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          < Methotrexat >

Methotrexat

Zytostatika

     

Wirkmechanismus

Antimetabolit als Zytostatikum:
Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase

Anwendung

Chorionkarzinom

Das Chorionkarzinom ist ein Tumor des weiblichen Unterleibs, das auf eine Fehlbildung des Trophoblasten begründet ist. Ursachen können eine sogenannte Blasenmole (Veränderung der Plazentazotten) und Fehlgeburten. Diese Tumoren sezernieren aufgrund ihres Ursprungs (Trophoblast) große Mengen an hCG, zeichnen sich durch rasches Wachstum und frühe Metastasierung aus.
Bei niedrig malignem Karzinom kann eine Monotherapie mit Methotrexat erfolgen, während bei high-risk Karzinomen eine Polychemotherapie durchgeführt werden muss, um eine Heilung zu erzielen.

Mammakarzinom

Das Mammakarzinom ist mit ca. 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr der häufigste maligne Tumor der Frau. Auf struktureller Ebene überwiegt das duktal-invasive Karzinom. Der Tumor geht also von den Milchgängen aus. Der häufigste populationsbezogene Risikofaktor ist das fortgeschrittene Alter, aber die Ursachen sind vielfältig. So gibt es bestimmte Mutationen des BRCA1- und 2 Gens, aber auch hormonelle Einflüsse können eine Ursache sein.

Da bei Entdeckung durch die Frau oft schon fortgeschrittenere Stadien vorliegen, ist beim Mammakarzinom die Früherkennung sehr wichtig. Daher sollten Frauen regelmäßig Tastuntersuchungen der Brust durchführen, oder durchführen lassen. Umgehend einen Arzt aufsuchen sollten Frauen, welche Knoten in der Brust ertasten, die Einziehungen in der Haut oder der Brustwarze haben, sowie Frauen, welche Veränderungen an der Haut feststellen. Eine genetische Untersuchung soll Frauen angeboten werden, die ein hohes familiäres Risiko aufweisen. Aktuell haben Frauen in Deutschland von 50 bis 75 Jahren alle zwei Jahre Anspruch auf ein Mammographie-Screening.

In den aktuellen Leitlinien zur Behandlung von Krebserkrankungen gewinnt die Aufklärung und Beratung durch den behandelnden Arzt zunehmend an Bedeutung. Die Leitlinie (S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms 2026) gibt strukturierte Vorschläge für ein empathisches Erstgespräch, das auf Patientenwunsch auch mit Begleitperson erfolgen kann. Nachdem alle diagnoserelevanten Voruntersuchungen (Tastuntersuchungen, bildgebende Verfahren, Biopsien), Klassifikation, Staging und ggf. genetische Tests abgeschlossen sind, sollte eine partizipative Therapieentscheidung angestrebt werden.

Die Basistherapie der lokoregional begrenzte Primärerkrankung besteht in der vollständigen Tumorresektion (R0). Vor allem beim invasiven Mammakarzinom sind die Resektionsränder prognostisch entscheidend. Eine brusterhaltende Therapie (BET) mit anschließender Bestrahlung ist einer Mastektomie bezogen auf die Überlebensraten nicht generell unterlegen. Bei ausgewählten Patientinnen mit sehr niedrigem Lokalrezidivrisiko kann nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung auf eine postoperative Bestrahlung verzichtet werden. Eine Mastektomie sollte bei inkompletter Entfernung, inflammatorischem Mamma-CA, Kontraindikation für Bestrahlung nach BET oder auf Patientenwunsch durchgeführt werden. Auch hier kann im Nachgang eine Brustwandbestrahlung angeboten werden. Plastisch rekonstruktive Eingriffe sollten im Nachgang angeboten werden.
Die systemische Therapie kann simultan oder zeitlich sequenziell angeboten werden. Bei hohem Mortalitätsrisiko kann bei geeigneten Patientinnen eine dosisdichte Therapie eingesetzt werden.
Die Auswahl der medikamentösen Therapie richtet sich insbesondere nach Tumorstadium und Rezidivrisiko sowie nach den biologischen Eigenschaften des Tumors. Von besonderer Bedeutung sind dabei der Hormonrezeptorstatus (HR), der HER2-Status und gegebenenfalls weitere molekulargenetische Veränderungen. Entsprechend können eine endokrine Therapie, Chemotherapie, HER2-gerichtete Therapie, Immuntherapie oder weitere zielgerichtete Arzneimittel zum Einsatz kommen. Je nach Tumorbiologie und Erkrankungsstadium können diese Therapien neoadjuvant oder adjuvant sowie als Kombination verschiedener Therapieformen eingesetzt werden. Die konkrete Wirkstoffauswahl, Kombination und Therapiedauer richtet sich nach der individuellen Erkrankungssituation und sollte entsprechend der jeweils aktuellen S3-Leitlinie Mammakarzinom erfolgen.

