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          < Semaglutid >

Semaglutid

Antiadiposita

  

Wirkmechanismus

Inkretin-Mimetikum = GLP-1-Analogon:
Appetitminderung durch Beeinflussung von GLP-1-Rezeptoren im Gehirn
Steigerung der Insulinsekretion und Hemmung der Glucagonfreisetzung

Anwendung

Adipositas

Semaglutid ist indiziert als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur Gewichtsregulierung, einschließlich Gewichtsabnahme und Gewichtserhaltung.
Für Erwachsene gilt diese Indikation ab einem BMI > 30 oder bei einem BMI > 27, wenn mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung vorliegt.  
Für Jugendliche gilt diese Indikation in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht und BMI (BMI-Perzentile > 95).

Bei der Adipositas handelt es sich um eine Vermehrung des Körperfetts, die über das Normalmaß hinaus geht, wobei man erst ab einem BMI (Body-Maß-Index, Quotient aus Gewicht und Körpergrößer zum Quadrat) von > 30 von Adipositas spricht. Da das Fettverteilungsmuster eine Rolle für das metabolische und kardiovaskuläre Gesundheitsrisiko spielt, ist das viszerale Fettdepot von besonderem Interesse. Bei einem Taillenumfang von mehr als 88 cm bei Frauen und mehr als 102 cm bei Männern spricht man von abdomineller Adipositas.
Als ursächlich gelten familiäre Disposition und genetische Ursachen, der Lebensstil (Bewegungsmangel, Fehlernährung, Essstörung), Schlafmangel und Stress, depressive Erkrankungen, niedriger Sozialstatus, endokrine Erkrankungen und auch Medikamente (u. a. Antidepressiva, Neuroleptika, Antidiabetika, Glukokortikoide, Kontrazeptiva und Betablocker).
Obwohl die Prävalenz der Adipositas in den letzten 20 Jahren deutlich zugenommen hat (1998: Männer 18,8 % und Frauen 21,7 %. 2011: Männer 23,3 % und Frauen 23,9 %) und sie ein Risikofaktor für viele Erkrankungen darstellt, ist sie in unserem Gesundheitssystem noch nicht als Krankheit anerkannt. Die Kosten in Zusammenhang mit Adipositas belaufen sich jährlich auf ca. 15 Mrd. Euro, wobei das meiste davon für die Behandlung von Folgeerkrankungen aufgebracht werden muss. Zusätzliche indirekte Kosten entstehen durch Arbeitsunfähigkeit durch Krankheit und vorzeitiger Erwerbsunfähigkeit.
  • Eine vorliegende Adipositas erhöht das Auftreten von Rückenschmerzen und Unfruchtbarkeit sowie das Krebsrisiko um das ein- bis zweifach.
  • Koronare Herzkrankheit, Dyslipidämie, Hypertonie und Gicht kommen 2–3-mal häufiger vor.
  • Das Risiko an Diabetes mellitus, Cholezystolithiasis, Insulinresistenz, Fettleber oder Schlaf-Apnoe-Syndrom zu erkranken sind mehr als 3-fach erhöht.
Als Präventionsmaßnahmen sind in erster Linie Bewegungsmaßnahmen und regelmäßige Gewichtskontrollen ratsam. Außerdem sollte auf energiedichte Lebensmittel, Fast-food, Alkohol, Rauchen und zuckerhaltige Softdrinks verzichtet werden.

