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          < Sulfasalazin >

Sulfasalazin

Schmerz und Entzündung

    

Wirkmechanismus

Immunsuppressivum aus der Klasse der Aminosalicylate (DMARD = disease modifying antirheumatic drug):
Spaltung durch Dickdarmbakterien in Mesalazin (= 5-ASA) und Sulfapyridin; 5-ASA hemmt den Arachidonsäurestoffwechsel sowie die Synthese entzündungsfördernder Zytokine wie TNFα, IL-1, IL-2 und des Transkriptionsfaktors NF-κB

Anwendung

Rheumatoide Arthritis, auch juvenile Form

Bei den Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises liegt kausal ein autoimmunologisches Phänomen zugrunde, welches zusätzlich einer gewissen genetischen Prädisposition bedarf. Wie bei anderen autoimmunologisch bedingten Erkrankungen auch, ist der auslösende Trigger oftmals unbekannt.
Es kommt zu einer Aktivierung des Immunsystems indem sich Autoantikörper verschiedener Subklassen (sogenannte Rheumafaktoren) (IgM, IgG, IgA, IgE) gegen den konstanten Teil (Fc-Teil) von körpereigenen IgG-Antikörpern richten. Nach der Bindung des Rheumafaktors an den Antikörper wird die Autoimmunreaktion unter Beteiligung des humoralen und zellulären Immunsystems ausgelöst. Durch die Freisetzung von Zytokinen (regulatorische Proteine zur Signalübertragung zwischen Zellen), die als Entzündungsmediatoren fungieren wird eine Entzündungsreaktion in Gang gesetzt.
Dieses äußert sich in den klassischen Entzündungsanzeichen Rötung, Schwellung, Hitze, Schmerz und Funktionsbeeinträchtigung, wobei Prostaglandine und andere Gewebshormone eine tragende Rolle spielen.
Es kommt zur Zerstörung von Gelenkknorpel und Knochengewebe sowie zur Bildung eines bindegewebsartigen Pannus (Vergrößerung des Gewebes durch Granulationsgewebe und Entzündungszellen). Damit die Entzündungsreaktion aufrechterhalten werden kann und um weitere Immunzellen zur Einwanderung in das entzündete Gelenk zu bewegen, schütten Makrophagen und T-Zellen proinflammatorische Zytokine aus; von besonderem Interesse sind hier der Tumornekrosefaktor α (TNF-α) sowie das Interleukin 1 (IL-1). Nehmen die proinflammatorischen Zytokine überhand, kommt es u. a. zu folgenden Reaktionen:

  • Vermehrte Ausschüttung des jeweils anderen Zytokins durch die Anwesenheit von TNF-α bzw. IL-1
  • Aktivierung von knochenabbauenden Osteoklasten
  • Abbau des Gelenkknorpels
  • Beschleunigung des Pannuswachstums
  • Vermehrte Synthese weiterer Entzündungsmarker

Bei Nichttherapie dieses Geschehens erfolgt langfristig eine Zerstörung der entsprechenden Gewebsstrukturen, was bei Erkrankungen von Gelenken eine Versteifung des entsprechenden Gelenks zur Folge hat.

Neben der Anwendung von direkt antiphlogistisch wirksamen Substanzen, welche in der akuten Schmerzphase zum Einsatz kommen, werden in der Rheumatherapie sogenannte Basistherapeutika (langwirksame Antirheumatika, disease modifying antirheumatic drug, DMARD) eingesetzt. Hierbei handelt es sich in der Regel um Immunmodulatoren, die in synthetische (z. B. Methotrexat) und biologische DMARDs (z.B. Adalimumab) unterschieden werden können. So besteht eine Therapieoption darin, das Gleichgewicht von pro- und antiinflammatorischen Zytokinen durch DMARDs wieder herzustellen.
Bis zum Wirkeintritt, der häufig mit einer deutlichen Besserung der Beschwerden einhergeht, können jedoch mehrere Wochen vergehen.
Sollte es nur zu einer unzureichenden Besserung des Krankheitsverlaufes kommen, können auch mehrere DMARDs gleichzeitig zum Einsatz kommen.

Dosierung

Täglich 500-3000 mg peroral, ab 1000 mg pro Tag in 2 Einzelgaben aufgeteilt.

