetts, die über das Normalmaß hinaus geht, wobei man erst ab einem BMI (Body-Maß-Index, Quotient aus Gewicht und Körpergrößer zum Quadrat) von > 30 von Adipositas spricht. Da das Fettverteilungsmuster eine Rolle für das metabolische und kardiovaskuläre Gesundheitsrisiko spielt, ist das viszerale Fettdepot von besonderem Interesse. Bei einem Taillenumfang von mehr als 88 cm bei Frauen und mehr als 102 cm bei Männern spricht man von abdomineller Adipositas.
Als ursächlich gelten familiäre Disposition und genetische Ursachen, der Lebensstil (Bewegungsmangel, Fehlernährung, Essstörung), Schlafmangel und Stress, depressive Erkrankungen, niedriger Sozialstatus, endokrine Erkrankungen und auch Medikamente (u. a. Antidepressiva, Neuroleptika, Antidiabetika, Glukokortikoide, Kontrazeptiva und Betablocker).
Obwohl die Prävalenz der Adipositas in den letzten 20 Jahren deutlich zugenommen hat (1998: Männer 18,8 % und Frauen 21,7 %. 2011: Männer 23,3 % und Frauen 23,9 %) und sie ein Risikofaktor für viele Erkrankungen darstellt, ist sie in unserem Gesundheitssystem noch nicht als Krankheit anerkannt. Die Kosten in Zusammenhang mit Adipositas belaufen sich jährlich auf ca. 15 Mrd. Euro, wobei das meiste davon für die Behandlung von Folgeerkrankungen aufgebracht werden muss. Zusätzliche indirekte Kosten entstehen durch Arbeitsunfähigkeit durch Krankheit und vorzeitiger Erwerbsunfähigkeit.
  • Eine vorliegende Adipositas erhöht das Auftreten von Rückenschmerzen und Unfruchtbarkeit sowie das Krebsrisiko um das ein- bis zweifach.
  • Koronare Herzkrankheit, Dyslipidämie, Hypertonie und Gicht kommen 2–3-mal häufiger vor.
  • Das Risiko an Diabetes mellitus, Cholezystolithiasis, Insulinresistenz, Fettleber oder Schlaf-Apnoe-Syndrom zu erkranken sind mehr als 3-fach erhöht.
Als Präventionsmaßnahmen sind in erster Linie Bewegungsmaßnahmen und regelmäßige Gewichtskontrollen ratsam. Außerdem sollte auf energiedichte Lebensmittel, Fast-food, Alkohol, Rauchen und zuckerhaltige Softdrinks verzichtet werden.

Bei Einleitung der Therapie sollte eine umfassende Anamnese erhoben werden. Dazu gehören Gewichts- und Familienanamnese, frühere Therapieversuche, Ernährungsgewohnheiten, Essverhalten, Bewegungsaktivität, Motivation und eine psychosoziale Anamnese. Außerdem sollte im Vorfeld eine klinische Untersuchung (EKG, Sonographie, Herzecho,…) erfolgen bei der auch wichtige Blutwerte, wie Nüchternblutzucker, HbA1c, HDL- und LDL-Cholesterin, Triglyceride, Harnsäure, Kreatinin und Elektrolyte sowie TSH bestimmt werden.
Das Basisprogramm der Adipositas-Behandlung besteht aus Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie und umfasst nicht nur die Gewichtsreduktion, sondern auch eine langfristige Stabilisierung des Gewichtsverlustes. Zudem sollten Gewichtsreduktionsprogramme angeboten werden. Wenn durch die genannten Maßnahmen keine ausreichende Gewichtsabnahme erzielt werden konnte, kann eine adjuvante medikamentöse Therapie mit Orlistat begonnen werden. Diese sollte nur fortgesetzt werden, wenn innerhalb der ersten 4 Wochen eine Gewichtsreduktion von mindestens 2 kg nachweisbar ist. Bei Patienten mit Typ-II-Diabetes und unzureichender glykämischer Kontrolle unter Metformin kann empfohlen werden GLP-1-Agonisten und SGLT-2-Hemmer anstelle von Sulfonylharnstoffen und Gliniden zu verwenden. Es ist jedoch anzumerken, dass zwar eine Zulassung der GLP-1-Agonisten bei einem BMI von > 30 besteht, aber die aktuelle Leitlinie (Stand 2014) nur den Einsatz von Orlistat empfiehlt.
Wenn eine extreme Adipositas besteht, deren Behandlung mit konservativen Maßnahmen nicht zum Ziel geführt hat, kann ein adipositaschirurgischer Eingriff erfolgen, wenn die Chance besteht, eine Verbesserung der Komorbiditäten und Steigerung der Lebensqualität zu erreichen. Details zur bariatrischen Chirurgie finden sich in der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie.
Da die Patienten sehr häufig zu ihren alten Gewohnheiten und Ernährungsweisen zurückkehren ist ein besonders hoher Stellenwert auf die Langzeitbehandlung und gute psychologische Begleittherapie zu legen, um die dauerhafte Gewichtsreduktion zu gewährleisten.