Bei Einleitung der Therapie sollte eine umfassende Anamnese erhoben werden. Dazu gehören Gewichts- und Familienanamnese, frühere Therapieversuche, Ernährungsgewohnheiten, Essverhalten, Bewegungsaktivität, Motivation und eine psychosoziale Anamnese. Außerdem sollte im Vorfeld eine klinische Untersuchung (EKG, Sonographie, Herzecho,…) erfolgen bei der auch wichtige Blutwerte, wie Nüchternblutzucker, HbA1c, HDL- und LDL-Cholesterin, Triglyceride, Harnsäure, Kreatinin und Elektrolyte sowie TSH bestimmt werden.
Das Basisprogramm der Adipositas-Behandlung besteht aus Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie und umfasst nicht nur die Gewichtsreduktion, sondern auch eine langfristige Stabilisierung des Gewichtsverlustes. Zudem sollten Gewichtsreduktionsprogramme angeboten werden. Wenn durch die genannten Maßnahmen keine ausreichende Gewichtsabnahme erzielt werden konnte, kann eine adjuvante medikamentöse Therapie mit Orlistat begonnen werden. Diese sollte nur fortgesetzt werden, wenn innerhalb der ersten 4 Wochen eine Gewichtsreduktion von mindestens 2 kg nachweisbar ist. Bei Patienten mit Typ-II-Diabetes und unzureichender glykämischer Kontrolle unter Metformin kann empfohlen werden GLP-1-Agonisten und SGLT-2-Hemmer anstelle von Sulfonylharnstoffen und Gliniden zu verwenden. Es ist jedoch anzumerken, dass zwar eine Zulassung der GLP-1-Agonisten bei einem BMI von > 30 besteht, aber die aktuelle Leitlinie (Stand 2014) nur den Einsatz von Orlistat empfiehlt.
Wenn eine extreme Adipositas besteht, deren Behandlung mit konservativen Maßnahmen nicht zum Ziel geführt hat, kann ein adipositaschirurgischer Eingriff erfolgen, wenn die Chance besteht, eine Verbesserung der Komorbiditäten und Steigerung der Lebensqualität zu erreichen. Details zur bariatrischen Chirurgie finden sich in der Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie.
Da die Patienten sehr häufig zu ihren alten Gewohnheiten und Ernährungsweisen zurückkehren ist ein besonders hoher Stellenwert auf die Langzeitbehandlung und gute psychologische Begleittherapie zu legen, um die dauerhafte Gewichtsreduktion zu gewährleisten.

Dosierung

1 x wöchentlich 2,4 mg Semaglutid subcutan

Patientenhinweis

Bei anhaltenden abdominalen Schmerzen ist Semaglutid abzusetzen (Rücksprache mit dem Arzt).
Im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen kann es zu Dehydrierung kommen.
Erhöhtes Risiko einer Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Sulfonylharnstoffen und Insulin.

Nebenwirkungen

  Gastrointestinale Beschwerden

Zu den sehr häufig auftretenden gastrointestinalen Beschwerden gehören Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen und Abdominalschmerzen.
In Zusammenhang mit Erbrechen und Durchfall kann es zu einer Dehydrierung kommen. Ein zu großer Flüssigkeitsverlust sollte daher ausgeglichen werden.

Häufig kann es zu Gastritis, Reflux, Dyspepsie und Flatulenz kommen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kommt es häufiger zu gastrointestinalen Nebenwirkungen.

  Kopfschmerzen, Erschöpfung, Schwindel

Unter der Behandlung kommt es häufig zu Kopfschmerzen. In Kombination mit Metformin treten Kopfschmerzen sogar sehr häufig auf.
In den ersten 3 Monaten der Behandlung kann Schwindel häufiger auftreten, was sich auf die Verkehrstüchtigkeit auswirken kann.

  Pankreatitis

Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis (andauernde, schwere abdominale Schmerzen) informiert werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

  Cholelithiasis

Besonders Patienten, bei denen es zu einem raschen Gewichtsverlust kommt, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Cholelithiasis beobachtet werden.

  Haarausfall

Häufig kommt es zu Haarausfall von überwiegend geringem Schweregrad, der sich meist zurückbildet.

  Hypotonie, erhöhte Herzfrequenz

  Angioödeme

Aufgrund der Immunogenität von peptidhaltigen Arzneimitteln kommt es bei der Anwendung häufig zur Bildung von Antikörpern, die jedoch nicht die Wirkung beeinträchtigt. Sehr selten treten in diesem Zusammenhang Angioödeme auf.