Zu Beginn der Therapie sollte eine Knochendichtemessung durchgeführt werden. Wenn im Laufe der Therapie eine Indikation für eine knochenprotektive Therapie besteht, können Denosumab oder Bisphosphonate eingesetzt werden. Vor Einleitung der Therapie sollte ein Zahnarzt aufgesucht werden.

Bei einem Rezidiv oder einer Metastasierung sollte, wenn möglich, erneut eine histologische Untersuchung einschließlich der für die Therapieentscheidung relevanten Biomarker erfolgen, da sich die Tumoreigenschaften gegenüber der Primärerkrankung verändert haben können. Die Auswahl der systemischen Therapie richtet sich insbesondere nach Hormonrezeptor- und HER2-Status, weiteren therapierelevanten molekularen Veränderungen, Lokalisation und Ausmaß der Metastasierung, vorhandenen Symptomen, Allgemeinzustand sowie Art und Wirksamkeit vorausgegangener Therapien.
Abhängig von diesen Faktoren stehen unter anderem endokrine Therapien, Chemotherapien, HER2-gerichtete Therapien, Immuncheckpoint-Inhibitoren und weitere zielgerichtete Arzneimittel sowie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) zur Verfügung. Aufgrund der Vielzahl der Therapieoptionen und der sich rasch weiterentwickelnden medikamentösen Behandlung richtet sich die konkrete Auswahl und Reihenfolge der Wirkstoffe nach der jeweils aktuellen S3-Leitlinie Mammakarzinom.
Metastasen treten vor allem im Gehirn, der Leber, der Lunge, der Knochen oder als Haut- und als Weichteilmetastasen auf. Je nach gegebenen Möglichkeiten können diese resiziert und/oder bestrahlt werden. Im metastasierten Zustand sollten während der Chemotherapie regelmäßige Toxizitätsuntersuchungen und alle 6-12 Wochen eine Beurteilung des Effekts der Therapie erfolgen. Eine Unterbrechung der Therapie sollte bei klinisch relevanter Progression oder inakzeptablen Toxizität erfolgen. Eine Monochemotherapie erfolgt, wenn kein hoher Remissionsdruck vorliegt. Eine Kombination mit Bevacizumab kann erwogen werden.

Während und nach der Behandlung sollte bei den Patientinnen ein standardisiertes psychoonkologisches Screening erfolgen, um herauszufinden, ob Bedarf an psychoonkologischer Betreuung besteht. Dies soll in regelmäßigen Abständen wiederholt werden. Bei der Auswahl der geeigneten Behandlung bietet die S3 Leitlinie Psychoonkologie Unterstützung.
Eine Supportivtherapie entsprechend der Empfehlungen der S3 Leitlinie Supportive Therapie bei onkologischen Patientinnen sollte ebenfalls erwogen werden.
Die Nachsorge sollte in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden. Empfehlungen für die notwendigen Untersuchungen und Abstände je nach Risiko können der Leitlinie Mammakarzinom entnommen werden. Rehabilitationsmaßnahmen, Bewegungsprogramme und Physiotherapie sollten angeboten werden.
Die Maßnahmen der Palliativtherapie sollten sich an den individuellen Therapie- und Lebenszielen der Patientinnen orientieren.

Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten über die Möglichkeit des Fertilitätserhalts und ggf. der Kryokonservierung von Eizellen informiert werden. Eine Schwangerschaft nach Beendigung der Therapie hat auch beim hormonrezeptor-positiven Mamma-CA keinen Überlebensnachteil. Die endokrine Therapie kann ggf. nach der Entbindung und ggf. Stillzeit wieder aufgenommen werden. Die Behandlung eines Mamma-CAs während der Schwangerschaft sollte sich so nah wie möglich an der üblichen Therapie orientieren. Endokrine Therapien, Checkpoint-Inhibitoren und anti-HER2-Therapien sollten aber während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden.

Während der Therapie von älteren Patientinnen sollte ein geriatrisches Assessment durchgeführt werden, um zu ermitteln, inwiefern die Patientinnen aufgrund von Belastungen durch Vollnarkose und Chemotherapie in Kombination mit bestehenden Vorerkrankungen von einer Behandlung profitieren können. Das Alter allein ist kein Ausschlusskriterium für die Einleitung einer Therapie.

Während der gesamten Therapie sollten die Patientinnen über einen möglichen Schaden durch selbsteingeleitete komplementäre oder alternative Behandlungen aufgeklärt werden.

Es gibt digitale Gesundheitsanwendungen, die als hilfreich beurteilt werden. Diese sollten den Patientinnen angeboten und verordnet werden.

Karzinome im Kopf-Halsbereich

Methotrexat ist zur palliativen Therapie dieser Tumore und zur Behandlung von Rezidiven indiziert.

Plattenepithelkarzinome gehen wie der Name verrät vom Plattenepithel aus und können somit sowohl auf der Haut als auch auf Schleimhäuten (Mund-Nasen-Rachenraum, Gastrointestinaltrakt etc.) auftreten. Bei den Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Halsbereiches sind vorrangig die Erkrankungen der Schleimhäute zu nennen, wie der Kehlkopfkrebs oder das Mundhöhlenkarzinom. Die Ursachen dieser Erkrankungen sind vielfältig. So steht bei Erkrankungen des Kehlkopfes das Rauchen an vorderster Stelle, während beim Mundhöhlenkarzinom auch eine schlechte Mundhygiene oder auch erhöhter Alkoholkonsum als Risikofaktoren gelten. Plattenepithelkarzinome der äußeren Haut sind wie beim malignen Melanom durch eine erhöhte Sonnenstrahlenexposition bedingt.

Die primäre kurative Therapie besteht in der chirurgischen Entfernung des Tumors mit eventueller Bestrahlung und Chemotherapie. Die Prognose der Erkrankung wird, wie so oft, durch die Lokalisation des Primärtumors, dessen Größe und der damit einhergehenden Metastasierung bestimmt.

Non-Hodgkin-Lymphome

Beim Hodgkin-Lymphom und dem Non-Hodgkin-Lymphom handelt es sich um Erkrankungen des lymphatischen Systems, deren Leitsymptom das Auftreten geschwollener Lymphknoten ist, in welchen sich pathologisch veränderte Lymphozyten bilden. Im weiteren Krankheitsverlauf können aber auch andere Organe betroffen sein. Die Unterscheidung zwischen Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin Lymphomen erfolgt anhand des mikroskopischen Bildes der Zellen. Am Non-Hodgkin-Lymphom erkranken zwar etwa 7 mal mehr Patienten als am Morbus Hodgkin, allerdings handelt es sich hierbei immernoch um eine relativ seltene Erkrankung.
Da es sich um einen Sammelbegriff für eine Vielzahl an unterschiedlichen Erkrankungen handelt, sind auch die Ursachen vielfältig. So spielen Mutationen des Lymphozytengenoms, aber auch Umweltfaktoren und Infektionen mit Mikroorganismen eine gewisse Rolle. Je nach Progredienz unterscheidet man Erkrankungen noch in hoch- und niedrigmaligne Lymphome.

