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Wirkmechanismus

Antikoagulans:
Direkter Inhibitor von Faktor Xa

Anwendung

Schlaganfall- und Embolie-Prophylaxe

Apixaban kann bei Patieneten mit nicht valvulärem Vorhoffflimmern (das heisst nicht von der Mitralklappe ausgelöstes Vorhoffflimmern, sondern z. B. durch Bluthochdruck ausgelöstes Vorhofflimmern) mit einem oder mehreren Risikofaktoren zur Schlaganfall- und Embolie-Prophylaxe eingesetzt werden.

Unter einem Schlaganfall versteht man eine schlagartige Durchblutungsstörung im Gehirn, die zu Sauerstoff und Nährstoffmangel führt und damit zum Absterben von Hirngewebe. In ca 85 % der Fälle kommt es durch Gefäßverschlüsse zur Mangeldurchblutung und in etwa 15 % der Fälle wird sie durch eine Hirnblutung ausglöst.

Therapie und Primärprophylaxe tiefer Venenthrombosen

Thromben sind Blutgerinnsel, die in Blutgefäßen (= intravasal) entstehen. Man unterscheidet Abscheidungsthromben (= Plättchen- oder weiße Thromben) und Gerinnungsthromben (= rote Thromben). Abscheidungsthromben entstehen vor allem in Arterien nach Thrombozytenaggregation und Einlagerung von Fibrinfäden. Gerinnungsthromben entstehen eher in venösen Gefäßen mit stagnierendem Blutstrom (z. B. in varikösen Venen der unteren Extremität). Das eigentlich weiße thrombozytäre Material wird durch sehr viele enthaltene Erythrozyten in den Gerinnungsthromben rot eingefärbt. Diese Unterscheidung kann man nur bei frischen Verschlüssen vornehmen. Im weiteren Verlauf werden auch arterielle Thromben rot eingefärbt.
Risikofaktoren für Thrombenbildung sind langsamer Blutstrom, z. B. bei längerer Bettruhe, Gefäßwandschädigung und Hyperkoagulabilität (= erhöhte Gerinnbarkeit des Blutes). Diese beschleunigte Gerinnung tritt vor allem bei Thrombozytosen (= erhöhte Anzahl von Thrombozyten im Blut), nach Operationen, bei Infekten, während der Schwangerschaft sowie bei Einnahme oraler Kontrazeptiva auf.

Reißt ein Thrombus von der Gefäßwand ab und bewegt sich durch die Blutbahn, nennt man ihn Embolus. Embolien sind immer akute, häufig sogar lebensbedrohliche Krankheitsbilder. Häufig treten Thromboembolien nach einer Thrombose der tiefen Beinvenen (TBVT) auf. Bei der Lungenembolie wandert der Emolus über die rechte Herzkammer in eine Lungenarterie und verschießt sie akut. Arterielle Embolien entstehen durch Thromben im linken Vorhof des Herzen (z. B. bei Vorhofflimmern). Der Embolus kann Herzkranzgefäße mit den Zeichen eines Herzinfarkts oder Hirngefäße mit den Zeichen eines Schlaganfalls verschließen. Andere arteriell embolische Verschlüsse betreffen die großen Beinarterien oder Darmarterien (Mesenterialinfarkt). Erwähnt sei noch, dass es neben Thromboembolien auch Fettembolien gibt, die z. B. nach offenen Knochenbrüchen auftreten können.

Dosierung

2 x täglich 2,5-10 mg Apixaban peroral unabhängig von den Mahlzeiten.

Patientenhinweis

Ungewöhnliche Blutungen dem Arzt mitteilen!
Die Menstruationsblutung kann an Intensität und/oder Dauer zunehmen.

Nebenwirkungen

  Blutungen

Häufig treten offene oder okkulte Blutungskomplikationen auf, die sich vor allem an Haut, Schleimhäuten, Wunden und im Bereich des gastrointestinal- und Urogenitaltraktes äußern.
Außerdem kommt es häufig zu Ekmychosen (kleinflächige, fleckenförmige Blutung) und Hämatomen.
Es gibt ein Risikosignal für Hämatospermie, die meist hamlos ist.
Gelegentlich kommt es zu Gehirnblutungen.

Andexanet alfa ein Antidot, das Apixaban und Rivaroxaban bindet, ist seit 2019 zugelassen und seit September 2019 in Deutschland im Handel.

  Augeneinblutungen, Nasenbluten, Hämoptyse

  Anämie, Thrombozytopenie

Häufig führen Blutungen zu posthämorrhagischen Anämien.
Gelegentlich bis häufig kommt es zu Thrombozytopenie.

