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Trimethoprim + Sulfamethoxazol

     

Wirkmechanismus

Trimethoprim: Bakteriostatisch durch Hemmung der Dihydrofolsäure-Reduktase
Sulfamethoxazol: Bakteriostatisch durch Hemmung der Dihydropteroinsäure-Synthetase
Die Kombination hat ein breites Wirkspektrum und wirkt bakterizid.

Anwendung

Akute und chronische Infektionen

Eine antibiotische Therapie wird immer dann notwendig, wenn ein Krankheitserreger in den menschlichen Organismus eindringt und sich entsprechend dort vermehrt. Zum Einen kommt es lokal zu einer Gewebsdestruktion, zum Anderen können die beteiligten Krankheitserreger oder Überreste dieser lokal oder systemisch toxisch wirken. Im schlimmsten Fall kann es zu einer systemischen Ausbreitung des Erregers kommen, was zum septischen Schock und oft damit einhergehend zum Tod führen kann.

Die Substanz ist prinzipiell bei allen Erregern einsetzbar, die gegen diese Substanz empfindlich sind. Dies bedeutet, dass die im Organismus erreichbaren Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration bzw. minimalen bakteriziden Konzentration liegen.

Anwendungsgebiete von Cotrimoxazol (Trimethoprim + Sulfamethoxazol) laut Fachinformation sind:
  • Infektionen der oberen Atemwege, inklusive Sinusitis, Pharyngitis, Tonsillitis
  • Infektionen der unteren Atemwege, inklusive Bronchitis und Pneumonie
  • akute Otitis media
  • Harnwegsinfekte
  • Infektionen des Genitaltraktes
  • Infektionen des Magen-Darm-Traktes

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

Pneumocystis-carinii-Pneumonie

Pneumocystis carinii ist ein vermutlich protozoischer Parasit, der ubiquitär in der Lunge vorkommt und bei Personen mit Immunschwäche Lungenentzündungen hervorrufen kann.

Infektionen des Magen-Darm-Traktes

Die Kombination Trimethoprim + Sulfamethoxazol kann bei vielen Infektionen des Magen-Darm-Traktes wie Shigellose, Reisediarrhoe, Brucellose und Nocardiose eingesetzt werden.

Bei Typhus, Paratyphus A und B, Salmonellenenteritis mit septischen Krankheitsverläufen bei Neugeborenen, Säuglingen und abwehrgeschwächten Patienten ist Trimetoprim + Sulfamethoxazol nur dann anzuwenden, wenn eine empfohlene Antibiotikatherapie nicht gegeben werden kann.

Salmonellenenteritiden sind nur bei den oben genannten Patientengruppen überhaupt medikamentös zu behandeln, da unter Antibiotikatherapie die Ausscheidungszeit erhöht und der Krankheitsverlauf nicht positiv beeinflusst wird.

Ebenso ist die Kombination zur Sanierung von Thyphus-Dauerausscheidern zugelassen. Das Problem der Dauerausscheidung ergibt sich dadurch, dass die Erreger des Typhus (Salmonella Typhi) nach akuter Infektion in der Gallenblase und den Gallenwegen weiter persistieren können und dann kontinuierlich über Stuhl oder Urin ausgeschieden werden, ohne dass der Patient weiterhin Krankheitszeichen zeigt.

Ebenfalls besteht eine Zulassung zur Prophylaxe von Reisediarrhoe bei insulinpflichtigen Diabetikern, Patienten mit aktiven Darmerkrankungen, AIDS-Erkrankung und bspw. älteren herzkranken Patienten.

