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          < Metoprolol >

Metoprolol

Schmerz und Entzündung

     

Wirkmechanismus

β1-selektiver Adrenozeptorantagonist ohne intrinsische Aktivität

Anwendung

Migräneprophylaxe

Bewährt zur Migräneprophylaxe haben sich Metoprolol und Propranolol. Der Mechanismus ihrer Wirksamkeit ist nicht geklärt; vermutet wird ein Antagonismus an Serotonin-Rezeptoren wie bei den Triptanen: Unter Beteiligung von Serotonin kann in den Blutgefäßen der Hirnhaut NO freigesetzt werden, das zum einen die Blutgefäße erweitert und zum anderen über die Freisetzung von Peptiden aus dem Trigeminusnerv eine neurogene Entzündung hervorruft. NO soll über eine gesteigerte Reizweiterleitung des Trigeminusnervs auch zur Entstehung von Übelkeit beitragen.

Migräne zählt zu den häufigsten Kopfschmerzformen. 6-8 % der Männer und 12-14 % der Frauen sind betroffen, aber auch viele Kinder und Jugendliche leiden bereits unter dieser Erkrankung. Zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr tritt Migräne am häufigsten auf, in dieser Lebensphase sind Frauen dreimal häufiger betroffen als Männer. Erstere leiden meist auch unter längeren und intensiveren Attacken. Nach dem 45. Lebensjahr nehmen Häufigkeit und Schwere von Migräneattacken bei vielen Patienten ab.

Symptome:

Bei der Migräne kommt es anfallsartig zu heftigen, häufig einseitigen, pulsierenden Kopfschmerzen. Körperliche Aktivität verstärkt den Kopfschmerz. Die Attacken können von Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Licht- und Lärmempfindlichkeit sowie Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Gerüchen begleitet sein und dauern in der Regel 4-72 Stunden. Bei 10-15 % der Patienten geht der eigentlichen Kopfschmerzphase eine so genannte Aura voraus. Die Aura äußert sich durch Sehstörungen, die Wahrnehmung von Lichtblitzen und gezackten Linien, Taubheitsgefühle, Sprachstörungen, Schwindel oder Lähmungen. Diese Symptome entwickeln sich über einen Zeitraum von 10-20 Minuten und bilden sich dann langsam wieder zurück.

Die Ursache ist nicht bekannt. In 60-70 % der Fälle lässt sich eine familäre Belastung nachweisen.

Therapeutische Maßnahmen zur Migräneprophylaxe:

Eine Migräneprophylaxe ist angezeigt, wenn:
  • Mehr als drei schwere Migräneattacken pro Monat vorliegen.
  • Migräneattacken mit einer Dauer von mehr als 72 Stunden vorliegen.
  • Migräneattacken vorliegen, die nicht hinreichend auf eine Akuttherapie (inkl. Triptane) ansprechen.
  • Migräneattacken so auftreten, dass die Einnahme von Analgetika an mehr als 10 Tagen pro Monat notwendig wäre.

Dazu sind eine gründliche Anamnese und therapiebegleitende Maßnahmen für die Auswahl der geeigneten Medikation notwendig. In jedem Fall sollten als therapiebegleitende Maßnahmen (Kopfschmerztagebuch) aerober Ausdauersport, Entspannungsverfahren, psychologische Schmerztherapie und kognitive Verhaltenstherapie mit einer geeigneten Prophylaxe kombiniert werden.
Im Rahmen der medikamentösen Prophylaxe haben Betablocker, Flunarizin, Antikonvulsiva wie Valproinsäure oder Topiramat, Amitriptyllin und Onabotulismustoxin A eine gute Evidenzlage, wobei auf bestehende Komorbiditäten bei der Auswahl Rücksicht genommen werden sollte.
Das bedeutet bei Vorliegen einer Depression wäre das Mittel der Wahl Amitriptyllin, bei Epilepsie beispielsweise das Antikonvulsivum Topiramat und auf Valproinsäure sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter verzichtet werden.