Akute lymphatische Leukämie

Die akute lymphatische Leukämie ist eine schnell progrediente hämatologische Erkrankung die unbehandelt innerhalb kurzer Zeit zum Tode führt. Die Ursache ist die maligne Entartung von lymphozytären Vorläuferzellen, welche sich ungehemmt teilen können und das normale Blutbild verdrängen. Dieses geht mit einem Mangel an Erythrozyten, Granulozyten und Thrombozyten einher, welches zum einen Anzeichen einer Anämie mit sich bringt, die Blutgerinnung beeinträchtigt und zu einer Schwächung des Immunsystems führt. Während die Erkrankung im Erwachsenenalter nur einen geringen Anteil an der Gesamtinzidenz der Leukämien hat, ist sie bei Kindern die häufigste maligne Erkrankung überhaupt.
Wie bei der akuten myeloischen Leukämie auch muss eine drastische Chemotherapie über einen langen Zeitraum durchgeführt werden, um die Krankheit zum Stillstand zu bringen. Da bei der ALL auch ein zentralnervöser Befall vorkommen kann, sind Untersuchungen des Liquors unumgänglich und auch Bestrahlungen des Gehirns sowie Zytostatikaapplikationen in Liquorraum können notwendig sein.

Niedrig dosiertes Methotrexat wird zur Remissionserhaltungstherapie und zur intrathekalen Applikation zur Prophylaxe der Menigeosis leucaemica eingesetzt. Hochdosiert findet es eine Anwendung in der Behandlung der akuten Leukämie. In beiden Fällen erfolgt die Anwendung im Rahmen einer Polychemotherapie.

Osteosarkom

Das Osteosarkom ist zwar der häufigste aller Knochentumoren, mit einer Inzidenz von 0,2 Neuerkrankungen pro 100.000 aber ein sehr seltener Tumor. Er zeichnet sich durch ein rasches Wachstum und schnelle Metastasierung in die Lunge aus. Befallen sind vorrangig die langen Röhrenknochen und die Gelenk-nahen Knochen. Ursächlich liegt dem Tumor eine Genmutation zugrunde.
Zwar bildet der Tumor Knochengewebe, allerdings recht unstrukturiert, sodass der Knochen instabil ist. Zudem wird durch sein infiltratives Wachstum gesundes Knochengewebe zerstört.

Die Therapie dieses Sarkoms beinhaltet eine neoadjuvante Chemotherapie (vor der operativen Entfernung) und eine operative Entfernung des Knochens. Häufig kommt es in diesem Falle zur Amputation des Knochens/der Extremität oberhalb des Tumorbefalls.
Methrotrexat wird bei dieser Erkrankung in einem Hochdosisbereich eingesetzt.

Dosierung

Niedrigdosierte Therapie: Einzeldosis <100 mg/m2 Körperoberfläche (KO) i.v.
Mittelhochdosierte Therapie: Einzeldosis 100-1000 mg/m2 KO i.v.
Hochdosierte Therapie: Einzeldosis >1000 mg/m2 KO i.v.

Patientenhinweis

Keinen Alkohol trinken, da die Substanz hepatotoxisch wirkt.
Besonders bei der hochdosierten Therapie ist auf eine sorgfältige Mundpflege zu achten. Liegen dort bereits Infekte vor, so sollten diese vor Beginn der Therapie beseitigt werden.
Wegen der erbgutschädigenden Wirkung sollten bis drei Monate nach der letzten Zytostatika-Gabe keine Kinder gezeugt werden.
Besteht ein Kinderwunsch, so sollte wegen der potentiellen erbgutschädigenden Wirkung vor der Behandlung eine genetische Beratungsstelle aufgesucht werden.
Durch intravenöse Flüssigkeitszufuhr und Alkalisierung des Harns kann die Nephrotoxizität gesenkt werden.

