Die chronisch myeloische Leukämie (CML) gehört wie die Polycythaemia vera, essentielle Thrombozytämie und Osteomyelofibrose zu den myeloproliferativen Erkrankungen, die aufgrund genetischer Defekte von Knochenmarkszellen (myelos = Knochenmark) einen malignen Verlauf nehmen. In Deutschland liegt die Inzidenz bei 1,6 Neuerkrankungen pro 100.000 Erwachsene im Jahr. Sie ist im Gegensatz zu den akuten Leukämien eine Erkrankung des höheren Lebensalters (Median bei 65 Jahre). Die chronisch myeloische Leukämie macht ca. 20 % aller Leukämiefälle aus.

Pathophysiologisch liegt hier in den meisten Fällen ein Chromosomendefekt mit anschließender Proliferation einer einzigen multipotenten hämatopoetischen Vorläuferzelle vor. In über 90 % der Fälle findet man bei der CML das sog. „Philadelphia-Chromosom“ = t(9;22): Es kommt zu einer reziproken Translokation von Chromosomen-Abschnitten zwischen den langen Armen (=q-Arme) von Chromosom 9 und 22. Unter dem Mikroskop findet man dann das auffällig verkürzte Chromosom 22 (= Philadelphia-Chromosom). Durch die Translokation von Genabschnitten kommt es auf dem Chromosom 9 dazu, dass der Genabschnitt für eine Tyrosinkinase (ABL) mit einer sog. BCR-Region (= breaking cluster region) benachbart ist. Dieses BCR-ABL-Fusionsgen wirkt als Onkogen, weil die dadurch codierte Tyrosinkinase nun dauerhaft aktiv ist und die Wachstumsregulation stört. Unkontrolliertes Zellwachsum ist die Folge.

Die CML ist eine über mehrere Jahre verlaufende Erkrankung. Sie wird in eine über Jahre verlaufende chronische Phase, eine Akzelerationsphase und in die Blastenphase eingeteilt. Die chronische Phase kann lange Zeit vom Patienten unbemerkt verlaufen. Leitsymptom ist die Vermehrung von Leukozyten (= Leukozytose) und die Splenomegalie (= Vergrößerung der Milz). Im peripheren Blutbild findet sich typischerweise eine Linksverschiebung der weißen Blutzellreihe mit dem Auftreten von bis zu 10 % unreifer Zellen (= Myeloblasten). In der Akzelerationsphase beschleunigt sich der Krankheitsverlauf. Es finden sich bis zu 30 % unreifer Myeloblasten im Blutbild bei weiter zunehmender Leukozyten-Zahl. Die Zellen der anderen Blutzellreihen werden mehr und mehr verdrängt, so dass sich eine Anmie und Thrombozytopenie entwickeln kann. Das ungehemmte Wachstum der weißen Blutzellreihe kann zu weiteren Mutationen führen, die dann irgendwann eine lebensbedrohliche Blastenkrise (= Blastenschub) auslösen können. Kennzeichen eines Blastenschubs sind mehr als 30 % Blasten im peripheren Blutbild und histologisch gesicherte Infiltrate außerhalb von Knochenmark, Milz oder Lymphknoten. In dieser Phase ist eine Unterscheidung zur akuten lymphatischen Leukämie (ALL) kaum möglich.

Ziel der Therapie ist, die Vermehrung der Leukozyten im Blut aufzuhalten. Hierfür stehen zur Therapie verschiedene medikamentöse Optionen zur Auswahl, die auch teilweise kombiniert werden können. Dazu gehören neben Hydroxycarbamid, welches in der chronischen und der akzelerierten Phase als Reservemittel eingesetzt wird, auch Interferon alpha, Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib, oder eine Polychemotherapie. Außerdem kommen allogene Knochenmarkstransplantation und periphere Stammzelltransplantation in Frage. Durch die neueren medikamentösen Behandlungsmethoden ist die Überlebenszeit der Patienten deutlich verbessert worden. Dennoch versterben mehr als 50 % der Patienten innerhalb von 10 Jahren nach Diagnosestellung.

Die essentielle Thrombozythämie ist eine gutartige myeloproliferative Erkrankung, die mit einer deutlichen Erhöhung der Thrombozyten im Blut (= Thrombozytose) einhergeht. Die genaue Ursache dieser seltenen Erkrankung ist unklar. Bei ca. 30 % der Patienten findet man eine bestimmte Punktmutation in der JAK2-Kinase (Januskinase 2), bei der die Aminosäure Phenylalanin durch Valin ersetzt ist (= V617F). Januskinasen sind essentiell für Wachstum und Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen, so dass deren Funktionsstörung zu einer Enthemmung des Wachstums von Stammzellen führen kann.

