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          < Isosorbidmononitrat >

Isosorbidmononitrat

     

Wirkmechanismus

Koronartherapeutikum:
Enzymatische Freisetzung von NO; dadurch Anstieg von cGMP mit anschließender Senkung des intrazellulären Calciums und Vasodilatation; Vorlastsenkung, da venös wirksam

Anwendung

Langzeitbehandlung und Prophylaxe von Angina pectoris

Isosorbidmononitrat wird in der sogenannten Intervalltherapie vorbeugend angewendet.

Angina pectoris entsteht durch Koronarsklerose, also Verengung der Herzarterien. Distal dieser Engstelle kommt es zu einer Hypoxie (Sauerstoffmangel) des Herzmuskelgewebes, welches sich in den klassischen Symptomen der Angina pectoris wie Druckgefühl auf der Brust, stärkste Schmerzen u. U. mit Ausstrahlungen in den linken Arm, Magen, Unterkiefer und Rücken, Kaltschweißigkeit und Übelkeit äußert. Dabei sind bei der Angina pectoris vorrangig die Endokard-nahen Schichten des Herzmuskels betroffen, während bei einem Herzinfarkt in der Regel die gesamte Herzwand betroffen ist. Dieses liegt an den Besonderheiten der Myokardperfusion.
Die Durchblutung des Herzmuskels wird nämlich entscheidend durch den Strömungswiderstand beeinflusst, der in den Koronargefäßen herrscht. Dieser wiederum setzt sich aus verschiedenen Komponenten zusammen:
  • Systolische Wandspannung: Während der Systole ist der Druck im Myokard größer als der Druck in der Koronarie, sodass ein Blutfluss unter diesen Bedingungen nicht möglich ist. Diese Größe ist von der Nachlast des Herzens abhängig.
  • Diastolische Wandspannung: Die Vorlast des Herzens bestimmt den Druck, der während der Diastole auf den Koronargefäßen liegt. Er steigt bei zunehmender Füllung des Herzventrikels.
Im Falle der Angina pectoris ist es so, dass der diastolische Wanddruck in den Endokard-nahen Schichten des Myokards höher ist als der Perfusionsdruck. Dadurch kommt es hier zur Ischämie (Mangeldurchblutung) mit den oben genannten klinischen Symptomen. Die Angina pectoris wird in zwei Untergruppen unterteilt: Stabile und instabile Angina pectoris. Bei der stabilen Form treten Beschwerden belastungsabhängig auf, bei der instabilen Form unabhängig von Belastungen bzw. bei wechselndem Maß an Belastung. Besonders gefährlich hierbei ist die sogenannte Crescendo-Angina, bei der die Anfälle immer häufiger und mit abnehmender Belastung auftreten. Sie tritt häufig kurz vor Auftreten eines Herzinfarktes, also dem völligen Verschluss einer Koronararterie auf.

Bei der Angina pectoris handelt es sich um das typische Symptom einer Manifestation der koronaren Herzerkrankung (KHK), die mit einem erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko verbunden ist.
Die weitere medikamentöse Behandlung der KHK richtet sich individuell nach den Risikofaktoren und der Verträglichkeit der Therapie aufgrund bestehender Begleiterkrankungen oder nicht tolerablen Nebenwirkungen. Generell wird versucht die Fließeigenschaften des Blutes zu verbessern.
  • Dazu ist niedrigdosiertes ASS Mittel der Wahl (off-label) wobei ggf. ein Protonenpumpenhemmer indiziert sein kann. Bei Unverträglichkeit gegen ASS kommen auch Clopidogrel oder Vitamin K-Antagonisten zum Einsatz. In seltenen Fällen kann auch eine Dualtherapie oder Triple-Therapie in Betracht gezogen werden.
  • Parallel wird empfohlen Lipidsenker einzusetzen, wobei das Mittel der Wahl hier die Statine sind. Alternativ oder additiv kann mit Cholestrinresorptionshemmern (z. B. Ezetinib), PCSK9-Inhibitoren (z. B. Evolocumab), Fibraten (z. B. Fenofibrat) und Anionenaustauschern (z. B. Cholestyramin) therapiert werden. Bei diesen Therapien kann je nach Compliance des Patienten entweder die Strategie der festen Dosis (einfacher für den Patienten) oder eine Zielwertstrategie (aufwendiger aufgrund von Kontrollen und Veränderungen der Therapie) verfolgt werden. Ein anzustrebender LDL-Cholesterinwert ist < 70 mg/dl.
  • Um den Druck auf die Gefäße zu senken können zudem Betablocker eingesetzt werden. Mittel der Wahl ist hier nach Myokardinfarkt Metoprolol, bei Herzinsuffizienz Bisoprolol oder Carvedilol.
  • Unter Calciumkanalblockern im Rahmen einer antianginösen Therapie traten Angina pectoris-Anfälle geringfügig seltener auf, als unter Betablockern, aber dieser Effekt wurde nicht als klinisch relevant eingestuft.
ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten und Aldosteronantagonisten sollten nicht ohne eigenständige Indikation eingesetzt werden, da kein Zusatznutzen belegt ist.