Nebenwirkungen

  Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle

Eine der häufigsten Störgrößen einer chemotherapeutischen Krebstherapie besteht in dem Auslösen von Erbrechen. Dabei haben die verabreichten Substanzen ein unterschiedlich emetogenes Potential. Dieses wird wie folgt beurteilt:
  • hoch emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 90 %)
  • moderat emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 30 % < 90 %)
  • niedrig emetogen (Wahrscheinlichkeit des Erbrechens ohne Prophylaxe > 10 % < 30 %).
Somit führt selbst bei niedrig emetogenen Substanzen die Applikation ohne antiemetische Prophylaxe sehr häufig zum Erbrechen.
Wirkstoffe mit hohem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Cisplatin
  • Cyclophosphamid
Wirkstoffe mit moderatem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Carboplatin
  • Oxaliplatin
  • Doxorubicin
  • Epirubicin
Wirkstoffe mit niedrigem emetogenen Potential sind z. B.:
  • Docetaxel
  • Paclitaxel
  • 5-Fluorouracil
  • Gemcitabin
  • Trastuzumab

Die Art des Erbrechens lässt sich dabei noch unterteilen in akutes Erbrechen (innerhalb 24 Stunden nach Applikation) und verzögertes Erbrechen (Tag 2-5). Während bei der akuten Emese vorrangig Serotonin eine auslösende Rolle spielt, ist für das verzögerte Erbrechen eher das Neuropeptid Y verantwortlich. Dementsprechend gibt es auch Unterschiede in der antiemetischen Prophylaxe.

Hochemetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron + Aprepitant 125 mg
  • Tag 2-4 Dexamethason i.v. + Aprepitant 80 mg (bis Tag 3)
Moderat emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason i.v. + Setron
  • Tag 2-3: Dexamethason oder Setron oder Metoclopramid
Niedrig emetogene Wirkstoffe:
  • Tag 1: Dexamethason

  Hemmung schnell wachsender Gewebe

Es kommt zu Knochenmarkdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall.
Durch die Knochenmarkdepression kann es zu Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie kommen (Fehlen von weißen Blutzellen, Blutplättchen und Erythrozyten). Eine Leukozytopenie birgt die Gefahr lebensbedrohlicher Infektionen und eine Thrombozytopenie kann zu starken Blutungen führen.
Die Knochenmarkdepression und die damit verbundenen Nebenwirkungen kommen sehr häufig vor und sind meist dosislimitierend.
Die Schleimhautschädigung kann zu Ulzerationen im Mund und im Magen-Darm-Trakt mit Perforationen führen.

  Hepatotoxizität

Sehr häufig kommt es zu einem Anstieg der alkalischen Phosphatase, der Transaminasen und des Bilirubins. Gelegentlich kommt es zu Leberverfettung und Leberzirrhose und in seltenen Fällen zu akuter Hepatitis.

  Nierenschädigung

Sehr häufig kommt es zu einer Erniedrigung der Kreatinin-Clearance. Es kann aber auch zu schweren Nephropathien und Nierenversagen kommen.
Durch intravenöse Flüssigkeitszufuhr und Alkalisierung des Harns kann die Nephrotoxizität gesenkt werden.

  Hemmung der Fortpflanzungsfähigkeit

Die Substanz kann beim Mann zu teilweise irreversiblen Störungen der Spermatogenese und daraus resultierender Azoospermie (Fehlen reifer und unreifer Samenzellen im Ejakulat) bzw. anhaltender Oligospermie (nur wenige Samenzellen im Ejakulat) führen. Es sollte vor Beginn der Therapie eine Spermakonservierung in Betracht gezogen werden.
Bei der Frau kann der Menstruationszyklus gestört werden.

  Entstehung von Zweittumoren

Die Substanz hat ein kanzerogenes Potential und kann so die Entstehung von Zweittumoren auslösen.

  Infektionen

Durch das geschwächte Immunsystem kann es leichter zu Infektionen kommen, die aufgrund des geschwächten Organismus schnell einen schweren Verlauf bis hin zur Sepsis nehmen können.

  Kopfschmerzen, Müdigkeit, Benommenheit

  Lungenkomplikationen

Das Auftreten einer unspezifischen Pneumonie (Lungenentzündung) kann ein Hinweis auf eine Lungenschädigung sein, die in manchen Fällen einen tödlichen Verlauf nimmt.