Gonorrhoe

Gonokokken (= Neisseria gonorrhoeae) können beim Menschen eine Gonorrhoe (= „Tripper“) verursachen. Der Name Neisseria geht auf den Entdecker Alber Neisser zurück. Gonokokken sind gramnegative aerobe, nierenförmige, meist paarweise gelagerte Kokken (= Diplokokken). Sie haben keine echte Kapsel wie die Meningokokken, sondern entziehen sich durch in die Membran eingelagerte Lipooligosaccharide und Peptidoglykane der Immunantwort des Wirtes. Der Kontakt zu Wirtszellen erfolgt über Adhäsine. Dabei ermöglichen Pilus-Proteine die Bewegung, über OPA-Proteine (engl. für opacity, Kolonien erscheinen trübe) werden die jeweiligen Zielstrukturen Fibroblasten, Epithelzellen und Makrophagen angesteuert. Gonokokken bilden eine IgA-Protease, die IgA-Antikörper auf Schleimhäuten spaltet. Durch Abspaltung des eigentlich an Phagozyten bindenden Fc-Teils kann einerseits die Phagozytose verhindert und damit ein wichtiger Teil des epithelialen Abwehrmechanismus außer Kraft gesetzt werden, andererseits wird durch die Bindung des körpereigenen Fab-Fragments an der Gonokokken-Membran die Fremderkennung unterdrückt. Die Gonokokken werden über die OPA-Proteine von den Epithelzellen phagozytiert und an der anderen, lumen-abgewandten Seite wieder ausgeschieden (= Transzytose).  

Die Gonorrhoe ist weltweit verbreitet und gehört zu den sexuell übertragbaren Erkrankungen (= STD = sexual transmitted disease). In Deutschland gibt es seit 2001 keine Meldepflicht mehr, es gibt aber Bestrebungen, diese wieder einzuführen. Zahlen existieren nur noch aus Sachsen, wo es zwischen 2003 und 2011 mit 13,8 Fällen pro 100.000 Einwohner zu einer Verdopplung der Fallzahlen gekommen ist. Eine höhere Inzidenz muss bei Männern, die Sex mit Männern haben (= „MSM“), angenommen werden. Die Übertragung erfolgt als Schmierinfektion beim oralen bzw. genitalen Geschlechtsverkehr oder als Schmierinfektion unter der Geburt. Die Inkubationszeit liegt zwischen 1 und 14 Tagen, wobei sie bei der Frau in der Regel länger ist.

Befallen werden meist die Schleimhäute des Urogenitaltraktes. Bei Neugeborenen kann es zum Befall der Bindehäute kommen und eine eitrige Keratokonjunktivitis („Gonoblennorrhoe“) auslösen, die zur Erblindung führen kann. Weiterhin kann der Rachen (= Pharynx) und der Mastdarm (= Rektum) betroffen sein. Im Rahmen einer Sepsis können auch andere Organe angegriffen werden (= disseminierte Gonokokken-Infektion mit Monoarthritiden oder Pneumonie). Beim Mann verläuft eine Gonokokken-Infektion meist als schmerzhafte, eitrige Urethritis (= Harnröhren-Entzündung) mit Dysurie (= Schmerzen beim Wasserlassen) und eitrigem Ausfluss („Bonjour-Tropfen“ = eitriger Ausfluss beim morgendlichen Toilettengang). Bei Aufsteigen der Infektion kann sich eine Epididymitis (= Nebenhoden-Entzündung) und eine Prostatitis (= Entzündung der Vorsteherdrüse, Prostata) entwickeln. Bei der Frau verläuft die Infektion in 50 % der Fälle -und damit wesentlich häufiger als beim Mann- asymptomatisch. Klinische Symptome können ebenfalls Ausfluss (= Fluor) und Dysurie sowie eine Menorrhagie und Zwischenblutungen bei Mitbeteiligung des Endometriums (= Gebärmutter-Schleimhaut) sein. Bei Aufsteigen der Infektion kommt es zur Infektion des gesamten Beckens (= pelvic inframmatory disease, PID) mit Entzündung der Eileiter (= Salpingitis). Langfristig kann das zu Extrauteringraviditäten (= Eileiter-Schwangerschaften) und -wie beim Mann- auch zur Infertilität führen. Bei Infektionen in der Schwangerschaft kann es zu Abort oder Frühgeburt kommen. Die pharyngeale und/oder rektale Gonorrhoe geht mit weiteren entsprechenden Entzündungszeichen an den jeweiligen Orten einher.

Die Diagnostik erfolgt über den Erregernachweis im Abstrichpräparat, durch Anlegen von Kulturen, bei denen auch gleich ein Antibiogramm erstellt werden kann, und durch PCR-Methoden (= NAAT = Nukleinsäure-Amplifikationsverfahren).

