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          < Valproinsäure >

Valproinsäure

Schmerz und Entzündung

     

Wirkmechanismus

Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle und Erhöhung der synaptischen GABA-Konzentration

Anwendung

Migräneprophylaxe (Off Label)

Valproinsäure kann zur Migräneprophylaxe eingesetzt werden, wenn Therapieversuche mit zugelassenen Wirkstoffen nicht erfolgreich oder kontraindiziert waren.

Migräne zählt zu den häufigsten Kopfschmerzformen. 6-8 % der Männer und 12-14 % der Frauen sind betroffen, aber auch viele Kinder und Jugendliche leiden bereits unter dieser Erkrankung. Zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr tritt Migräne am häufigsten auf, in dieser Lebensphase sind Frauen dreimal häufiger betroffen als Männer. Erstere leiden meist auch unter längeren und intensiveren Attacken. Nach dem 45. Lebensjahr nehmen Häufigkeit und Schwere von Migräneattacken bei vielen Patienten ab.

Symptome:

Bei der Migräne kommt es anfallsartig zu heftigen, häufig einseitigen, pulsierenden Kopfschmerzen. Körperliche Aktivität verstärkt den Kopfschmerz. Die Attacken können von Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Licht- und Lärmempfindlichkeit sowie Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten Gerüchen begleitet sein und dauern in der Regel 4-72 Stunden. Bei 10-15 % der Patienten geht der eigentlichen Kopfschmerzphase eine so genannte Aura voraus. Die Aura äußert sich durch Sehstörungen, die Wahrnehmung von Lichtblitzen und gezackten Linien, Taubheitsgefühle, Sprachstörungen, Schwindel oder Lähmungen. Diese Symptome entwickeln sich über einen Zeitraum von 10-20 Minuten und bilden sich dann langsam wieder zurück.

Die Ursache ist nicht bekannt. In 60-70 % der Fälle lässt sich eine familäre Belastung nachweisen.

Therapeutische Maßnahmen zur Migräneprophylaxe:

Eine Migräneprophylaxe ist angezeigt, wenn:
  • Mehr als drei schwere Migräneattacken pro Monat vorliegen.
  • Migräneattacken mit einer Dauer von mehr als 72 Stunden vorliegen.
  • Migräneattacken vorliegen, die nicht hinreichend auf eine Akuttherapie (inkl. Triptane) ansprechen.
  • Migräneattacken so auftreten, dass die Einnahme von Analgetika an mehr als 10 Tagen pro Monat notwendig wäre.

Dazu sind eine gründliche Anamnese und therapiebegleitende Maßnahmen für die Auswahl der geeigneten Medikation notwendig. In jedem Fall sollten als therapiebegleitende Maßnahmen (Kopfschmerztagebuch) aerober Ausdauersport, Entspannungsverfahren, psychologische Schmerztherapie und kognitive Verhaltenstherapie mit einer geeigneten Prophylaxe kombiniert werden.
Im Rahmen der medikamentösen Prophylaxe haben Betablocker, Flunarizin, Antikonvulsiva wie Valproinsäure oder Topiramat, Amitriptyllin und Onabotulismustoxin A eine gute Evidenzlage, wobei auf bestehende Komorbiditäten bei der Auswahl Rücksicht genommen werden sollte.
Das bedeutet bei Vorliegen einer Depression wäre das Mittel der Wahl Amitriptyllin, bei Epilepsie beispielsweise das Antikonvulsivum Topiramat und auf Valproinsäure sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter verzichtet werden.

Nach 6 bis 12 Monaten sollte die prophylaktische Gabe kritisch beurteilt werden und zunächst eine Dosisreduktion und dann ein Absetzen der Medikation erwogen werden. Bei erneuten Migräneattacken kann eine weitere Prophylaxetherapie begonnen werden.
Additiv oder alternativ können Akupunktur (bei nicht schweren Attacken vergleichbar mit Sumatriptan), nicht invasive bzw. invasive Neuromodulation oder okzipitale Blockade zum Einsatz kommen.

Dosierung

Initial: 500 mg täglich (peroral) verteilt auf 1-4 Einzeldosen
Erhaltungsdosis: 500-1500 mg täglich (peroral) verteilt auf 1-4 Einzeldosen

Patientenhinweis

Eine Schwangerschaft ist vor Therapiebeginn auszuschließen (siehe auch Kontraindikationen).
Bei Auftreten von grippeähnlichen Symptomen sofort den Arzt aufsuchen (mögliche Blutbildveränderung)!
Eltern von Kleinkindern, die Valproinsäure erhalten, sollten auf die Anzeichen einer Leberschädigung hingewiesen werden.
Die Einnahme sollte nicht zusammen mit sauren Getränken oder eisgekühlten Speisen erfolgen.
Über sehr lange Zeit (1-2 Jahre) ausschleichen!