  Störungen der Haut

Häufig kommt es zu Erscheinungen wie Exanthem (Hautausschlag) und Pruritus (Juckreiz).
Gelegentlich kommt es zu schwerwiegenden Hautreaktionen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom und dem Lyell Syndrom.
Beim Stevens-Johnson-Syndrom, auch Erythema exsudativum multiforme majus genannt, handelt es sich um eine allergische Hautreaktion auf die Arzneimitteltherapie, die mit starken Allgemeinbeschwerden, schmerzhafter Bläschenbildung an Mund und Genitalschleimhaut einhergeht. Therapiert wird mit Corticoiden.
Das Lyell-Syndrom ist eine toxische epidermale Nekrolyse ("Syndrom der verbrühten Haut"). Es ist meist eine allergische Reaktion auf Medikamente und kann ohne schnelle Behandlung tödlich verlaufen.

Kontraindikationen

Patienten mit Immundefekten, AIDS oder schweren Infektionen

Die Substanz besitzt selbst immunsuppressive Eigenschaften.

Erhöhter Alkoholkonsum

Da Methotrexat hepatotoxisch wirkt, sollte unter der Therapie kein Alkohol getrunken werden.

Funktionsstörungen des blutbildenen Systems

Die Substanz hat einen starken negativen Einfluss auf die Blutbildung und sollte deshalb bei bestehenden starken Blutbildungsstörungen (z. B. durch vorangegangene Radio- oder Chemotherapie) nicht eingesetzt werden.

Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Nierenfunktionsstörung

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da bekannt ist, dass sie beim Menschen embryotoxisch und/oder teratogen wirken kann.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Für die Anwendung in der Stillzeit liegen nur unzureichende Daten vor.

Wechselwirkungen

  Folat-reduzierende Stoffe z. B. Sulfamethoxazol

Substanzen, die die Folat-Konzentration erniedrigen, können zu einer höheren Toxizität von Methotrexat führen. Beispiele sind Sulfonamide, Trimethoprim/Sulfamethoxazol.

Zu Trimethoprim + Sulfamethoxazol wechseln

  Vitaminpräparate, die Folsäure enthalten

Sind in einem verabreichten Vitaminpräparat Folsäure oder ihre Derivate enthalten, so führt dies zu einer Wirkungsabschwächung von Methotrexat.

  Folinsäure

  Anästhetika auf Stickstoffdioxidbasis

Die Wirkung von Methotrexat auf den Folsäuremetabolismus wird potenziert. Dies führt zu schwerer, nicht voraussehbarer Myelosuppression (Knochenmarksuppression) und Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut).

  Attenuierte Lebendimpfstoffe

Wegen der immunsuppressiven Wirkung sollten keine attenuierten Lebendimpfstoffe eingesetzt werden.

  L-Asparaginase

L-Asparaginase (Zytostatikum bei Hämoblastosen) antagonisiert bei gleichzeitiger Gabe die Wirkung von Methotrexat.

  Nichtsteroidale Antiphlogistika

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) sollten nicht vor oder während einer Methotrexat-Hochdosistherapie angewendet werden. Die gleichzeitige Gabe kann zu erhöhten Methotrexat-Plasmaspiegel führen, da die tubuläre Sekretion gehemmt wird. Die damit erhöhte Toxizität kann tödliche hämatologische und gastrointestinale Störungen verursachen.

Nichtsteroidale Antiphlogistika anzeigen

  Alkohol und andere hepatotoxische Stoffe

Alkohol oder andere hepatotoxische Stoffe (z. B. Azathioprin, Leflunomid, Retinoide und Sulfasalazin) können das Risiko von Methotrexat für die Entstehung schwerer Leberschäden erhöhen. Es sollte deshalb eine engmaschige Überwachung des Patienten erfolgen.

Strukturformel

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Wirkmechanismus

Tumoren zeichnen sich im Gegensatz zu gesundem Gewebe dadurch aus, dass sie:
  • unabhängig von Wachstumssignalen sind
  • insensitiv für hemmende Wachstumssignale sind
  • Apoptose (programmierter Zelltod) umgehen oder vermeiden
  • sich das Potential zur unbegrenzten Replikation aneignen
  • die Versorgung mit Blutgefäßen induzieren (Angiogenese)
  • infiltrierend wachsen und metastasieren.