  (Kanzerogenität)

Es bestehen Hinweise, dass unter der Therapie mit Inkretinmimetika (GLP-1-Analoga und DPP-IV-Hemmer) vermehrt Karzinome entwickelt werden: In Tierstudien wurden bei Nagertieren Karzinome und Adenome der Schilddrüse festgestellt. Auch bei Studien an Menschen traten in der Behandlungsgruppe mehr Neoplasien als in der Kontrollgruppe auf. Es herrschten Schilddrüsen- und Prostatakarzinome vor.

  Verzögerte Magenentleerung

Gelegentlich kommt es zu einer verzögerten Magenentleerung. Diese kann zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln führen. Möglicherweise besteht ein erhöhtes Aspirationsrisiko.

Kontraindikationen

Diabetische Retinopathie

Unter der Therapie mit Semaglutid nimmt das Risiko für Netzhauterkrankungen zu. Meist handelte es sich um diabetische Retinopathie und nicht proliferative Retinopathie, die bei Patienten die aufgrund von Diabetes mit Insulin behandelt wurden und Semaglutid in Hochdosis erhielten, auftrat. Das Ergebnis einer Langzeitstudie (Start 2019), die sich mit diesem Zusammenhang beschäftigt wird in einigen Jahren erwartet.

Schwere gastrointestinale Erkrankungen

Da das Arzneimittel häufig zu gastrointestinalen Nebenwirkungen führt, wird seine Anwendung bei schweren gastrointestinalen Erkrankungen (z. B. Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa) nicht empfohlen.

NYHA-Stadium IV

Bei Patienten mit Herzinsuffizenz des NYHA-Stadiums IV gibt es keine Erfahrungen. Eine Anwendung wird nicht empfohlen.

Diabetes mellitus Typ 1

Eine Anwendung wird hier nicht empfohlen.

Schwere Nierenfunktionsstörungen

Nebenwirkungen des GLP-1-Agonisten, wie Erbrechen und Durchfall, können zu einer Dehydrierung führen, dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedacht werden.

Kinder unter 12 Jahre

Die Sicherheit und Wirksamkeit des Wirkstoffes bei Kindern unter 12 Jahren sind noch nicht erwiesen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Im Tierversuch konnten reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt werden.
In der Schwangerschaft ist eine exakte Einstellung des Blutzuckerspiegels erforderlich. Da dies nur über eine Insulintherapie möglich ist, sollten schwangere Patientinnen frühzeitig umgestellt werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit von Semaglutid muss es mindestens 2 Monate vor der geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.

Bei säugenden Ratten wurde Semaglutid in die Muttermilch ausgeschieden. Da ein Risiko für ein gestilltes Kind nicht ausgeschlossen werden kann, darf Semaglutid während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wechselwirkungen

  Insuline

Eine gleichzeitige Gabe von Insulin und Inkretin-Mimetika führt zu einem erhöhten Unterzuckerungsrisiko. Eine Reduktion der Insulindosis sollte erwogen werden. Im Unterschied dazu lässt sich bei der Kombination von Inkretin-Mimetika mit Metformin keine Erhöhung des Hypoglykämierisikos zeigen.

Insuline anzeigen

  Sulfonylharnstoffe

Eine gleichzeitige Gabe von Sulfonylharnstoffen und Inkretin-Mimetika führt zu einem erhöhten Unterzuckerungsrisiko. Eine Reduktion der Sulfonylharnstoffdosis sollte erwogen werden. Im Unterschied dazu lässt sich bei der Kombination von Inkretin-Mimetika mit Metformin keine Erhöhung des Hypoglykämierisikos zeigen.