Dosierung

Täglich 1-2 x 40 mg oder 1 mal 50-100 mg retardiert, peroral

Patientenhinweis

Wenn täglich 2 Dosen eingenommen werden, sollte die zweite Gabe spätestens 8 h nach der ersten erfolgen, um ein nitratfreies Intervall zu gewährleisten.
Toleranzentwicklung. Ausschleichen nach längerer Therapie!

Nebenwirkungen

  Kopfschmerzen

Der sogenannte Nitratkopfschmerz tritt häufig bei Beginn der Anwendung auf. Dieser ist bedingt durch die gefäßerweiternde Wirkung. Meist klingt er bei weiterer Anwendung nach einigen Tagen ab.

  Blutdruckabfall

Bei Erstanwendung oder Dosiserhöhung tritt gelegentlich ein Blutdruckabfall auf. Dieser wird von einem reflektorischen Anstieg der Herzfrequenz, Benommenheit und Schwindel begleitet. Selten kommt es zu einem starken Blutdruckabfall, der die Angina-pectoris-Symptome verschlechtern kann, begleitet von Bradykardie und Herzrhythmusstörungen.

  Flush

Dies ist eine Hautrötung, besonders im Gesicht, die durch Gefäßerweiterung hervorgerufen wird.

  Toleranzentwicklung

Während der (Dauer-)Therapie entwickelt sich schnell eine Toleranz, hohe Dosen und eine Anwendung ohne Pause sollen vermieden werden, da es zu einer Verminderung der Wirksamkeit kommen kann. Diese Toleranz geht nach Absetzen sehr schnell zurück, es reicht meist schon ein nitratfreies Intervall von 6-8 h. Die Wirksamkeit in der Akutanwendung ist daher nicht beeinträchtigt.
Alle Nitratverbindungen, aus denen Stickstoffmonoxid (NO) enzymatisch mit Hilfe der Aldehyddehydrogenase-2 freigesetzt wird, unterliegen der Toleranzentwicklung (Glyceroltrinitrat, ISDN, ISMN). Aus Molsidomin wird NO nicht enzymatisch freigesetzt. Es eignet sich zur Überbrückung der Nitratpause der anderen Präparate. PETN, eine Substanz von der anfangs angenommen wurde, dass sie keine Toleranz verursacht, wird anscheinend über das Enzym Hämoxygenase-1 bioaktiviert, welches demnach auch für die Toleranzentwicklung verantwortlich ist. Nach längerer Therapie sollte ausgeschlichen werden, Rebound-Effekte sind möglich. Zu beachten sind ferner Kreuztoleranzen zu den anderen Nitratverbindungen.

  Hypoxie

Durch eine Umverteilung des Blutflusses in weniger ventilierte Gebiete der Alveolen kann es zu vorübergehender Hypoxie kommen. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit kann dadurch eine vorübergehende Minderversorgung des Herzmuskels mit Sauerstoff entstehen.

Kontraindikationen

Akutes Kreislaufversagen

Kardiogener Schock

Herzklappenstenose

Die Anwendung kann unter ständiger Überwachung durchgeführt werden.

Ausgeprägte Hypotonie

Bei einem systolischen Blutdruck unter 90 mmHg sind Nitrate kontraindiziert, weil sie einen weiteren Blutdruckabfall verursachen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
Tierversuche erbrachten weder embryotoxische noch teratogene Wirkungen.

Von der Substanz ist nicht bekannt, ob sie in die Muttermilch übergeht.

Wechselwirkungen

  Phosphodiesterasehemmer

Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert. Phosphodiesterasehemmer sind in der Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit nur sehr vorsichtig einzusetzen!
Nitrate setzen in den Gefäßen NO (Stickstoffmonoxid) frei, das dem physiologisch in gesundem Gewebe freigesetzten "Endothelium Derived Relaxing Factor", kurz EDRF, entspricht. NO aktiviert die Guanylatcyclase, wodurch der intrazelluläre Gehalt an cGMP steigt. Dieses wird durch die Phosphodiesterase abgebaut. Wird das Enzym gehemmt, steigt der cGMP-Spiegel stark an, die glatte Muskulatur der Gefäße erschlafft und der Blutdruck kann stark abfallen.

