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Levodopa + Carbidopa

     

Wirkmechanismus

Levodopa: Prodrug des Dopamins
Carbidopa: Peripher wirksamer DOPA-Decarboxylaseinhibitor

Anwendung

Parkinson-Krankheit

Bei der Parkinson-Krankheit handelt es sich neben der Demenz um eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen, also eine Erkrankung, die mit einem Untergang von Nervengewebe einhergeht. An ihr sind auf die Gesamtpopulation gerechnet 200 von 100000 Einwohnern erkrankt. Da es sich aber vornehmlich um eine Erkrankung des höheren Lebensalters handelt, liegt hier die Erkrankungshäufigkeit bei ca. 2 % der Einwohner, die älter als 65 Jahre sind.

Das Leitsymptom der Parkinson-Krankheit ist die Brady-/Akinese, das heißt die Verlangsamung von Bewegungs- und Handlungsabläufen, wobei es sich hierbei nicht nur um eine Verlangsamung der motorischen Ausführung, sondern auch von deren Planung handelt.
Bei der Parkinson-Krankheit liegen die Akinese (Bewegungsarmut) und mindestens ein weiteres Kardinalsymptom vor:
  • ein Rigor der Muskulatur (Muskelsteifigkeit)
  • ein grobschlägiger Ruhetremor (Zittern)
  • posturale Instabilität (Störung der aufrechten Körperhaltung durch eingeschränkte Körperspannung)

Als weitere mögliche Symptome können auftreten:
  • psychische Symptome wie Depression
  • kognitive Symptome (bis hin zu Demenz)
  • vegetative Symptome (erniedrigter Blutdruck, Blasenfunktionsstörungen in Form von gesteigertem Harndrang, sexuelle Funktionsstörungen)
  • sensorische Symptome (Riechstörungen, Schmerzwahrnehmung etc.)

Das klinische Bild zeichnet sich durch Patienten aus, welche eine vorgebeugte Körperhaltung aufweisen, kleine schlurfende Schritte machen und eine Gangunsicherheit zeigen, welche mit einer erhöhten Sturzgefahr einhergeht. Während geplante Bewegungsabläufe schwerfallen, sind Bewegungen, welche auf Kommando erfolgen sollen, teils problemlos umsetzbar. Darüber hinaus sind klassische klinische Zeichen das ausdruckslose Gesicht durch Verlust oder Einschränkung der Mimik (sog. Maskengesicht), welches zusätzlich durch eine eventuelle Überproduktion an Talg eine glänzende Oberfläche aufweist (Salbengesicht), sowie ein niederfrequentes Zittern der Hände, welches während der Bewegung weniger wird. Ebenfalls kommt es bei den Patienten zu einer scheinbar übermäßigen Speichelproduktion, welche aber nur Zeichen einer auftretenden Schluckstörung ist, da Parkinson-Patienten seltener schlucken als Gesunde.
Die pathophysiologische Ursache für diesen Symptomkomplex ist der Untergang bestimmter Neuronen im zentralen Nervensystem, genauer gesagt ein Untergang dopaminerger Neurone in der Substantia nigra, welche zu den sogenannten Basalganglien gehört. Diese Region im ZNS trägt ihren Namen (schwarze Substanz) wegen ihrer dunklen Färbung, welche durch den hohen Gehalt an Melanin und Eisen bedingt ist. Sie ist Teil einer komplexen Regelschleife, welche von der Großhirnrinde ausgeht, zu den Basalganglien zieht, die ihrerseits zum Thalamus als Filter für Bewegungsprozesse projizieren und dieser seinerseits wiederum Signale zurück zur Großhirnrinde sendet.  
Die Funktion der Substantia nigra hierbei innerhalb der Basalganglien ist es, mithilfe dopaminerger Transmission die hemmende Wirkung des Striatums (durch gabaerge Transmission) auf den Thalamus zu hemmen. Diese Hemmung der Hemmung führt also zu einer Aktivierung des Thalamus und damit zu einer Aktivierung von Bewegungsprozessen. Kommt es durch die Degeneration von dopaminergen Neuronen der Substantia nigra zu einem Dopaminmangel, so stellt sich ein Ungleichgewicht zugunsten der gabaergen Neurotransmission ein, wodurch der Thalamus als Filter gehemmt wird und Bewegungsabläufe unterdrückt werden. Zusätzlich kommt es zu einem Überangebot von Acetylcholin, welches in Interneuronen eine Rolle spielt, welche sonst ebenfalls durch Dopamin gehemmt werden.