Dosierung

1 x täglich 3,0 mg Liraglutid subcutan

Patientenhinweis

Bei anhaltenden abdominalen Schmerzen ist Liraglutid abzusetzen (Rücksprache mit dem Arzt).
Erhöhtes Risiko einer Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoffen.
Im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen kann es zu Dehydrierung kommen.

Nebenwirkungen

  Gastrointestinale Beschwerden

Zu den sehr häufig auftretenden gastrointestinalen Beschwerden gehören Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Diarrhoe.
Im Zusammenhang mit Erbrechen und Durchfall kann es zu einer Dehydrierung kommen. Ein zu großer Flüssigkeitsverlust sollte daher ausgeglichen werden.

Häufig kommt es weiterhin zu Abdominalschmerzen, Dyspepsien, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit und Refluxösophagitis.

  Verzögerte Magenentleerung

Gelegentlich kommt es zu einer verzögerten Magenentleerung. Diese kann zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln führen. Möglicherweise besteht ein erhöhtes Aspirationsrisiko.

  Pankreatitis

Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis (andauernde, schwere abdominale Schmerzen) informiert werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

  Cholelithiasis, Cholezystitis

Besonders Patienten, bei denen es zu einem raschen Gewichtsverlust kommt, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Cholelithiasis beobachtet werden.

  Akutes Nierenversagen

  Erkrankungen der Schilddrüse

Es kann zu einer Struma kommen, insbesondere bei Patienten mit bestehender Schilddrüsenerkrankung. Liraglutid sollte deshalb bei Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

  Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit

Unter der Behandlung kommt es häufig zu Kopfschmerzen. In Kombination mit Metformin treten Kopfschmerzen sogar sehr häufig auf.
In den ersten 3 Monaten der Behandlung kann Schwindel häufiger auftreten, was sich auf die Verkehrstüchtigkeit auswirken kann.

  Ausschlag, Urtikaria

  Anaphylaktische Reaktionen

Aufgrund der Immunogenität von peptidhaltigen Arzneimitteln kommt es bei der Anwendung häufig zur Bildung von Antikörpern, die jedoch nicht die Wirkung beeinträchtigt. Selten treten in diesem Zusammenhang Anaphylaktische Reaktionen auf.

  (Kanzerogenität)

Es bestehen Hinweise, dass unter der Therapie mit Inkretinmimetika (GLP-1-Analoga und DPP-IV-Hemmer) vermehrt Karzinome entwickelt werden: In Tierstudien wurden bei Nagertieren Karzinome und Adenome der Schilddrüse festgestellt. Auch bei Studien an Menschen traten in der Behandlungsgruppe mehr Neoplasien als in der Kontrollgruppe auf. Es herrschten Schilddrüsen- und Prostatakarzinome vor.

Kontraindikationen

Schwere gastrointestinale Erkrankungen

Da das Arzneimittel häufig zu gastrointestinalen Nebenwirkungen führt, wird seine Anwendung bei schweren gastrointestinalen Erkrankungen (z. B. Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa) nicht empfohlen.

Herzinsuffizienz

Wegen fehlender Erfahrung bei Patienten mit (NYHA)-Stadium IV wird eine Anwendung nicht empfohlen.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) wird die Anwendung nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörungen

Bei schwerer Leberfunktionsstörungen wird die Anwendung nicht empfohlen. Bei leichter und mittelschwerer soll die Anwendung mit Vorsicht erfolgen.

Patienten über 75 Jahre

Da die Erfahrungen begrenzt sind, wird eine Anwendung nicht empfohlen.

Kinder unter 12 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit des Wirkstoffes bei Kindern unter 12 Jahren sind noch nicht erwiesen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Im Tierversuch konnten reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt werden.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht. Aufgrund von mangelnder Erfahrung sollte sie in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wechselwirkungen

  Insuline

Eine Wechselwirkung von Liraglutid und Insulin wurde nicht untersucht. Daher ist eine gemeinsame Anwendung nicht empfohlen.

Insuline anzeigen

  Sulfonylharnstoffe

Eine gleichzeitige Gabe von Sulfonylharnstoffen und Inkretin-Mimetika führt zu einem erhöhten Unterzuckerungsrisiko. Eine Reduktion der Sulfonylharnstoffdosis sollte erwogen werden. Im Unterschied dazu lässt sich bei der Kombination von Inkretin-Mimetika mit Metformin keine Erhöhung des Hypoglykämierisikos zeigen.