Phosphodiesterasehemmer anzeigen

  Kardiotherapeutika z. B. BETA-Rezeptorenblocker

Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Vasodilatatoren, Antihypertensiva, β-Blockern oder Calciumantagonisten wird die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt.

Kardiotherapeutika z. B. BETA-Rezeptorenblocker anzeigen

  Diuretika

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Diuretika wird die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt.

Diuretika anzeigen

  Neuroleptika

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Neuroleptika wird die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt.

Neuroleptika anzeigen

  Tricyclische Antidepressiva

Bei gleichzeitiger Behandlung mit tricyclischen Antidepressiva wird die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt.

Tricyclische Antidepressiva anzeigen

  Dihydroergotamin

Da die Blutspiegel von Dihydroergotamin durch das Koronartherapeutikum erhöht werden können, nimmt die blutdrucksteigernde Wirkung von Dihydroergotamin zu.

  Alkohol

Bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol wird die blutdrucksenkende Wirkung verstärkt.

Strukturformel

Strukturformel

Kommentar

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Wirkmechanismus

Nitrate setzen in den Gefäßen NO (Stickstoffmonoxid) frei, das dem physiologisch in gesundem Gewebe freigesetzten "Endothelium Derived Relaxing Factor", kurz EDRF, entspricht. NO aktiviert die Guanylatcyclase, wodurch der intrazelluläre Gehalt an cGMP steigt. Dieses wiederum senkt die zytosolische Calcium-Konzentration und bewirkt so eine Erschlaffung der glatten Muskelzellen. In Gefäßen mit verändertem Endothel, z. B. bei Arteriosklerose, ist die EDRF-Freisetzung gestört.
Durch die Dilatation von Venen und Gefäßen des Lungenkreislaufs wird die Vorlast des Herzens gesenkt (der Ventrikelfüllungsdruck und das Ventrikelfüllungsvolumen sinken). Dadurch wird die Durchblutung der Koronargefäße während der Diastole verbessert.
Daneben haben Nitrate auch eine arterienerweiternde Wirkung, die aber nicht so stark ausgeprägt ist. Dadurch sinkt der periphere Widerstand und damit die Nachlast des Herzens.

Bei längerer Anwendung oder hoher Dosierung kann sich eine Nitrattoleranz entwickeln. Der Mechanismus ist noch nicht geklärt, es werden verschiedene Möglichkeiten diskutiert. Diese Toleranz geht nach Absetzen sehr schnell zurück, es reicht meist schon ein nitratfreies Intervall von 6-8 h.

Isosorbidmononitrat ist ein wirksamer Metabolit von Isosorbiddinitrat. Es hat eine hohe Bioverfügbarkeit und lange Halbwertszeit, jedoch einen langsamen Wirkungseintritt, daher wird es nur zur Angina pectoris-Prophylaxe eingesetzt. Das Isosorbid-5-mononitrat ist wirksamer und stabiler als das Isosorbid-2-nitrat und wird daher bevorzugt eingesetzt.
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Patientenhinweis

Während der (Dauer-)Therapie entwickelt sich schnell eine Toleranz, hohe Dosen und eine Anwendung ohne Pause sollen vermieden werden, da es zu einer Verminderung der Wirksamkeit kommen kann. Diese Toleranz geht nach Absetzen sehr schnell zurück, es reicht meist schon ein nitratfreies Intervall von 6-8 h. Die Wirksamkeit in der Akutanwendung ist daher nicht beeinträchtigt.
Alle Nitratverbindungen, aus denen Stickstoffmonoxid (NO) enzymatisch mit Hilfe der Aldehyddehydrogenase-2 freigesetzt wird, unterliegen der Toleranzentwicklung (Glyceroltrinitrat, ISDN, ISMN). Aus Molsidomin wird NO nicht enzymatisch freigesetzt. Es eignet sich zur Überbrückung der Nitratpause der anderen Präparate. PETN, eine Substanz von der anfangs angenommen wurde, dass sie keine Toleranz verursacht, wird anscheinend über das Enzym Hämoxygenase-1 bioaktiviert, welches demnach auch für die Toleranzentwicklung verantwortlich ist. Nach längerer Therapie sollte ausgeschlichen werden, Rebound-Effekte sind möglich. Zu beachten sind ferner Kreuztoleranzen zu den anderen Nitratverbindungen.
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Dosierung

Bei einer Dosierung von 2 x 40 mg sollte darauf geachtet werden, dass die zweite Dosis spätestens 8 h nach der ersten eingenommen wird, um das nitratfreie Intervall zu gewährleisten.

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