Nebenwirkungen

  Zentralnervöse Störungen

Es treten sehr häufig Schläfrigkeit, Schlafstörungen, Schwindel, Nervosität, Schwäche und Tremor auf. Gelegentlich werden Kopfschmerzen, Reizbarkeit und Verwirrtheit beobachtet. Zudem werden unwillkürliche Bewegungen beobachtet wie Ticks, sowie Störungen der Augenmotorik.
Sehr selten treten psychische Veränderungen und Sprachstörungen auf.
Bei einigen Medikamenten zur Therapie von Anfallsleiden kann es zur Häufung bestimmter Anfälle kommen, vor allem Absencen können verstärkt auftreten.

  Störungen des Blutbildes

Sehr häufig tritt als Nebenwirkung Thrmobzytopenie auf. Häufig wird Leukopenie und sehr selten Neutropenie, Anämie oder Panzytopenie beobachtet.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Pankreatitis

Es kann teilweise zu tödlichen Verläufen kommen.

  Leberschädigung

Bei Kindern unter 3 Jahren ist gelegentlich eine schwere Leberschädigung aufgetreten, teilweise mit tödlichem Ausgang. Besonders betroffen sind Kleinkinder, die an schwerer Epilepsie leiden und weitere Erkrankungen wie Hirnschäden oder Stoffwechselstörungen haben.
Diese Leberschäden treten fast nur in den ersten 6 Monaten der Therapie auf. Eltern sollten auf Anzeichen für Leberschäden hingewiesen werden:
  • Appetitverlust, Übelkeit, Bauchschmerzen
  • Müdigkeit, Schlappheit
  • Abneigung gegen Valproinsäure
  • Zunahme von Häufigkeit und Schwere der Anfälle
  • Hämatome
  • Ödeme

  Hyperammonämie

Ein Anstieg des Serumammoniakspiegels kann harmlos sein und muss die Therapie nicht in Frage stellen. Bei zu starkem Anstieg kommt es jedoch zu Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotonie sowie häufigeren Anfällen. Wird dies beobachtet, sollte der Arzt konsultiert werden, um gegebenenfalls die Dosis zu reduzieren. Auch auf diese Symptome sollten Eltern hingewiesen werden.

  Alopezie

Diese Nebenwirkung ist dosisabhängig und reversibel.

  Gewichtszu- oder -abnahme

  Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

  Störungen der Harn- und Geschlechtsorgane

Häufig kommt es unter der Einnahme von Valproinsäure zu Harninkontinenz und Dysmenorrhö, gelegentlich auch zu Amenorrhö und Nierenversagen.

  Nagel- und Nagelbetterkrankungen

Kontraindikationen

Porphyrie

Es handelt sich um eine Hämsynthesestörung, wodurch größere Mengen von Porphyrinen im Urin ausgeschieden werden oder sich im Gewebe ablagern.

Lebererkrankungen in der Familie

Bei Kindern unter 3 Jahren ist gelegentlich eine schwere Leberschädigung aufgetreten, teilweise mit tödlichem Ausgang. Besonders betroffen sind Kleinkinder, die an schwerer Epilepsie leiden und weitere Erkrankungen wie Hirnschäden oder Stoffwechselstörungen haben.

Schwere Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Bei Kindern unter 3 Jahren ist unter Valproinsäuretherapie gelegentlich eine schwere Leberschädigung aufgetreten, teilweise mit tödlichem Ausgang. Besonders betroffen sind Kleinkinder, die an schwerer Epilepsie leiden und weitere Erkrankungen wie Hirnschäden oder Stoffwechselstörungen haben.

Mitochondriale Erkrankungen

Bei Patienten mit Mutationen in der mitochondrialen DNA oder im kerncodierten POLG-Gen (Polymerase Gamma-Gen, einem Reparaturgen für mitochondriale DNA), kann die Gabe von Valproinsäure zur Auslösung oder Verstärkung mitochondrialer Erkrankungen führen (z. B. Alpers-Huttenlocher-Syndrom) und in dem Zuge zu akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen. Daher ist Valproinsäure in diesem Fall kontraindiziert.

Eine Mutation des POLG-Gens sollte bei familiärer Prädisposition oder bei Symptomen, die auf eine solche Mutation hinweisen, wie nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie, Status epilepticus bei Vorstellung, Entwiklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebraler Ataxie, Ophtahlomoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura, nach derzeitiger klinischer Praxis abgeklärt werden.

Blutgerinnungsstörungen

Vor chirurgischen oder zahnärztlichen Eingriffen sollte der Gerinnungsstatus geprüft werden.
Außerdem sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden eine engmaschige Kontrolle des Quick-Wertes erfolgen.
Ebenso sollten Patienten mit vorrausgegangener Knochenmarkschädigung streng überwacht werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Valproat ist bei Frauen im gebärfähigen Alter kontraindiziert, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten.