Nach 6 bis 12 Monaten sollte die prophylaktische Gabe kritisch beurteilt werden und zunächst eine Dosisreduktion und dann ein Absetzen der Medikation erwogen werden. Bei erneuten Migräneattacken kann eine weitere Prophylaxetherapie begonnen werden.
Additiv oder alternativ können Akupunktur (bei nicht schweren Attacken vergleichbar mit Sumatriptan), nicht invasive bzw. invasive Neuromodulation oder okzipitale Blockade zum Einsatz kommen.

Dosierung

Metoprololtartrat:
1 x täglich 100-200 mg (peroral)

Metoprololsuccinat:
1 x täglich 95-190 mg (peroral)

Patientenhinweis

Einnahme unzerkaut mit etwas Flüssigkeit unabhängig von den Mahlzeiten.
Viele zu Beginn der Therapie auftretende Nebenwirkungen verlieren mit fortdauernder Therapie an Intensität.
Rebound-Effekt möglich. Besonders bei Angina Pectoris und anderen Herzerkrankungen aufpassen. Ausschleichen!
Steht bei bestimmten Sportarten auf der Doping-Liste.

Nebenwirkungen

  Zentralnervöse Störungen

Sehr häufig tritt Müdigkeit auf. Häufig kommt es auch zu Schwindelgefühl und Kopfschmerzen. Gelegentlich kommt es zu verstärkter Traumaktivität, Parästhesien, depressive Verstimmungen oder Schlafstörungen. Verwirrtheit und Halluzinationen kommen nur selten vor.
Gerade zu Beginn der Therapie treten diese Nebenwirkungen auf, die während der Therapie wieder zurückgehen können.

  Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Je nach Betablocker kommt es unterschiedlich häufig, auch abhängig von den Vorerkrankungen des Patienten zu einer Verschlechterung oder Manifestierung einer Herzinsuffizienz. Daher werden die Substanzen zur Therapie der Herzinsuffizienz vorsichtig einschleichend dosiert. Auch Kreislaufdysregulationen bis hin zur Synkope sind unter dem Einsatz von Betablockern bekannt.
Ebenfalls bekannt unter dem Einsatz von Betablockern ist das Auftreten von Bradykardien, also dem Abfall der Herzfrequenz. Betablocker behindern die sympathische Erregung des Herzens und bremsen damit auch die Herzfrequenz. Allerdings kann die Herzfrequenz unerwünscht tief abfallen, wodurch den Patienten durchaus schwindelig werden kann.

  Magen-Darm-Beschwerden

Zu Beginn der Therapie kann es vorübergehend zu Übelkeit, Erbrechen, Obstipation oder Diarrhoe kommen.

  Kältegefühl in den Extremitäten

Durch eine Blockade peripherer β2-Rezeptoren wird die Vasodilatation vermindert. Auch die Reduktion des Herzzeitvolumens führt zu einer geringeren Durchblutung der Extremitäten.
Diese Nebenwirkung ist bei Substanzen der 2. und 3. Generation geringer ausgeprägt und tritt vor allem zu Beginn der Therapie auf.

  Erhöhung des Atemwegswiderstandes

Auch Betablocker der 2. Generation mit Selektivität für die β1-Rezeptoren können in höheren Dosen Effekte an β2-Rezeptoren hervorrufen. β2-Rezeptoren an der Lunge vemittelten jedoch die Erschlaffung der Bronchialmuskulatur. Gerade bei Patienten mit Asthma oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen muss dieser Effekt beachtet werden, da es hier häufig zu Atemnot unter Therapie mit Betablockern kommen kann.