Sulfonylharnstoffe anzeigen

  Orale Kontrazeptiva

In Studien senkte Liraglutid die Cmax von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 12 bzw. 13 %, die tmax war um 1,5 h verzögert. Allerdings war keine klinisch relevante Auswirkung auf die Gesamtexposition festzustellen.

Orale Kontrazeptiva anzeigen

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Bei Inkretin-Mimetika wie Exenatide, Liraglutid, Dulaglutid und Semaglutid handelt es sich um synthetische Peptide, die eine teilweise identische Aminosäuresequenz, wie das körpereigene Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) haben (Exanitide: 53 % Homologie; Liraglutid: 97 % Homologie; Dulaglutid: 90 % Homologie; Semaglutid: 94% Homologie).
GLP-1 wird im Körper sehr schnell vom Enzym DPP-4 (Dipepdidyl-Peptidase-4) abgebaut, was zu einer sehr geringen Halbwertszeit führt (1,5-2 min). Um die Halbwertszeit der Mimetika zu verlängern, wurden Veränderungen in der Aminosäuresequenz vorgenommen, die resultierenden Halbwertszeiten betragen 2,4 h (Exenatide), 11-15 h (Liraglutid), 4,7 Tage (Dulaglutid) und etwa eine Woche (Semaglutid). Dulaglutid besteht aus zwei identischen, über Disulfid-Brücken verbundenen, modifizierten GLP-1-Ketten, die kovalent an ein modifiziertes humanes Immunglobulin G4 gebunden sind.

Inkretine, zu denen auch GLP-1 gehört, sind antihyperglykämische Hormone, die nach Nahrungsaufnahme im Gastrointestinaltrakt freigesetzt werden und die Insulinsekretion aus den B-Zellen des Pankreas stimulieren. Inkretine binden an den GLP-1-Rezeptor und aktivieren ihn. Dadurch kommt es zu folgenden Effekten:
  • Die Insulinsekretion wird blutzuckerabhängig erhöht. Das bedeutet, wenn der Blutzucker sinkt, wird auch die Insulinsekretion weniger angeregt, wodurch es nicht so leicht zu einer Unterzuckerung kommen kann.
  • Die bei Typ-2-Diabetikern erhöhte Glucagonsekretion wird vermindert. Dadurch sinkt die Glucoseabgabe aus der Leber. Bei einer Hypoglykämie wird die gegenregulatorische Wirkung des Glucagons und anderer Hormone aber nicht beeinflusst.
  • Die Magenentleerung und damit die Resorption von Kohlenhydraten wird verlangsamt. Auch soll durch ein verstärktes Sättigungsgefühl die Nahrungsaufnahme vermindert werden.

Als Folge sinken postprandialer und Nüchtern-Blutzucker und es kommt zu einer mäßigen Abnahme des HBA-1c um bis zu 1 %. Auch verringerte sich in den meisten Fällen das Körpergewicht (2-4 kg), was aber teilweise auf die häufig auftretende Übelkeit zurückgeführt werden kann.
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Patientenhinweis

Die Anwendung von Inkretin-Mimetika ist mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko assoziiert. Bei anhaltenden Abdominalschmerzen sollten Patienten daher einen Arzt aufsuchen.

Für die Handhabung des Pens sind folgende Hinweise relevant:
  • die Lösung muss klar und farblos oder nahezu farblos sein
  • Pen ohne aufgesetzte Nadel lagern
  • nicht über 30 °C lagern / nicht einfrieren
  • die Verschlussklappe des Pens aufgesetzt lassen (Lichtschutz)
  • Nadel nach einmaliger Verwendung austauschen
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Dosierung

Die Injektion von Liraglutid sollte einmal täglich zur gleichen Tageszeit subcutan in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm erfolgen. Um die Wahrscheinlichkeit von gastrointestinalen Symptomen zu verringern, sollte die Dosis über einen Zeitraum von 4 Wochen beginnend mit 0,6 mg in einem wöchentlichen Rhythmus auf eine Erhaltungsdosis von 3,0 mg einmal täglich erhöht werden.

Wenn die Dosissteigerung auf die nächste Stufe innerhalb von zwei aufeinanderfolgenden Wochen nicht vertragen wird, sollte ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Eine vergessene Dosis kann innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Wurde eine Dosis um mehr als 12 Stunden vergessen, soll mit der nächsten Einnahme bis zum nächsten regulären Zeitpunkt gewartet werden.

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