Patientenhinweis

Wirkeintritt in der Regel nach 1-2 Monaten.
Auch unter Langzeittherapie sollte der Patient motiviert werden, regelmäßige Blutuntersuchungen durchführen zu lassen.
Einnahme unzerkaut (modifizierte Wirkstofffreisetzung!) zu den Mahlzeiten.
Besteht bei Frauen ein Kinderwunsch, so sollte Folsäure supplementiert werden.

Nebenwirkungen

  Hepatotoxizität

Daher sollten regelmäßig Blutparameter und Leberenzyme bestimmt werden. Die kombinierte Gabe mit anderen Basistherapeutika kann diese Nebenwirkung synergistisch verstärken.

  Blutbildveränderungen

Häufig tritt nach Sulfasalazingabe als Nebenwirkung eine Anämie wegen Folsäuremangels und eine Leukopenie auf, gelegentlich tritt außerdem eine Thrombozytopenie und Agranulozytose auf. Sehr selten wird eine Panzytopenie beobachtet.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Verringerte Fertilität bei Männern

Diese Nebenwirkung ist nach Beendigung der Therapie reversibel.

  Allgemeine Beschwerden (z. B. Kopfschmerzen)

Sehr häufig kommt es zu Kopfschmerzen, Müdigkeit und Schwäche. Häufig werden Depression, Schwindel, Geschmacksveränderungen, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit und Benommenheit beobachtet. Gelegentlich kann es zu Psychosen kommen.

  Gastrointestinale Beschwerden

Sehr häufig kommt es zu Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Brechreiz, Diarrhoe (Durchfall), Erbrechen und Übelkeit.

  Störungen der Haut

Sehr häufig kommt es zu Exanthem (Hautausschlag) und Pruritus (Juckreiz). Häufig kommt es zu Alopezie (Haarausfall) und Urtikaria (Nesselsucht), gelegentlich zu Alopezie (Haarausfall) und Erythem (entzündlicher Hautrötung).

  Schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (EN)

Die schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen haben viele unterschiedliche Bezeichnungen, die, wie auch die einzelnen Erkrankungen, schwer gegeneinander abzugrenzen sind und je nach Quelle auch teilweise synonym verwendet werden. In der Leitlinie zur epidermalen Nekrolyse (09/2024) findet man eine tabellarische Auflistung der Differentialdiagnosen mit Beschreibung der klinischen Symptome und histologischen Merkmale zu den einzelnen Erkrankungen.

Zu den schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen gehören:
Epidermale Nekrolyse (EN)
  • Steven-Johnson-Syndrom (SJS)
  • Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)
Erythema exsudativum multiforme majus (EEMM)
Drug reaction with eosinophila systematic syndrom (DRESS)

Lyell-Syndrom
  • medikamentös induziertes Lyell-Syndrom (Toxisch epidermaler Nekrolyse, TEN)
  • [Staphylogenes Lyell-Syndrom (Staphylococcal scalded skin syndrome, SSSS)]

Epidermale Nekrolyse (EN)
Es handelt sich um eine immunologische, arzneimittelinduzierte und akut lebensbedrohliche Erkrankung von Haut- und Schleimhäuten, bei der es zu epidermalen und epithelialen Nekrosen mit schweren Begleiterscheinungen kommt. Charakteristisch kommt es zu einem ausgedehnten Exanthem aus Makulae und/oder schießscheibenartigen Einzeleffloreszenzen mit atypischen Kokarden, Blasen und Erosionen der Epidermis und Schleimhäute, die im Gegensatz zum EEMM eher stammbetont oder generalisiert vorkommen. Meist entwickelt sie sich innerhalb von bis zu 2 Wochen nach Arzneimittel-Einnahme und schreitet dann sehr schnell voran. Um einen Progress handelt es sich nur, wenn sich die betroffenen geröteten Exantheme ausweiten (Fotodokumentation sinnvoll), aber ein Fortschreiten über meist etwa 4-5 Tage mit anschließender Blasenbildung und Hautablösung an den nächsten 5-7 Tagen an den bereits betroffenen Stellen, wird nicht als Progress definiert.
Vom Steven-Johnson-Syndrom (SJS) spricht man bei Hautablösungen < 10 % Körperoberfläche (KOF) und von toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) bei Hautablösungen > 30 % KOF. Zwischen 10 und 30 % wird von SJS/TEN-Übergangsformen gesprochen.
Das Lyell-Syndrom wird als Maximalform des SJS beschrieben, wobei man das SSSS (Staphylococcal scalded skin syndrom) aufgrund der Staphylokokken-Beteiligung davon abgrenzen kann.