Bei den meisten Erkrankten ist der Grund für das Erkranken unbekannt, weshalb früher der Name „idiopatisches Parkinson-Syndrom“ verwendet wurde (heute: Parkinson-Krankheit). Bei einigen Patienten, vorrangig jüngeren Alters ist eine genetische Prädisposition bekannt. Beide Gruppen bilden den primären Morbus Parkinson.
Bei einem wesentlich kleineren Kollektiv sind die Ursachen für die Erkrankung bekannt. Hier können z. B. intrazerebrale vaskuläre Erkrankungen eine Minderperfusion der entsprechenden Hirnareale verursachen. Auch Traumata des Hirns (z. B. durch Boxen oder Verkehrsunfälle), Intoxikationen oder Stoffwechselerkrankungen können einen Morbus Parkinson hervorrufen. In diesen Fällen spricht man von einem sekundären Morbus Parkinson.

Eine weitere, recht häufige Ursache einen parkinsonoiden Krankheitszustand zu bedingen, ist die Therapie psychiatrischer Patienten mit Neuroleptika. Hierbei handelt es sich klassischerweise um Substanzen, welche die dopaminerge Transmission im ZNS unterbinden, da eine gesteigerte dopaminerge Transmission ursächlich an manchen psychiatrischen Erkrankungen wie der Schizophrenie seien soll.

Therapie
Medikamentös kann die Parkinson-Erkrankung zurzeit nur symptomatisch behandelt werden. Derzeitige Therapieziele sind somit die Besserung der verschiedenen Symptome zur:
  • Erhaltung der Berufstätigkeit,
  • Erhaltung der Selbstständigkeit,
  • Verbesserung der Lebensqualität sowie
  • im fortgeschrittenen Stadium die Reduktion der Pflegebedürftigkeit.

Derzeit zur Verfügung stehende Arzneimittel zur Parkinsonbehandlung sind Levodopapräparate, nicht-ergoline Dopaminrezeptoragonisten, MAO-B-Hemmer, COMT-Hemmer, Anticholinergika und NMDA-Rezeptor-Antagonisten. Diese Arzneimittel beeinflussen auf unterschiedliche Weise das Neurotransmitterverhältnis. Ziel ist dabei immer eine Verschiebung zu Gunsten von Dopamin bzw. zu Ungunsten von Acetylcholin oder Glutamat.

Die aktuelle Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (2023) gibt Therapieempfehlungen zu den einzelnen Wirkstoffklassen, wobei die unterschiedlichen Effektstärken in Bezug auf Wirkung, Nebenwirkungen, Alter des Patienten, Komorbiditäten und psychosoziales Anforderungsprofil berücksichtigt werden.
Zur initialen Monotherapie stehen Levodopa als Kombipräparate mit einem der beiden Decarboxylasehemmern (Benserazid/Carbidopa) sowie MAO-B-Hemmer oder Dopaminagonisten zur Verfügung. Startet man die Levodopa-Therapie mit hoher Dosierung und pulsatiler Anwendung, kommt es meist früher im Krankheitsverlauf zu motorischen Fluktuationen und Dyskinesien als unter initialer Therapie mit MAO-B-Hemmern und Dopaminagonisten. Bei jüngeren Patienten sollte die Therapie daher nach Möglichkeit mit den letztgenannten Wirkstoffgruppen begonnen werden. Gründe für den initialen Einsatz von Levodopa sind wiederum der Schweregrad der Symptome, ein schnell benötigter therapeutischer Effekt, Multimorbidität, zu erwartende Nebenwirkungen bei anderen Substanzklassen (Impulskontrollstörungen bei Dopaminagonisten) und ggf. eine bessere individuelle Verträglichkeit.
Kombinationstherapien kommen zum Einsatz, wenn die Zielsymptome bei mittlerer Dosierung nicht ausreichend wirksam behandelt werden können, oder die notwendige Dosierung aufgrund limitierender Nebenwirkungen nicht erreicht werden kann.
Fluktuationen werden durch Fraktionierung und Dosisänderung der Levodopa-Gaben, sowie zusätzliche Gaben mit modifizierter Galenik und der Gabe zusätzlicher Wirkstoffe wie Dopaminagonisten, MAO-B-Hemmern oder COMT-Hemmern behandelt.
Der Leitlinie sind weitere Behandlungsempfehlungen bei Begleitsymptomen wie Dyskinesien, Tremor, Schmerzen, Blasenfunktionsstörungen, orthostatischer Hypotonie, Obstipation, Schlafstörungen, kognitiven, affektiven und Impulskontroll-Störungen, Psychosen, Delir, Dysarthrie und Dysphagie zu entnehmen. Zum Beispiel bei mit Levodopa-induzierten motorischen Komplikationen sollte Amantadin zur Reduktion von Dyskinesien verwendet werden.
Nach aktueller Leitlinie sollen ergoline Dopaminagonisten und der NMDA-Rezeptor-Antagonist Budipin nicht mehr zur Therapie der Parkinson-Krankheit eingesetzt werden. Anticholinergika sollten nur noch bei starkem Tremor zum Einsatz kommen, wenn keine andere Behandlungsoption besteht.