Durch Zytostatika wird die Zellteilung gehemmt. Dabei schlägt die Therapie um so effektiver an, je schneller der Tumor wächst. Dies liegt daran, dass die Chemotherapeutika besonders gut auf proliferierende Zellen wirken, also auf Zellen, die noch nicht ausdifferenziert sind und sich nicht in der Ruhe-Phase befinden.
Je nach Angriffspunkt im Zellzyklus werden phasenspezifische und phasenunspezifische Substanzen unterschieden. Phasenspezifische Substanzen wirken nur in einzelnen Phasen des Zellzyklus. So wirken z. B. Antimetaboliten in der S-Phase, in der die DNA-Replikation stattfindet, und Mitosehemmstoffe in der Mitose-Phase. Phasenunspezifisch wirken z. B. Antrazykline und Alkylantien. Dennoch ist ihre Wirksamkeit auf proliferierende Zellen deutlich höher als auf ruhende.
Durch die Zytostatika werden die Tumorzellen eliminiert, indem die Apoptose induziert wird. Diese ist allerdings abhängig vom Tumorsuppressorprotein p53, dessen kodierende Gene geschädigt sein können, wodurch eine Tumorresistenz gegen Chemotherapeutika ausgelöst werden kann.
Die meisten Zytostatika schädigen neben den Tumorzellen auch gesunde Zellen. Dabei sind Zellen und Gewebe mit hoher Proliferationsrate, wie Knochenmark, Epithel des Gastrointestinaltrakts und Haarfollikel, besonders stark betroffen (Nebenwirkungen wie Knochenmarksdepression, Schleimhautentzündung und Haarausfall liegen darin begründet). Zytostatika haben neben ihrer tumorhemmenden Wirkung auch ein teratogenes, mutagenes und onkogenes Potential, d. h. sie können selbst die Entstehung eines Zweittumors auslösen. Als besonders kanzerogen einzustufen sind die Alkylantien.

Methotrexat greift in den C1-Stoffwechsel ein, d. h. es inhibiert die Übertragung von Methylbausteinen in der Nucleinsäurebiosynthese. Konkret wird das Enzym Dihydrofolatreduktase inhibiert, wodurch die Synthese von RNS und DNS gehemmt wird.
Methotrexat ist stark hydrophil und gelangt über einen spezifischen Transporter in die Zelle, wo es mit Polyglutamat verknüpft wird. In dieser Form kann es die Zelle nur schlecht verlassen und kumuliert. Dies hat zur Folge, dass Nebenwirkungen nicht immer sogleich nach Absetzen der Therapie verschwinden.
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Patientenhinweis

Die Substanz wirkt immunsuppressiv. Gelangen Keime durch die geschädigte Mundschleimhaut in die Blutbahn, so können sie leicht schwere Infekte hervorrufen.
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Dosierung

Je nach Art der Erkrankung wird entweder eine niedrig-, mittelhoch- oder hochdosierte Therapie gewählt.
Bei mittelhoch- und hochdosierter Gabe muss der Methotrexat-Stoßtherapie eine sog. Calciumfolinat-Rescue folgen. Durch Gabe des Antidots Calciumfolinat erreicht man, dass die toxischen Nebenwirkungen von Methotrexat nicht zu stark werden. Wird die Calciumfolinat-Rescue unterlassen, so kann es zum Tod des Patienten kommen.
Mit der Calciumfolinat-Rescue sollte spätestens 18-30 Stunden nach der Methotrexat-Gabe begonnen werden und sie sollte mindestens bis 72 Stunden danach fortgeführt werden. Die zu applizierende Menge von Calciumfolinat und das Ende der Rescue sind dabei stets von den Methotrexat-Blutspiegeln abhängig.
Die Applikation muss intravenös erfolgen, da ab einer Dosierung von 30 mg/m2 KO keine komplette Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt erfolgt.

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