Die Symptome lassen sich auf die Funktionsstörung der vermehrten Thrombozyten und auf eine Störung der Mikrozirkulation des Blutes infolge erhöhter Viskosität zurückführen. Dazu gehören Sehstörungen, Kopfschmerzen und Schwindel infolge der gestörten Fließeigenschaften des Blutes bzw. vermehrte Blutungen wie Nasenbluten, Zahnfleischbluten oder Hämatome. Zu den schwerwiegenden Komplikationen, die die Lebenserwartung einschränken, gehören thromboembolische Ereignisse wie tiefe Beinvenenthrombose (TBVT), Pfortaderthrombose, Lungenembolie, Myokardinfarkt und transitorisch ischämische Attacken (vorübergehende Durchblutungsstörung in Abschnitten des Gehirns) bis hin zum Schlaganfall.

Die essentielle Thrombozythämie wird häufig im Rahmen von Routineuntersuchungen als Zufallsbefund entdeckt. Die Thrombozytenzahl liegt über 600.000/µl Blut. Werte über 2 Mio/µl kommen durchaus vor. Ein Funktionsdefekt der Thrombozyten kann im Thrombelastogramm entdeckt werden. Zur Unterscheidung einer reaktiven Thrombozytose sollte eine Knochenmarksbiopsie durchgeführt werden. Die Punktmutation in der JAK2-Kinase kann durch molekulargenetische Untersuchungen nachgewiesen werden.

Eine essentielle Thrombozythämie ist nicht heilbar. Ziel einer Therapie ist es, die Thrombozytenzahl unter 1,5 Mio/µl Blut zu halten und thromboembolische Komplikationen zu verhindern. Zur Reduktion der Thrombozytenzahl können das Zytokin Interferon alfa oder Zytostatika wie Hydroxycarbamid bzw. das Imidazolidin Anagrelid eingesetzt werden. Eine Gabe von niedrig dosiertem ASS muss gegen das erhöhte Blutungsrisiko abgewogen werden.

Die Polycythaemia vera (= Polyzythämie) gehört wie die chronisch myeloische Leukämie (CML), essentielle Thrombozythämie und Osteomyelofibrose zu den myeloproliferativen Erkrankungen, die aufgrund genetischer oder erworbener Defekte von Knochenmarkszellen (myelos = Knochenmark) einen malignen Verlauf nehmen kann. Es kommt zu einer Vermehrung aller Zellreihen im Blut (Polyglobulie = Vermehrung von Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten), wobei besonders die Erythrozyten-Zahl ansteigt. Die Polycythaemia vera ist eine seltene Erkrankung. Ihre Inzidenz liegt bei 0,5 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner im Jahr. Der Häufigkeitsgipfel liegt jenseits von 60 Jahren. Als Ursache findet sich in 80 % der Fälle eine Mutation der Janus-Kinase 2 (JAK2). Über Januskinasen werden Transkriptions- und Wachstumsfaktoren geregelt, so dass eine durch Mutation im codierenden Gen hervorgerufene Funktionsstörung zu einer vermehrten Zellteilung führen kann.

Im Vordergrund der Erkrankung steht die erhöhte Thrombosegefahr durch die Erythrozytose (= Erhöhung der Zahl der Erythrozyten im Blut) mit stark erhöhtem Hämatokrit-Wert (= prozentualer Anteil fester Bestandteile im Blut). Besonders gefürchtet sind arterielle Verschlüsse wie Herzinfarkt oder Schlaganfall. Häufig kommt es wegen der erhöhten Blutviskosität zu Thrombosen (z. B. Beinvenenthrombose) mit entsprechenden Komplikationen wie z. B. der Lungenembolie. Vorzeichen eines Schlaganfalls infolge einer Durchblutungsstörung sind transitorisch ischämische Attacken (TIA), eventuell mit Schwindel oder kurzem Bewußtseinsverlust. Die hohe Zahl von Erythrozyten im Blut lässt die Haut der Patienten sehr rosig erscheinen. Dennoch kann es infolge von Durchblutungsstörungen immer wieder zu einer Akrozyanose kommen (= Blauverfärbung der Haut an den Akren). Die Erhöhung der Zellzahl aller Zellreihen führt auch zu einer Erhöhung des Abbaus im Körper, der vorwiegend in der Milz stattfindet. So kommt es im Verlauf der Erkrankung immer zu einer Vergrößerung der Milz (= Splenomegalie, teilweise bis ins kleine Becken reichend), die gegebenenfalls eine operative Entfernung der Milz nötig macht (= Splenektomie). In 20 % der Fälle entwickelt sich im Verlauf eine Osteomyelofibrose, bei der keine ausreichende Produktion von Blutzellen im Knochenmark mehr stattfindet. Nach Bestrahlung oder Chemotherapie zur Behandlung der Polycythaemia vera entwickelt sich in bis zu 10 % der Fälle im weiteren Verlauf eine akute myeloische Leukämie (AML).