Nicht medikamentöse Therapie
Seit einigen Jahren steht für bestimmte Parkinson-Patienten die sogenannte "tiefe Hirnstimulation" (THS) zur Verfügung. Es handelt sich hierbei um eine Art Hirnschrittmacher, welcher neurochirurgisch in den Bereich der Basalganglien implantiert wird. Dieser Schrittmacher führt zu einer Abmilderung der Symptome Akinese, Rigor und Tremor. Wegen der nicht zu unterschätzenden Risiken sollte dieser Eingriff nur nach strenger Indikationsstellung erfolgen.

Parkinson Patienten mit motorischen Symptomen sollen Zugang zu physiotherapeutischen, ergotherapeutischen und künstlerischen Therapien erhalten, um berufliche und familiäre Aktivitäten weiterhin möglich zu machen und die Autonomie des Patienten zu erhalten. Wichtig ist auch die umfassende Aufklärung und Einbeziehung des Patienten und der Angehörigen, um Lebensqualität, Stimmung und auch die Compliance zu fördern, da die Dosisfindung und Anpassung an die Symptome nur durch eine enge Zusammenarbeit zwischen Arzt, Patient und Familie möglich ist.

Dosierung

Täglich 50-2000 mg Levodopa und 12,5-400 mg Carbidopa peroral, ggf. z. T. retardiert, in mehreren Einzelgaben

Patientenhinweis

Einnahme mindestens 30 Minuten vor oder mindestens 90 Minuten nach einer Mahlzeit.
Es ist besondere Vorsicht beim Umgang mit Maschinen und im Straßenverkehr geboten!
Schwerste Absetzerscheinungen möglich. Ausschleichen (Klinik)!

Nebenwirkungen

  Orthostatische Hypotonie

Bei Patienten, die unter schwerer orthostatischer Hypotonie leiden, sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden, da diese eine Reduktion der Beschwerden mit sich bringen kann. Patienten sollten bei derartigen Beschwerden vor dem Aufstehen einige Zeit gesessen haben und nicht direkt aus dem Liegen ins Stehen übergehen.

  Tagesmüdigkeit und Schlafattacken

Diese Nebenwirkungen können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch plötzlich auftreten. Daher ist besondere Vorsicht beim Umgang mit Maschinen oder im Straßenverkehr erforderlich.

  Halluzinationen, Alpträume, Depressionen

Da aus Levodopa im zentralen Nervensystem Dopamin wird, ist es nicht verwunderlich, dass eine unerwünschte Nebenwirkung psychiatrische Erkrankungen sind. In solchen Fällen sollte die L-Dopa Dosis gegebenenfalls erniedrigt und im Falle behandlungswürdiger Psychosen mit Quetiapin therapiert werden.

  Dyskinesien

Bei länger dauernder Therapie kann es vor allem bei Gabe höherer Dosen zum Auftreten von abnormalen, unwillkürlichen Bewegungen kommen. Es existieren folgende Strategien, um Dyskinesien zu beherrschen:
  • Levodopa-Dosisreduktion
  • Verlängerung des Dosierintervalls bei gleichbleibender Einzeldosis
  • Zusätzliche Gabe von anderen Parkinsontherapeutika, dadurch ggf. Einsparung von Levodopa

Bessert sich die Dyskinesie, können die parkinsontypischen Bewegungsstörungen wieder verstärkt auftreten. Es muss dann ein für den Patienten akzeptabler Kompromiss gefunden werden.

  Impulskontrollstörungen

Insbesondere bei hohen Dosierungen kann es zu Impulskontrollstörungen einschließlich pathologischer Spielsucht und Hypersexualität bzw. gesteigerter Libido kommen.