  Verschleierung hypoglykämischer Zustände

Bei drohender oder eintretender Hypoglykämie kommt es gegenregulatorisch zu einer Aktivierung des sympathischen Nervensystems. Diese führt dann zu einer verstärkten Glycogenolyse, Gluconeogenese und verstärkten Lipolyse, um dem Gehirn Energie zur Verfügung zu stellen. Darüber hinaus treten auch klassische Symptome der Sympathikusaktivierung auf. Hier sind vermehrtes Schwitzen, Tachykardie, steigender Blutdruck und Unruhe zu nennen. Vor allem die Kreislaufsymptome werden durch die Einnahme von Betablockern gehemmt, sodass diese Warnsymptome wegfallen und den Patienten die drohende Gefahr nur verzögert wahrnehmen lassen.

  Stoffwechselstörungen

Beim Einsatz von Betablockern muss bedacht werden, dass es sich um Substanzen handelt, die nicht stoffwechselneutral sind.
Sie können allesamt zu einer Störung des Fettstoffwechsels mit Anstieg der Triglyceride und Verschlechterung des HDL-LDL-Verhältnisses führen.
Zudem beeinflussen die Substanzen alle den Glucosestoffwechsel indem sie zu einer Hyperglykämie führen können. Daher sollten die Substanzen zurückhaltend bei Patienten mit metabolischem Syndrom eingesetzt werden, sofern es sich um die reine Therapie eines Hypertonus handelt. Treten eine KHK oder eine Linksherzinsuffizienz als Komorbidität auf, ist der Einsatz unstrittig.

  Augenerkrankungen

Unter dem Einsatz von Betablockern kommt es manchmal zu trockenen Augen und Sehstörungen.

  Libido- und Potenzstörungen

Diese Nebenwirkung tritt nur vereinzelt auf. Aus Untersuchungen ist bekannt, dass ein explizites Aufmerksammachen des Patienten auf diese unerwünschte Arzneimittelwirkung einen Versagensdruck hervorrufen kann, der sich dann als Impotenz bemerkbar machen kann.

Kontraindikationen

Sinusknotensyndrom

Beim Sinusknotensyndrom erfolgt keine Herzfrequenzerhöhung, wenn körperliche Belastung auftritt, d. h. es bildet sich während körperlicher Anstrengung eine relative Bradykardie aus. Wenn kein Schrittmacher eingesetzt wird, kann das Arzneimittel die Symptomatik verschlechtern.

Bradykardie

Liegt die Herzfrequenz unter 50 Schlägen/Minute, sollte die Substanz nicht verabreicht werden.

Schwere Hypotension

Liegt der systolische Blutdruck unter 90 mmHg, sollte die Substanz wegen ihrer blutdrucksenkenden Wirkung nicht verabreicht werden.

Überleitungsstörungen

Das Arzneimittel kann die Herzfunktion zusätzlich negativ beeinflussen mit der möglichen Folge eines erhöhten Risikos kardiovaskulärer Ereignisse.

Bronchiale Hyperreagibilität

Z. B. bei Asthma liegt eine erhöhte Neigung der Bronchien vor, sich auf Reize hin zu verkrampfen. Auch Betablocker der 2. Generation mit Selektivität für die β1-Rezeptoren können in höheren Dosen Effekte an β2-Rezeptoren hervorrufen. Die erhöhte Reizbarkeit der Bronchien steigt weiter an, außerdem kann nach Blockade der β2-Rezeptoren an der Lunge die β2-vermittelte Erschlaffung der Bronchialmuskulatur mit β2-Adrenozeptoragonisten wie Salbutamol weniger zuverlässig hervorgerufen werden.

Asthma bzw. eine COPD sind keine absoluten Kontraindikationen für β1-selektive Betablocker. Begleitend sollte eine Therapie mit lokal verabreichten bronchodilatatorisch wirkenden β2-Mimetika wie z. B. Salbutamol zur Verfügung stehen. Bei schweren Formen von Asthma bzw. COPD dürfen allerdings auch β1-selektive Betablocker nicht angewandt werden.