  Hypotonie

Die Hypotonie kann auch während eines Eingriffs bestehen, daher ist hier besondere Vorsicht geboten.

  Hautausschlag, anaphylaktische Reaktionen, Ödeme

  Hämaturie

Kontraindikationen

Akute pathologische Blutungen

Der Einsatz von Apixaban ist bei jeglicher Form aktiver pathologischer Blutungen, sowie Organläsionen mit Blutungsgefahr kontraindiziert, da diese durch die Substanz verstärkt werden können.

Risikofaktoren für schwere Blutungen

Beispiele für klinische Situationen, die ein signifikanter Risikofaktor für schwere Blutungen sind:
  • akute oder kürzlich aufgetretene gastrointestinale Ulzerationen
  • maligne Neoplasien mit hohem Blutungsrisiko
  • kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen
  • kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen
  • kürzlich aufgetretene intrakranielle Blutungen
  • bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen
  • arteriovenöse Fehlbildungen
  • vaskuläre Aneurysmen
  • größere intraspinale oder intrazerebrale vaskuläre Anomalien

Lebererkrankungen

Bei Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind, ist Apixaban kontraindiziert.

Gleichzeitige Anwendung anderer Antikoagulanzien

Es kommt zu einer erhöhten Blutungsneigung durch Substanzen, die die Blutgerinnung beeinflussen, wie Acetylsalicylsäure, Fibrinolytika, Ticlopidin, Clopidogrel, Dipyridamol, orale Antikoagulantien (Dicumarole), Hirudin, NSAID und andere.
Während der Umstellung der Therapie auf andere Antikoagulantien kann unter bestimmten Konditionen eine kurzzeitige gleichzeitige Gabe von Apixaban mit anderen Antikoagulatien indiziert sein (siehe Dosierung Kommentar).

Antiphospholipid-Syndrom

Beim Antiphospholipid-Syndrom finden sich spezifische Antikörper gegen verschiedene Phospholipide und phospholipidbindende Proteine wie β-2-Glykoprotein I. Durch diese so genannten Antiphospholipid-Antikörper (APA) kommt es zu einer vermehrten Gerinnbarkeit des Blutes und folglich zu vermehrten Thrombosen.

Den Ergebnissen einer multizentrischen Studie zufolge war bei Patienten mit einer Thrombose in der Vorgeschichte, bei denen ein Antiphospholipid-Syndrom (APS) diagnostiziert wurde, die Anwendung von Rivaroxaban im Vergleich zu Warfarin mit einem erhöhten Risiko für rezidivierende thrombotische Ereignisse assoziiert. Andere DOAK (Apixaban, Edoxaban und Dabigatranetexilat) führen möglicherweise ebenfalls im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten, wie Warfarin oder Phenprocoumon, zu einem erhöhten Risiko für rezidivierende Thrombosen.

Die Anwendung von DOAK wird besonders bei Hochrisikopatienten mit APS nicht empfohlen.

Schwere Nierenerkrankungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Creatinin-Clearance unter 15 ml/Min oder Dialysepflichtigen Personen ist Apixaban kontraindiziert. Bei Patienten mit Serum-Kreatinin größer als 1,5 mg/dl sollte die Dosis auf 2,5 mg 2 x täglich reduziert werden.

Kinder und Jugendliche unter 18 J.

Es liegen noch keine Daten vor.

Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Studien zeigen für Apixaban keine reproduktionstoxische Eigenschaften, aber die Datenlage ist nicht aussreichend, um aussagekräftig zu sein. Es wurde im Tierversuch nachgewiesen, dass Apixaban in die Muttermilch übergeht.

Daher ist dieser Wirkstoff in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Wechselwirkungen

  Weitere Stoffe mit Einfluss auf die Gerinnung

Es kommt zu einer erhöhten Blutungsneigung durch Substanzen, die die Blutgerinnung beeinflussen, wie Acetylsalicylsäure, Fibrinolytika, Ticlopidin, Clopidogrel, Dipyridamol, orale Antikoagulantien (Dicumarole), Hirudin, NSAID und andere.
Während der Umstellung der Therapie auf andere Antikoagulantien kann unter bestimmten Konditionen eine kurzzeitige gleichzeitige Gabe von Apixaban mit anderen Antikoagulatien indiziert sein (siehe Dosierung Kommentar).

Weitere Stoffe mit Einfluss auf die Gerinnung anzeigen

  p-Glykoprotein-Induktoren

P-Glykoprotein- und CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin oder Phenytoin) reduzieren bei gleichzeitiger Einnahme mit Apixaban die Apixaban-Plasmaspiegel.