  Appetitminderung, Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksveränderung

Diese Nebenwirkungen treten vornehmlich zu Beginn der Behandlung auf und können abgemildert werden, wenn das Arzneimittel zusammen mit etwas Nahrung eingenommen wird. Eine schnelle Dosissteigerung kann diese Nebenwirkungen provozieren.

  Störungen des Blutbildes

Selten tritt als Nebenwirkung Thrombozytopenie auf. Sehr selten kommt es zu Anämie, Leukozytopenie und Agranulozytose.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Malignes neuroleptisches Syndrom nach abruptem Absetzen

Nach abruptem Absetzen kann das durch Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, Nierenversagen und Bewusstseinseintrübung gekennzeichnete maligne neuroleptische Syndrom auftreten, das aufgrund einer Mortalität von 20 % eine intensivmedizinische Betreuung notwendig macht (Gabe von Dantrolen und dem Dopamin-Agonisten Bromocriptin).

  Urtikaria

Kontraindikationen

Schizophrenien

Schizophrenien liegt häufig eine Störung des Hirnstoffwechsels mit einer Überfunktion des dopaminergen Systems zu Grunde. Daher sollte der Dopaminspiegel nicht weiter erhöht werden.

Schwere Herzerkrankungen

Die Hemmung der peripheren Decarboxylierung durch Benserazid oder Carbidopa ist nicht vollständig, sodass peripher eine geringfügige Produktion von Dopamin erfolgt. Dadurch bedingt können durch die Stimulation von Adrenozeptoren Herzrhythmusstörungen und kardiale Durchblutungsstörungen zustande kommen.

Gleichzeitige Anwendung von unselektiven MAO Hemmstoffen

Durch die Anwendung unselektiver MAO Hemmstoffe können entstehende Katecholamine nicht abgebaut werden, was mit der Gefahr lebensbedrohlicher hypertensiver Entgleisungen oder kardialer Nebenwirkungen einhergeht.

Schwere Stoffwechselerkrankungen

Da Levodopa selbst endokrine als auch metabolische Störungen hervorrufen kann, sollte es nicht bei schweren Störungen des Hormonhaushalts oder Stoffwechsels eingesetzt werden.

Schwere endokrinologische Störungen

Da Levodopa selbst endokrine als auch metabolische Störungen hervorrufen kann, sollte es nicht bei schweren Störungen des Hormonhaushalts oder Stoffwechsels eingesetzt werden.

Unbehandeltes Engwinkelglaukom

Aus Dopamin kann Noradrenalin gebildet werden. Über dessen agonistische Wirkung an α1-Rezeptoren werden die Pupillen erweitert, was den Abfluss des Kammerwassers behindert und somit den Augeninnendruck ansteigen lässt.

Nicht diagnostizierte Hautveränderungen

Levodopa kann ein (bislang unerkanntes) malignes Melanom aktivieren.

Patienten unter 18 Jahren

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Substanz ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.

Durch die Substanz kann es zu einer Verminderung der Milchbildung kommen.

Wechselwirkungen

  MAO-A- und MAO-B-Hemmer

In der Summe resultiert eine Hemmung beider Monoaminoxidasen, ähnlich wie nach der Gabe des unselektiven Hemmstoffes Tranylcypromin, so dass der Dopaminabbau gehemmt ist, was zu Bluthochdruckkrisen führen kann.

MAO-A- und MAO-B-Hemmer anzeigen

  Dopaminantagonisten z. B. Neuroleptika

Die gleichzeitige Verabreichung von Dopaminrezeptoragonisten (z. B. bei Parkinson oder Prolaktinomen) und Neuroleptika kann zu einer gegenseitigen Wirkabschwächung führen.

Jedoch kommt es im Rahmen einer Parkinsontherapie häufig zu einer Psychose, die behandlungsbedürftig ist. Hier empfehlen die Therapieleitlinien daher den Einsatz von Clozapin oder Quetiapin, da es hier zu einer weniger starken Beeinträchtigung der Parkinson Medikation kommt. Clozapin ist zu bevorzugen, hier muss aber eine regelmäßige Kontrolle des Blutbildes erfolgen, weil das Risiko einer Agranulozytose stark erhöht ist.
Alle anderen (klassischen und atypischen) Neuroleptika sollen bei einer Parkinson-Erkrankung nicht angewendet werden.

Umgekehrt werden bei Patienten mit parkinsonoiden Erscheinungsbildern (Dyskinesien) unter Neuroleptikatherapie mit Biperiden (Anticholinergikum) therapiert, da Dopaminagonisten oder Levodopa-Präparate die psychotische Situation verschlechtern würden.

