Nitrate setzen in den Gefäßen NO (Stickstoffmonoxid) frei, das dem physiologisch in gesundem Gewebe freigesetzten "Endothelium Derived Relaxing Factor", kurz EDRF, entspricht. NO aktiviert die Guanylatcyclase, wodurch der intrazelluläre Gehalt an cGMP steigt. Dieses wiederum senkt die zytosolische Calcium-Konzentration und bewirkt so eine Erschlaffung der glatten Muskelzellen. In Gefäßen mit verändertem Endothel, z. B. bei Arteriosklerose, ist die EDRF-Freisetzung gestört.
Durch die Dilatation von Venen und Gefäßen des Lungenkreislaufs wird die Vorlast des Herzens gesenkt (der Ventrikelfüllungsdruck und das Ventrikelfüllungsvolumen sinken). Dadurch wird die Durchblutung der Koronargefäße während der Diastole verbessert.
Daneben haben Nitrate auch eine arterienerweiternde Wirkung, die aber nicht so stark ausgeprägt ist. Dadurch sinkt der periphere Widerstand und damit die Nachlast des Herzens.
Bei längerer Anwendung oder hoher Dosierung kann sich eine Nitrattoleranz entwickeln. Der Mechanismus ist noch nicht geklärt, es werden verschiedene Möglichkeiten diskutiert. Diese Toleranz geht nach Absetzen sehr schnell zurück, es reicht meist schon ein nitratfreies Intervall von 6-8 h. Jedoch tritt diese Nitrattoleranz unter der Therapie mit Pentaerythrityltetranitrat deutlich seltener als unter anderen Nitraten auf, da die Bildung von NO relativ langsam erfolgt. Dementsprechend kann die Substanz zur Langzeittherapie der Angina pectoris, jedoch nicht zur Anfallsbehandlung eingesetzt werden.