Unbehandelte Herzinsuffizienz

Diabetes mit Neigung zu Spontanhypoglykämien

Typische Symptome von gefährlichen Hypoglykämien bei Diabetikern können maskiert werden, z. B. erhöhte Herzfrequenzen. Besteht eine Neigung zu hypoglykämischen Episoden, ist die Anwendung von Betablockern mit einem erhöhten Risiko verbunden!

Spätstadien peripherer Durchblutungsstörungen

Kinder und Jugendliche < 18 Jahre

Unmittelbar bevorstehender Geburtstermin und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.
Um jedoch der Gefahr von Atemdepression, Hypoglykämie und Bradykardie beim Neugeborenen entgegenzuwirken, sollte die Substanz ca. 48 h vor dem Geburtstermin abgesetzt werden.
Von Experten wird die Anwendung von Metoprolol kurz vor der Entbindung jedoch als unproblematisch gesehen. So führt die Substanz kurz vor dem Geburtstermin eingenommen nicht zu einer persistierenden Betablockade beim Neugeborenen, wie es bei einigen anderen β-Blockern (z. B. Atenolol, Acebutolol, Naldolol) der Fall sein kann.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  Andere Antihypertensiva

Bei der Kombination Blutdruck-senkender Pharmaka kommt es in der Regel zu synergistischen Effekten, welche therapeutisch genutzt werden können.
So eignen sich zur Kombination zum Beispiel:
  • ACE Hemmer und Diuretika
  • AT1-Antagonisten und Diuretika
  • Betablocker und Diuretika
  • Calciumantagonisten und Diuretika.
Zur Compliance-Erhöhung gibt es einige dieser Kombinationen bereits als Fixkombination in einer Tablette kombiniert, um die Anzahl an zu schluckenden Tabletten zu verringern.

Einige Kombinationen eignen sich weniger gut oder sind gar problematisch.
So sollten ACE Hemmer und AT1 Antagonisten nicht kombiniert werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Calciumantagonisten vom Nifedipin-Typ kann die Blutdrucksenkung jedoch besonders stark ausfallen und sogar eine Herzinsuffizienz auslösen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Betablockern und Calciumantagonisten vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ kann es zu Hypotension, Bradykadie oder anderen Herzrhythmusstörungen kommen. Die gleichzeitige intravenöse Gabe dieser Calciumantagonisten ist daher i. d. R. kontraindiziert.

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  Antiarrhythmika

Antiarrhythmika führen wie Betablocker zu einer Hemmung der Überleitung von den Vorhöfen auf die Kammer. Der Mechanismus ist in diesem Falle ein anderer, da Ionenkanäle direkt gehemmt werden. Es kommt also funktionell zu synergistischen Effekten.

Antiarrhythmika anzeigen

  Herzglykoside

Es kommt zu einer pharmakodynamischen Wechselwirkung, da beide Pharmaka negativ chronotrope (herzfrequenzsenkende) und negativ dromotrope (überleitungsverlangsamende) Effekte hervorrufen.

Herzglykoside anzeigen

  Antidiabetika

Betablocker greifen in den Kohlenhydratstoffwechsel ein, da eine Reaktionskaskade, die Adrenalin an Leber und Muskel auslöst, abgeschwächt wird; die Freigabe von Glucose aus Glycogen, die am Ende dieser Reaktion von der Leber geleistet wird, verringert sich, so dass die blutzuckersenkende Wirkung des Antidiabetikums verstärkt wird.

Hinzu kommt, dass Betablocker in der Lage sind, typische Symptome von gefährlichen Hypoglykämien zu maskieren, z. B. erhöhte Herzfrequenzen, so dass sich hier eine regelmäßige Blutzuckerkontrolle empfiehlt.

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  NSAID

NSAID, die die Prostaglandinsynthese hemmen, haben einen antidiuretischen Effekt, da Prostaglandine maßgeblich an der Durchblutungsregulation der Nieren und damit auch an der Harnproduktion beteiligt sind. Werden durch NSAIDs die Prostaglandine nicht gebildet, kommt es zu einer verminderten Harnproduktion und damit zur Flüssigkeitsretention im Körper, was den Blutdruck ansteigen lässt. Zusätzlich kann es bei verminderter Nierendurchblutung zu einer Aktivierung des RAAS kommen, wodurch ein weiterer Blutdruckanstieg möglich ist.