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  CYP3A4-Induktoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

CYP3A4-Induktoren anzeigen

  Starke CYP3A4-Inhibitoren

Die Cytochrom P450-Enzyme (kurz CYP) sind maßgeblich an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligt. CYP-Enzyme sind mischfunktionelle Monooxygenasen, d. h. sie führen ein Sauerstoffatom in das zu transformierende Molekül ein. Durch diese Reaktionen (z. B. Hydroxylierung, N- und S-Oxidation, N- und O-Desalkylierung, Desaminierung) werden die Moleküle hinsichtlich einer leichteren Eliminierbarkeit funktionalisiert. Die CYP-Enzyme weisen eine breite Substratspezifität auf und sind damit für die Biotransformation von vielen, auch strukturell unterschiedlichen Arzneistoffen von Bedeutung. Sowohl der Dünndarm als auch die Leber sind im Bezug auf die CYP-Enzyme die Schlüsselorgane, wobei letztere den höchsten CYP-Enzym-Gehalt aufweist. Häufig sind bestimmte CYP-Enzyme durch Arzneistoffe, aber auch durch Nahrungsbestandteile und Umweltgifte induzier- oder hemmbar. Von größter Bedeutung für die Metabolisierung von Arzneistoffen ist das Isoenzym 3A4.

Zur Gruppe der Arzneistoffe, die Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 hemmen, gehören Ciclosporin, Tacrolimus, Isoniazid, Aprepitant, Cimetidin, Chloramphenicol, Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol), Antibiotika (Erythromycin, Clarithromycin, NICHT Azithromycin), Virostatika (Delaviridin, Indinavir, Ritronavir, Nelfinavir), Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Felodipin u. a. Auch einige Lebensmittel wie z. B. Grapefruitsaft oder Sternfrucht (Karambole) hemmen CYP3A4. Eine besonders starke Hemmung des Isoenzyms 3A4 können z. B. Azolantimykotika und Virustatika hervorrufen.

Zur Gruppe der Induktoren von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4 gehören: Virostatika (Efavirenz, Nevirapin), Barbiturate (Phenobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskrautextrakte, Oxcarbazepin, Rifabutin.

U. a. werden folgende Arzneistoffe über das Isoenzym 3A4 metabolisiert und daher als Substrate von CYP 3A4 bezeichnet: Benzodiazepine (Alprazolam, Diazepam), Calciumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin), HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin; NICHT Fluvastatin und Pravastatin), Phosphodiesteradeinhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), Alfuzosin, Cabergolin, Ciclosporin, Indinavir, Montelukast.

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Strukturformel

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Es wird der intrinsiche und extrinsische Weg der Gerinngungskaskade unterbrochen, wobei sowohl die Bildung von Thrombin, als auch die Bildung von Blutgerinseln inhibiert wird.
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Patientenhinweis

Anzeichen für Blutungskomplikationen können Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen, unerklärliche Schwellungen, Dyspnoe und unerklärlicher Schock sein.
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Dosierung

Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern:
Die empfohlenen Dosis beträgt zweimal täglich 5 mg.

Für Patienten mit Vorhofflimmern und zwei weiteren der folgenden Kriterien ist eine Dosisanpassung auf 2,5 mg 2 x täglich erforderlich: Alter über 80 Jahre, Körpergewicht unter 60 kg oder Serumkreatinin von 1,5 mg/dl oder größer.

Behandlung von tiefen Venenthrombosen und Behandlung von Lungenembolien:
2 x täglich 10 mg über 7 Tage, dann 2 x täglich 5 mg

Zur Thromboembolieprophylaxe werden 12-24 Stunden nach der Operation 2 mal täglich 2,5 mg Apixaban empfohlen. Bei Kniegelenkersatz sollte die Therapie 10-14 Tage andauern und bei Hüftgelenkersatz 32-38 Tage.


Eine vergessene Dosis sollte sofort eingenommen werden und dann sollte die zweimal tägliche Dosierung wieder aufgenommen werden.
Eine Umstellung von parenteralen Antikoagulantien auf Apixaban kann mit der nächsten fälligen Dosis erfolgen.
Die Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten sollte zunächst beendet werden, wenn eine Umstellung auf Apixaban geplant ist. Sobald der INR-Wert (International Normalized Ratio-Wert) kleiner als 2,0 ist, kann mit der Apixaban-Therapie begonnen werden.
Bei einer Umstellung von Apixaban auf Vitamin-K-Antagonisten sollte eine gleichzeitge Gabe von Vitamin-K-Antagonisten und Apixaban erfolgen, bis der INR-Wert größer als 2,0 ist.

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Vorteile: Offline verfügbar, Lerntools, Fortbildungen u.v.m.

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