Es handelt sich um eine Molekülverbindung im Verhältnis 1:1, die nach der Einnahme in das Prodrug Sacubitril und Valsartan dissoziiert. In dieser Formulierung hat Valsartan eine höhere Bioverfügbarkeit (26, 51 und 103 mg entsprechen 40, 80 und 160 mg Valsartan in der herkömmlichen Formulierung).
Sacubitril:
Bei Sacubitril handelt es sich um das Prodrug des aktiven Metaboliten LBQ657, das die neutrale Endopeptidase (NEP) Neprilysin hemmt. Dadurch kommt es zu einer Anreicherung der Peptide, die sonst durch Neprilysin abgebaut werden. Dazu gehören vor allem natriuretische Peptide (NP), die ihre Wirkung über cGMP entfalten und Vasodilatation, Natriurese und Diurese fördern sowie die glomeruläre Filtrationsrate und den renalen Blutfluss erhöhen und außerdem die Freisetzung von Renin und Aldosteron hemmen. Zudem wird die Aktivität des Sympathikus gemindert und es zeigen sich antihyperthrophe und antifibrotische Effekte.
Da BNP (B-Typ natriuretisches Peptid) ein Substrat von Neprilysin ist, eignet es sich bei Patienten die Sacubitril/Valsartan einnehmen nicht als Biomarker für eine Herzinsuffizienz. Für diese Patienten sollte man NTproBNP als Biomarker heranziehen.
Valsartan:
Angiotensin II ist eine der am stärksten blutdrucksteigernden Substanzen im Körper. Über das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem wird im Körper der Kreislauf, das Blutvolumen und der Blutdruck geregelt. Angiotensin wird gebildet infolge der Freisetzung von Renin in der Niere. Renin wird bei verminderter Perfusion der Niere, Hypovolämie und Natriummangel abgegeben und spaltet im Blut Angiotensinogen zu Angiotensin I. Dieses wird durch das Angiotensin Converting Enzyme, kurz ACE, zu Angiotensin II, der wirksamen Form umgewandelt. Angiotensin II wiederum bewirkt in der Nebennierenrinde die Freisetzung von Aldosteron, das die Natrium- und Wassersekretion senkt und die Kaliumsekretion steigert.
Angiotensin II wirkt zum einen direkt durch Sympathikusaktivierung, zum anderen indirekt durch Freisetzung von Catecholaminen und Noradrenalin sehr stark blutdrucksteigernd. Die Vasokonstriktion kommt durch einen vermehrten Einstrom von Calcium in die glatten Muskelzellen zustande. Auch die Natrium- und Wasserretention durch Aldosteron wird durch einen höheren Angiotensin-II-Spiegel verstärkt. Zudem bewirkt es eine Wachstumsförderung, was zu Hypertrophie des Herzens führen kann.
Das Angiotensin Converting Enzyme ist jedoch nicht der einzige Weg, über den Angiotensin I in Angiotensin II umgewandelt werden kann. Weitere Enzymsysteme (wie z. B. die Chymase) sind ebenfalls für die Umwandlung verantwortlich. Unter der Therapie mit ACE-Hemmern kann es daher zum so genannten Angiotensin-Escape-Phänomen kommen, d. h. dass trotz Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyme wirksame Mengen von Angiotensin II gebildet werden. Dieses Phänomen wird durch AT1-Rezeptorenblocker und Renininhibitoren umgangen.
Die genannten Wirkungen beziehen sich auf die Wirkung am AT1-Rezeptor. Daneben gibt es den AT2-Rezeptor, dessen Stimulierung vasodilatierende und wachstumshemmende Effekte hervorruft.
Im Gegensatz zu ACE-Hemmern wie Captopril hemmen AT1-Rezeptorenblocker nur die Wirkungen des Angiotensin II am AT1-Rezeptor. Durch diesen Einsatz im späteren Abschnitt der Reaktionskette werden stärkere Effekte erzielt, die zudem gezielter wirken. Durch Blockade der AT1-Rezeptoren steht mehr Angiotensin II zur Reaktion mit AT2-Rezeptoren zur Verfügung, so dass deren vasodilatierender und proliferationshemmender Effekt stärker ausgeprägt ist.
Weiterhin steht unter Therapie mit AT1-Rezeptorenblockern und Renininhibitoren das Angiotensin Converting Enzyme noch zur Umwandlung von Bradykinin zu dessen Abbauprodukten bereit. Bradykinin akkumuliert daher weniger, was dazu führt, dass auch der unter Therapie mit ACE-Hemmern beschriebene Reizhusten seltener beobachtet wird.