Dopaminantagonisten z. B. Neuroleptika anzeigen

  Sympathomimetika

Da aus Dopamin Noradrenalin synthetisiert werden kann, kann es zu einer Verstärkung der sympathomimetischen Wirkung kommen. Eine Dosisreduktion der Sympathomimetika kann angezeigt sein.

Sympathomimetika anzeigen

  Antihypertensiva

Levodopa kann selbst als Nebenwirkung zu einer orthostatischen Hypotonie führen. Dies kann die Wirkung von Antihypertensiva verstärken, sodass diese evtl. unter L-Dopa Gabe niedriger dosiert werden müssen.

Antihypertensiva anzeigen

  Antacida

Die Resorption von Levodopa wird um etwa ein Drittel vermindert.

Antacida anzeigen

  Eisensulfat

Die Bioverfügbarkeit von Levodopa nimmt um 30-50 % ab.

Eisensulfat anzeigen

  Metoclopramid

Das Prokinetikum erhöht die Geschwindigkeit der Levodopa-Resorption. Auf der anderen Seite wirkt die Substanz als Dopaminrezeptorantagonist, sodass es hier zur negativen Beeinflussung der Parkinson Erkrankung kommen kann. Daher sollte die Substanz bei Parkinson Patienten nicht angewendet werden.

Metoclopramid anzeigen

  Reserpin

Es kommt zu einer pharmakodynamischen Wirkabschwächung von Levodopa, da Reserpin zu einer Verarmung der neuronalen Vesikel an Neurotansmittern führt.

  Proteinreiche Ernährung

Levodopa wird über einen aktiven Aminosäuretransporter aus dem Gastrointestinaltrakt aufgenommen. Bei sehr proteinreicher Nahrung kommt es zu einer Konkurrenz um den Transporter.

Strukturformel

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Kommentar

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Wirkmechanismus

Levodopa stellt als Aminosäure eine Vorstufe des Neurotransmitters Dopamin dar. Die externe Zufuhr ist immer dann angezeigt, wenn im zentralen Nervensystem ein Dopaminmangel herrscht, der auf ein pathologisches Geschehen wie z. B. beim Morbus Parkinson (siehe Indikation) zurückzuführen ist. Die alleinige Gabe von Levodopa hat sich in der Therapie jedoch nicht bewährt, da in diesem Falle 95 % der Dosis bereits in der Peripherie, das heißt außerhalb des zentralen Nervensystems, durch enzymatische Decarboxylierung in Dopamin umgewandelt wird. Dies führt zu folgendem Problem: Das peripher gebildete Dopamin kann die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden; um dennoch ausreichende Mengen der Vorstufe Levodopa ins ZNS zu bringen, müssen sehr hohe Dosen appliziert werden. Peripher anfallendes Dopamin führt allerdings zu starken unerwünschten Wirkungen (vor allem Übelkeit und Erbrechen, aber auch Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen).

Daher stellt die Kombination von Levodopa mit einem Decarboxylasehemmer wie Benserazid oder Carbidopa heute den Goldstandard in der Parkinsontherapie dar: Die Decarboxylaseinhibitoren unterbinden den enzymatischen Abbau von Levodopa zu Dopamin, und zwar vornehmlich in der Peripherie, da die Decarboxylasehemmer selbst kaum ins ZNS gelangen können. Wenn der periphere Abbau unterbleibt, kann Levodopa in hohem Ausmaß wegen seiner Ähnlichkeit zu Tyrosin über Transporter ins ZNS aufgenommen werden. Dort kann die Wirkform Dopamin durch die praktisch unbeeinflusste Decarboxylase erzeugt werden. Der pathologische Dopamin-Mangel kann ausgeglichen werden.

Kommt Levodopa beim Morbus Parkinson zum Einsatz, kann das Arzneimittel die typischen Krankheitssymptome zwar zurückdrängen (häufig sogar vollständig), die Ursache der Erkrankung kann allerdings nicht therapiert werden (nämlich der Untergang dopaminerger Neurone). Man beobachtet häufig, dass sich die Wirksamkeit der Levodopa-Gabe mit fortschreitender Therapiedauer verschlechtert. So kann nach anfänglich guter Wirksamkeit binnen weniger Jahre die Wirkung fluktuieren, so dass sich symptomfreie Intervalle mit Episoden offen zu Tage tretender Parkinsonsymptome plötzlich abwechseln (sogenanntes On-Off-Phänomen). Wesentlich besser vorhersehbar sind die sogenannten End-of-dose Phänomene, bei denen sich schon vor dem nächsten Einnahmezeitpunkt ein Wirkungsverlust einstellt. Im schlimmsten Fall kann es zu einem sogenannten Freeze-Syndrom kommen, bei denen der Patient völlig bewegungsunfähig zeigt. Es handelt sich daher möglicherweise um ein pharmakokinetisches Problem, das durch die Verwendung von Retardzubereitungen (gleichmäßigeres Levodopa-Angebot) teilweilse kompensiert werden kann. Ist dieses nicht mehr der Fall, kann eine gleichzeitige Therapie mit Dopaminrezeptoragonisten helfen.