Therapie
Supportive Maßnahmen stehen bei der Behandlung dieser Erkrankung im Vordergrund. Eine mechanische Wundbehandlung und Wundversorgung sollte am besten durch spezialisierte Pflegekräfte auf Verbrennungsstationen erfolgen. Scherkräfte sollten aufgrund des fragilen Hautzustandes vermieden werden und eine mikrobiologische Kolonisierung sollte verhindert werden. Geringflächige Exantheme sollte man zunächst beobachten und Blasen können durch Punktion entlastet werden. Topische Kortikoide sollten nur auf nicht erodierten Arealen eingesetzt werden. Erodierte Stellen können mit Aluminium-bedampften Vliesstoffen verbunden, oder mit nicht-haftenden Silikondistanzgittern oder fetthaltiger Netzgaze abgedeckt werden.
Da zu Beginn der Erkrankung der zu erwartende Schweregrad nicht abgeschätzt werden kann, sollte man bei der Entscheidung für eine systemische Behandlung davon ausgehen, dass sich eine TEN entwickelt. Bei der Auswahl der eingesetzten Wirkstoffe sollte die Vormedikation und der Gesundheitszustand der Patient: innen mit einbezogen werden. Wenn in den letzten 24h kein Progress mehr stattgefunden hat, sollte eine Nutzenbewertung einer neuen systemischen Therapie erfolgen. Eine systemische immunmodulierende/immunsupressive Therapie kann mit Kortikosteroiden, intravenösen Immunglobulinen, Ciclosporin A oder Etanercept als Mono- oder Kombitherapie erfolgen. Thalidomid sollte nicht mehr eingesetzt werden.


Erythema exsudativum multiforme majus (EEMM)
Hierbei handelt sich eine Differentialdiagnose zu SJS und TEN. Die Läsionen kommen vorwiegend im Hand- und Fußbereich oder extremitätenbezogen vor und konfluieren nicht, wodurch es nicht zu großflächiger Blasenbildung kommt. Häufigste Auslöser sind Infektionen, in seltenen Fällen können aber auch Arzneistoffe der Auslöser sein.

Drug reaction with eosinophila systematic syndrom (DRESS)
Das DRESS wird auch Hypersensitivitätssyndrom genannt. Die Immunreaktion wird unterstützt durch ethnische Prädisposition, genetisch determinierten Enzymmangel und eine Reaktivierung von Herpesviren. Es tritt in der Regel etwas langsamer auf (1-8 Wochen nach Einnahme) als die EN.

Lyell-Syndrom
Der Begriff Lyell-Syndrom wird im Zusammenhang mit den beiden unterschiedlichen Krankheiten TEN (medikamentös induziertes Lyell-Syndrom) und SSSS (Staphylogenes Lyell-Syndrom) verwendet. Da es zu Verwechslungen kommen kann, sollte man besser die Begriffe TEN und SSSS verwenden.


  Folsäuremangel

Unter Sulfasalazintherapie kann es zur Malabsorption von Folsäure kommen. Gerade wenn Sulfasalazin bei Frauen mit Kinderwunsch und Schwangeren eingesetzt wird, sollte eine Folsäuresupplementierung empfohlen werden.

  Fieber

  Tinnitus

Kontraindikationen

Sulfonamidunverträglichkeit

Die Wirkstoffkomponente Sulfapyridin enthält eine Sulfonamidfunktion.

Personen mit Analgetika-Intoleranz

Aus Gründen der Vorsicht sollten Personen, die z. B. auf Analgetika aus der Stoffklasse der Salicylate mit Asthma-Syndrom oder Urtikaria reagiert haben, auch nicht mit Sulfasalazin behandelt werden, da die Wirkstoffkomponente Mesalazin 5-Aminosalicylsäure darstellt.