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  Sympathomimetika

Bei gleichzeitiger Anwendung von α-sympathomimetischen Substanzen wie Xylometazolin (auch als Nasentropfen), Adrenalin oder Noradrenalin kann eine starke Blutdrucksteigerung auftreten. Bei der Applikation β-mimetischer Substanzen wie Dobutamin oder β-2-Mimetika wie Salbutamol, kann es zu einer gegenseitigen Wirkabschwächung kommen.

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  MAO-Hemmstoffe, außer MAO-B-Hemmer

MAO-Hemmer verstärken die blutdrucksenkende Wirkung von Betablockern. Allerdings kann auch eine hypertensive Krise ausgelöst werden!
Daher ist der Einsatz in Kombination mit Atenolol, Betaxolol, Metoprolol, Propranolol und Talinolol sogar kontraindiziert.

Zu Moclobemid wechseln

  Narkosemittel

Die Kombination Betablockern und Narkotika kann zu einer Verringerung der Reflextachykardie führen und das Hypotonierisiko verstärken.

Vor einer OP sollte der Anästhesist über die Einnahme informiert werden und ein Narkotikum auswählen, bei dem die negativ inotrope Wirkung so gering wie möglich ist. Anästhetika, die eine Myokard-Depression verursachen sind zu vermeiden. Wenn nicht auf ein entsprechend anderes Narkotikum ausgewichen werden kann, sollte das Absetzen des Betablockers bis 48 h vor der OP abgeschlossen sein.

  CYP2D6-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

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  CYP2D6-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d.h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z.B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 hemmen, gehören die antidepressiv wirkenden selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (Citalopram, Fluoxetin, Paroxetin), der kombinierte Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer Duloxetin, außerdem z.B. Celecoxib und Terbinafin.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 2D6 gehören: Dexamethason und Rifampicin sowie möglicherweise auch die Interferone.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 2D6 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 2D6 bezeichnet: Atomoxetin, Metoprolol, Cabergolin, Dextromethorphan.

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Strukturformel

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Wirkmechanismus

Der Mechanismus der Wirksamkeit der Betablocker, Metoprolol und Propranolol, in der Migräneprophylaxe ist nicht geklärt; vermutet wird ein Antagonismus an Serotonin-Rezeptoren wie bei den Triptanen:

Unter Beteiligung von Serotonin kann in den Blutgefäßen der Hirnhaut NO freigesetzt werden, das zum einen die Blutgefäße erweitert und zum anderen über die Freisetzung von Peptiden aus dem Trigeminusnerv eine neurogene Entzündung hervorruft. NO soll über eine gesteigerte Reizweiterleitung des Trigeminusnervs auch zur Entstehung von Übelkeit beitragen.
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Patientenhinweis

Bei plötzlichem Absetzen eines Betablockers kann es zu einem Rebound-Effekt kommen. Die Folgen können eine Herzischämie, Herzinfarkt, stark erhöhter Blutdruck und Herzrhythmusstörungen sein. Über 1-2 Wochen ausschleichen, eventuell mit einer Ersatztherapie beginnen.

Betablocker stehen bei bestimmten Sportarten auf der Doping-Liste verbotener Stoffe. Dazu gehören insbesondere die Sportarten, bei denen eine Beruhigung von Vorteil ist, z. B. (Bogen-)Schießen oder auch Skispringen. Bei Ausdauersportarten wirken sie eher leistungshemmend.
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Dosierung

Die Dosierung erfolgt individuell je nach Ansprechen der Therapie und sollte bei der niedrigsten wirksamen Dosis liegen.
Nach einem halben Jahr sollte eine Migräneprophylaxe kritisch beurteilt und ggf. versuchsweise abgesetzt werden.

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