Unbehandelt beträgt die Überlebenszeit nur wenige Jahre. Die Therapie erfolgt symptomatisch. Ziel ist es, die weitere Vermehrung der Blutzellen zu verhindern und gegebenenfalls die Zahl an Blutzellen zu verringern. An erster Stelle ist hier der regelmäßige Aderlass zu nennen, bei dem den Patienten regelmäßig Blut entnommen wird. In wöchentlichen Abständen werden 500 ml Blut abgenommen, um den Hämatokrit-Wert etwa auf 45 % zu senken. Über 60 % besteht ein sehr hohes Thromboserisiko. Bei Aderlässen muss regelmäßig Eisen supplementiert werden. Zur Verringerung des Thrombose-Risikos werden Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure und/oder ADP-Hemmer wie Clopidogrel eingesetzt. Erhöhte Harnsäure-Werte durch den hohen Zellumsatz müssen gegebenenfalls mit Xanthinoxidase-Hemmern wie z. B. Allopurinol behandelt werden. Für die zytoreduktive Therapie stehen Interferon alpha und Hydroxycarbamid zur Verfügung. Auch eine Strahlentherapie kann notwendig werden.

Die Sichelzellanämie ist eine erbliche Erkrankung der roten Blutkörperchen (= Erythrozyten) und gehört zur Gruppe der Hämoglobinopathien. Durch eine Punktmutation auf Chromosom 11 ist an Position 6 der β-Kette des Hämoglobins die Aminosäure Glutaminsäure durch Valin ersetzt. Die Gen-Mutation in der β-Kette wird autosomal kodominant vererbt. Heterozygote Träger (Aa) haben ein gesundes Allel A und ein mutiertes Allel a, so dass die Erythrozyten 50 % normales Hämoglobin (HbA) und 50 % des veränderten Hämoglobins (HbS) enthalten. Heterozygote Träger sind in der Regel symptomfrei, können die Erkrankung als Konduktoren jedoch weitervererben. Nur bei starkem Sauerstoffmangel können die Erythrozyten die Sichelzell-Form annehmen und Symptome erzeugen. Bei homozygoten Trägern sind beide Allele verändert (aa). Deren Erythrozyten enthalten nur HbS. Schon unter physiologischem Sauerstoffmangel beginnen die Erythrozyten sich sichelförmig zu verformen. Die jetzt Sichelzellen genannten Erythrozyten sind wenig flexibel. Sie können Kapillaren verlegen und leicht hämolysieren. Beides kann zu schweren Symptomen beim Patienten führen.

Die vorzeitige Hämolyse führt zu einer Verminderung von Erythrozyten im Blut (= hämolytische Anämie) mit den typischen Begleitsymptomen wie Leistungsschwäche, Tachykardie und Dyspnoe. Kapilläre Verschlüsse und rezidivierende Durchblutungsstörungen können zu schwerwiegenden, zum Teil lebensbedrohlichen Organschäden führen. Typische Komplikationen sind ischämischer Schlaganfall, Herz- und Nierenversagen, Lungenentzündung bzw. pulmonale Hypertonie, Milzinfarkt oder Erblindung infolge eines Zentralarterienverschlusses. Prinzipiell kann die Erkrankung alle Organe betreffen. Die Lebenserwartung von homozygoten Trägern ist daher deutlich vermindert.

Derzeit ist nur eine symptomatische Therapie möglich. Eine Gentherapie, bei der mittels Retroviren reguläre Gene in Stammzellen transplantiert werden, ist in Tierexperimenten mittlerweile erfolgreich. Die Anämie wird mit regelmäßigen Bluttransfusionen behandelt, wobei der Eisenüberlastung des Körpers erhöhte Aufmerksamkeit gewidmet werden muss. Hydroxycarbamid kann bei Erwachsenen und Kindern die Häufigkeit kapillärer Verschlüsse durch Sichelzellen um 60-80 % senken. Eine hohe Flüssigkeitszufuhr soll den Hämatokrit (= prozentualer Anteil fester Bestandteile am Blutvolumen = zu 99% Erythrozyten) im unteren Normbereich halten, um die Fließeigenschaften des Blutes zu verbessern. Im Verlauf der Erkrankung kann eine Splenektomie (= Entfernung der Milz) notwendig werden, weil die Sichelzellen dort vermehrt abgebaut werden und zu einer ausgeprägten Splenomegalie (= Vergrößerung der Milz) führen. Rezidivierende Organverschlüsse können eine ausgeprägte Schmerzsymptomatik zur Folge haben, die je nach Schwere mit NSAR oder Opiaten behandelt werden muss.