Sulfonylharnstoffe anzeigen

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Bei Inkretin-Mimetika wie Exenatide, Liraglutid, Dulaglutid und Semaglutid handelt es sich um synthetische Peptide, die eine teilweise identische Aminosäuresequenz, wie das körpereigene Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) haben (Exanitide: 53 % Homologie; Liraglutid: 97 % Homologie; Dulaglutid: 90 % Homologie; Semaglutid: 94% Homologie).
GLP-1 wird im Körper sehr schnell vom Enzym DPP-4 (Dipepdidyl-Peptidase-4) abgebaut, was zu einer sehr geringen Halbwertszeit führt (1,5-2 min). Um die Halbwertszeit der Mimetika zu verlängern, wurden Veränderungen in der Aminosäuresequenz vorgenommen, die resultierenden Halbwertszeiten betragen 2,4 h (Exenatide), 11-15 h (Liraglutid), 4,7 Tage (Dulaglutid) und etwa eine Woche (Semaglutid). Dulaglutid besteht aus zwei identischen, über Disulfid-Brücken verbundenen, modifizierten GLP-1-Ketten, die kovalent an ein modifiziertes humanes Immunglobulin G4 gebunden sind.

Inkretine, zu denen auch GLP-1 gehört, sind antihyperglykämische Hormone, die nach Nahrungsaufnahme im Gastrointestinaltrakt freigesetzt werden und die Insulinsekretion aus den B-Zellen des Pankreas stimulieren. Inkretine binden an den GLP-1-Rezeptor und aktivieren ihn. Dadurch kommt es zu folgenden Effekten:
  • Die Insulinsekretion wird blutzuckerabhängig erhöht. Das bedeutet, wenn der Blutzucker sinkt, wird auch die Insulinsekretion weniger angeregt, wodurch es nicht so leicht zu einer Unterzuckerung kommen kann.
  • Die bei Typ-2-Diabetikern erhöhte Glucagonsekretion wird vermindert. Dadurch sinkt die Glucoseabgabe aus der Leber. Bei einer Hypoglykämie wird die gegenregulatorische Wirkung des Glucagons und anderer Hormone aber nicht beeinflusst.
  • Die Magenentleerung und damit die Resorption von Kohlenhydraten wird verlangsamt. Auch soll durch ein verstärktes Sättigungsgefühl die Nahrungsaufnahme vermindert werden.

Als Folge sinken postprandialer und Nüchtern-Blutzucker und es kommt zu einer mäßigen Abnahme des HBA-1c um bis zu 1 %. Auch verringerte sich in den meisten Fällen das Körpergewicht (2-4 kg), was aber teilweise auf die häufig auftretende Übelkeit zurückgeführt werden kann.
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Patientenhinweis

Die Anwendung von Inkretin-Mimetika ist mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko assoziiert. Bei anhaltenden Abdominalschmerzen sollten Patienten daher einen Arzt aufsuchen.

Für die Handhabung sind folgende Hinweise relevant:
  • die Injektionsnadel nach jeder Injektion entsorgen und den Pen ohne aufgesetzte Injektionsnadel aufbewahren
  • die Lösung muss klar und farblos oder nahezu farblos und frei von Partikeln sein
  • im Kühlschrank lagern, nicht einfrieren
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Dosierung

Die Injektion von Semaglutid sollte einmal wöchentlich zur gleichen Tageszeit in Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm erfolgen.
Um die Wahrscheinlichkeit von gastrointestinalen Symptomen zu verringern, sollte die Dosis über einen Zeitraum von 16 Wochen beginnend mit 0,25 mg auf eine Erhaltungsdosis von 2,4 mg einmal wöchentlich erhöht werden.

Eine vergessene Dosis kann innerhalb von 5 Tagen nachgeholt werden, wobei dann das wöchentliche Dosierschema von diesem Tag an aufzunehmen ist.
Der Tag der wöchentlichen Dosierung kann verändert werden, wenn der Abstand zwischen 2 Dosen mindestens 3 Tage beträgt.

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