Weiterhin existiert die Autotoxizitätshypothese, d. h. dass Levodopa selbst den weiteren Untergang dopaminerger Neurone anstoßen kann: Beim Abbau von Dopamin soll es zur Bildung von Hydroxylradikalen kommen, die den Untergang dopaminerger Neurone beschleunigen könnten. Daher erhält ein Patient mit der Diagnose Morbus Parkinson in der Regel nicht gleich zu Beginn den Goldstandard (also das wirksamste therapeutische Mittel) Levodopa plus Decarboxylaseinhibitor, sondern zunächst kommen andere Therapieoptionen zum Einsatz wie NMDA-Rezeptorantagonisten (Amantadin), Anticholinergika (Biperiden) oder Dopaminrezeptoragonisten (Cabergolin, Pramipexol). Erst wenn mit diesen Arzneistoffen keine ausreichende Wirkung zu erzielen ist, wird Levodopa mit Benserazid oder Carbidopa eingesetzt. Auch dann wird häufig noch ein anderes Parkinsontherapeutikum zusätzlich verordnet, um möglichst lange Levodopa einsparen zu können.
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Patientenhinweis

Levodopa ist eine Aminosäure und konkurriert bei der Aufnahme in den Körper und ins ZNS mit Aminosäuren aus der Nahrung um aktive Transportmechanismen in der Darmwand und der Blut-Hirn-Schranke. Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung kann somit dazu führen, dass weniger Levodopa im ZNS zur Verfügung steht. Levodopa sollte somit mindestens 30 Minuten vor oder mindestens 60 - 90 Minuten nach dem Essen eingenommen werden. Gegebenenfalls sollte auf eine proteinarme Diät geachtet werden. In der Anfangsphase kann das Arzneimittel zur Vermeidung von Übelkeit und Appetitlosigkeit auch mit etwas Nahrung eingenommen werden.
Die tägliche Dosis wird nicht auf einmal eingenommen, sondern muss für eine optimale Wirkung und zur Vermeidung von Nebenwirkungen auf bis zu vier Einzeldosen aufgeteilt werden.

Beim plötzlichen Absetzen, insbesondere nach langer Behandlung, sind schwerste Absetzerscheinungen beschrieben: Hyperpyrexie, Muskelrigidität, akinetische Krise (malignes neuroleptisches Syndrom). Es besteht dann akute Lebensgefahr, unbedingt ausschleichen (in der Klinik).
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Dosierung

In jedem Falle richtet sich die Dosierung nach der Schwere der Erkrankung und dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie. Die Behandlung muss einschleichend begonnen werden; hohe Einzeldosen sind zu vermeiden.

Für den folgenden Text gilt: Zusammen mit Levodopa wird Carbidopa im Verhältnis 4:1 eingesetzt. Bei unretardierten Tagesdosen über 600-800 mg Levodopa sollte das Verhältnis Levodopa zu Carbidopa im unretardierten Anteil 10:1 betragen.

Begonnen wird üblicherweise mit Tagesdosen von 50-100 mg Levodopa. Alle 3-7 Tage kann die Tagesdosis um 50-100 mg Levodopa erhöht werden, wobei eine Tagesmaximaldosis von 2000 mg Levodopa (retardiert) nicht überschritten werden sollte. Es empfiehlt sich eine Aufteilung der Dosis auf mehrere Einzelgaben (mindestens 3-4). Therapie nicht abrupt absetzen wegen der Gefahr eines malignen neuroleptischen Syndroms!

Die Dosis kann zum Erreichen gleichmäßigerer Levodopa-Spiegel auch teilweise retardiert gegeben werden. Wegen einer niedrigeren Bioverfügbarkeit der Retardform kann eine Dosiserhöhung um bis zu 30 % notwendig sein. Unter Therapie mit retardiertem Levodopa lassen sich Wirkungsfluktuationen besser kontrollieren.

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