Mangel an Glucose-6-Phosphatdehydrogenase

Bei einem genetisch bedingten Mangel an Glucose-6-Phosphatdehydrogenase kann nicht ausreichend NADPH aus der Glucoseoxidation gewonnen werden, welches jedoch zum Aufbau von Glutathion erforderlich ist. Die verminderte Verfügbarkeit von Glutathion zieht ein höheres Hämolyserisiko nach sich, da es dann zur Ausbildung von Disulfidbrücken in den Erythrocytenmembranen kommt, was deren Integrität beeinträchtigt. In der Folge kann es zu einer hämolytischen Anämie kommen.

Wird für die Biotransformation eines Arzneistoffes Glutathion benötigt, steigt das Hämolyserisiko.

Porphyrie

Es handelt sich um eine Hämsynthesestörung, wodurch größere Mengen von Porphyrinen im Urin ausgeschieden werden oder sich im Gewebe ablagern.

Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Wechselwirkungen

  Antibiotika

Die durch Bakterien verursachte Spaltung in Mesalazin und Sulfapyridin im Colon wird gehemmt.

Antibiotika anzeigen

  Sulfonylharnstoffe

Es kommt zu einer pharmakokinetischen Wechselwirkung, da Sulfasalazin den Abbau der Sulfonylharnstoffe über das Enzym Sulfonylharnstoffmethyltransferase hemmt, was zu Hypoglykämien führen kann.

Sulfonylharnstoffe anzeigen

  Folsäure

Unter Sulfasalazintherapie kann es zur Malabsorption von Folsäure kommen. Gerade wenn Sulfasalazin bei Frauen mit Kinderwunsch und Schwangeren eingesetzt wird, sollte eine Folsäuresupplementierung empfohlen werden.

Folsäure anzeigen

Strukturformel

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Sulfasalazin wird als Basistherapeutikum bei rheumatoider Arthritis eingesetzt. Aufgeklärt sind die pharmakokinetischen Aspekte; nach Freisetzung des Wirkstoffes im Dünndarm wird Sulfasalazin nur zu 20 % resorbiert, der restliche Wirkstoffanteil kann erst im Colon nach Aufspaltung der Azobrücke in Sulfapyridin und Mesalazin zur Resorption gebracht werden, was man sich zur Behandlung der Colitis ulcerosa zu Nutze macht. Die Spaltung des Sulfasalazins wird durch die Mikroorganismen der Darmflora bewerkstelligt. Die eigentliche Wirkung kommt durch Mesalazin zustande:

Mesalazin hemmt die Synthese proinflammatorisch wirkender Prostaglandine und Leukotriene im Arachidonsäure-Stoffwechsel. Die Immunsuppression wird vermutlich über eine Hemmung proentzündlicher Zytokine wie TNFα, Interleukin-1 und -2 vermittelt. Damit würde sich zumindest die gute Wirkung bei Erkrankungen mit erhöhten TNFα-, Interleukin-1 und -2-Werten wie rheumatoider Arthritis oder Colitis ulcerosa erklären. Die Hemmung des regulatorischen Transkriptionsfaktors NFκB hat Einfluss die Immunantwort. Die Zellproliferation von aktivierten B- und T-Lymphozyten wird unterdrückt und führt damit auch zu einer Immunsuppression.
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Patientenhinweis

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Dosierung

Erwachsene:
Es wird einschleichend dosiert, beginnend mit abendlich 500 mg peroral über eine Woche. Wöchentlich kann die Dosis gesteigert werden, bis die empfohlene Dosis von 2 x täglich 1000 mg erreicht ist. Tritt nach 3 Monaten keine zufriedenstellende Besserung der Symptomatik ein, kann auf 3 x 1000 mg täglich erhöht werden. Eine Tagesdosis von 4000 mg sollte nicht überschritten werden.

Kinder > 6 Jahre:
Die Standarddosis beträgt 50 mg/kg Körpergewicht. Eine Dosis von 2000 mg täglich sollte nicht überschritten werden.

Die Substanz wird als Basistherapeutikum (langwirksames Antirheumatikum, disease modifying antirheumatic drug, DMARD) eingesetzt. Bis zum Wirkeintritt, der häufig mit einer deutlichen Besserung der Beschwerden eingeht, vergehen meistens 1-2 Monate, so dass sich für die Zwischenzeit eine Kombination mit nichtsteroidalen Antirheumatika empfiehlt.

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