Im Schwangerschaftsverhütungsprogramm müssen durch den vorordneten Arzt viele Punkte sicher gestellt werden. Hierzu gehören neben anderen,
  • dass die Patientin die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen verstanden und bestätigt hat, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.
  • dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, sich vor Beginn und (soweit erforderlich) während der Behandlung Schwangerschaftstests zu unterziehen.
  • dass die Patientin bezüglich Empfängnisverhütung beraten wird und dass die Patientin in der Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden.
  • dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen.

Valproat hat ein hohes teratogenes Potenzial, und bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind, besteht ein hohes Risiko für angeborene Missbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen.

Kinder und Jugendliche < 18 Jahre

Schwangerschaft (Kommentar beachten!)

Bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, besteht ein hohes Risiko für schwerwiegende Entwicklungsstörungen (in bis zu 30–40 % der Fälle) und angeborene Missbildungen (in ungefähr 10 % der Fälle). Die Anwendung ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Die Substanz geht in die Muttermilch über. Eine Schädigung des Säuglings wurde bisher nicht beobachtet.

Wechselwirkungen

  Zentral dämpfende Arzneimittel z. B. Diazepam

Die zentral dämpfende Wirkung von Barbituraten, Neuroleptika, Benzodiazepinen, MAO-Hemmern und anderen Antidepressiva wird verstärkt.

Zu Diazepam wechseln

  Antikoagulantien / Thrombozytenaggregationshemmer

Valproinsäure erniedrigt die Konzentration von Fibrinogen und hemmt die sekundäre Phase der Plättchenaggregation. Hierdurch kann die Blutungszeit verlängert werden. Bei Einnahme weiterer Stoffe, die die Blutgerinnung vermindern, steigt die Blutungsneigung weiter an.
Acetylsalicylsäure verdrängt zudem Valproinsäure aus der Plasmaproteinbindung.

Antikoagulantien / Thrombozytenaggregationshemmer anzeigen

  Felbamat

Dieses neue Antiepileptikum ist nur zugelassen zur Therapie bestimmter Epilepsieformen, die auf keines der gängigen Arzneimittel ansprechen.
Bei gleichzeitiger Einnahme steigt der Serumspiegel von Valproinsäure um 18 %, der Serumspiegel von Felbamat um 50 % an.

  Barbiturate

Diese Wechselwirkung äußert sich in einer verstärkten Sedierung. Bei Kombinationstherapie sollten die Patienten daher sorgfältig überwacht werden und falls nötig die Phenobarbital- bzw. Primidondosis verringert werden.

Barbiturate anzeigen

  Phenytoin

Phenytoin wird aus der Eiweißbindung verdrängt. Dadurch steigt das Risiko für Nebenwirkungen wie Hirnschäden.

Zu Phenytoin wechseln

  Carbamazepin

Die toxischen Effekte von Carbamazepin können potenziert werden.

Zu Carbamazepin wechseln

  Diazepam

Diazepam wird aus der Eiweißbindung verdrängt. Zusätzlich kann Valproinsäure den Metabolismus von Diazepam verlangsamen.

Zu Diazepam wechseln

  CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Inhibitoren anzeigen

  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Induktoren anzeigen

Strukturformel

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Wirkmechanismus

Stoffe wie Carbamazepin, Valproinsäure und Phenytoin blockieren spannungsabhängige Natriumkanäle. Sie hemmen damit die Entstehung und die Fortleitung wiederholter Entladungen. Die Wirkung am Kanal ist abhängig von der Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals, das bedeutet, dass ein häufig geöffneter Kanal eines Neurons mit hoher Erregungsfrequenz stärker blockiert wird als ein wenig geöffneter Kanal eines Neurons mit normaler Reaktion.

Valproinsäure hat eine weitere wichtige Wirkung: Es vermindert den Abbau von GABA in oder vor dem synaptischen Spalt und erhöht so GABA-vermittelte Inhibition. Der Neurotransmitter Gammaaminobuttersäure (GABA) entfaltet am GABA-Rezeptor eine reizweiterleitungshemmende Wirkung, da GABA in der Lage ist, Chloridanionen zum Einstrom in die Zelle zu verhelfen, was das postsynaptische Membranpotential entsprechend der Ladung des Chloridions weiter ins Negative laufen lässt. Es kommt damit zur Hyperpolarisation (das Membranpotential liegt im unerregten Zustand im negativen Bereich), was einer Depolarisation der Zelle und damit der Reizweiterleitung zuwiderläuft.
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Patientenhinweis

Anzeichen für Leberschäden sind:
  • Appetitverlust, Übelkeit, Bauchschmerzen
  • Müdigkeit, Schlappheit
  • Abneigung gegen Valproinsäure
  • Zunahme von Häufigkeit und Schwere der Anfälle
  • Hämatome
  • Ödeme
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