Wegen der Resistenzlage wird Benzylpenicillin (Penicillin G) zur Behandlung der Gonorrhoe nicht mehr empfohlen. Gonokokken nehmen über Transformation sehr leicht Resistenzplasmide, die für Penicillinasen codieren, auf. Derzeit wird in Deutschland die kombinierte Gabe von 1 g Ceftriaxon i.m./i.v. plus 1,5 g Azithromycin oral jeweils als Einmaldosis empfohlen. Bei einer Kontraindikation gegen i.m./i.v.-Gabe kann statt Ceftriaxon 800 mg Cefixim oral als Einmaldosis gegeben werden. Bei vorher nachgewiesener Empfindlichkeit kann auch 400 mg Cefixim oral, 500 mg Ciprofloxacin oral, 400 mg Ofloxacin oral (Gyrasehemmer aufgrund der z.T. irreversiblen Nebenwirkungen nur noch nach strenger Risiko-Nutzen-Bewertung) oder 1,5 g Azithromycin oral jeweils als Einmaldosis gegeben werden. Doxycyclin dient als Reservemittel, wenn eine Gonokokkeninfektion gepaart mit einer Clamydieninfektion vorliegt und Azithromycin nicht eingesetzt werden kann.

Bei jedem Neugeborenen wird unmittelbar nach der Geburt die (immer noch so genannte) Credé-Prophylaxe zur Vorbeugung einer evtl. unter der Geburt erfolgten Gonokokken-Infektion durchgeführt. Bis Anfang der 1990er Jahre bestand sie aus der Gabe einer 1-2 %igen Silbernitrat-Lösung in beide Bindehautsäcke. Heute werden Erythromycin-Augentropfen oder 2,5 %ige Povidon-Iod-Lösungen verwendet.

Harnwegsinfekte

Trimethoprim als Einzelsubstanz wird nur zur Therapie bzw. Prophylaxe von unkomplizierten Harnwegsinfektionen eingesetzt. Üblicherweise wird es in Kombination mit einem Sulfonamid (Sulfamethoxazol) angewendet.

Die akute unkomplizierte Cystitis (Entzündung der Harnblase) der Frau gehört zu den unteren Harnwegsinfekten (obere Harnwege: Nieren und Ureter). Harnwegsinfekte verlaufen typischerweise aszendierend (aufsteigend). Durch die bei der Frau sehr kurze Harnröhre (Urethra) gelangen Erreger in die Harnblase und können dort Symptome verursachen. Unkompliziert nennt man diese Entzündung, wenn die Infektion nichtschwangere, erwachsene Frauen ohne anatomische oder funktionelle Besonderheiten wie z. B. Fehlbildungen, Strikturen, neurologische Störungen oder Katheter betrifft. Die Erreger gelangen in der Regel durch eine Schmierinfektion in die Harnröhre und stammen aus der körpereigenen Darmflora oder der vom Partner durch Geschlechtsverkehr („Honeymoon-Cystitis“). Häufigster Erreger ist Escherichia coli. Weitere mögliche Erreger sind Enterokokken, Proteus mirabilis, Klebsiellen oder Staphylokokkus saprophyticus.

Die typischen Symptome sind ein Brennen beim Wasserlassen (Dysurie/ Algurie), imperativer Harndrang, häufiges Wasserlassen (Pollakisurie) geringer Mengen, Mikrohämaturie (mikroskopisch sichtbare Erythrozyten im Urin) und Schmerzen oberhalb der Symphyse (Schambeinfuge). Bei Komplikationen können weitere Symptome hinzukommen. Makrohämaturie (mit bloßem Auge sichtbares Blut im Urin) und Fieber deuten auf eine schwere Infektion, Flanken- oder Klopfschmerz der Nierenlage auf eine Beteiligung der Nieren (oberer Harnwegsinfekt).
Bei der Diagnose ist die Anamnese der typischen Symptome wegweisend. Eine Urinuntersuchung mit Teststreifen für den Nachweis auf Nitrit (durch nitritbildende Bakterien) und Erythrozyten (als Entzündungszeichen) ist hilfreich. Eine weiterführende Diagnostik mit Urinkultur, Labor und Sonographie (Ultraschall) der Harnwege ist bei einem unkomplizierten Harnwegsinfekt nicht notwendig.
Eine Patientin mit einem unkomplizierten Harnwegsinfekt sollte sowohl über die Gutartigkeit der Erkrankung als auch über die Häufigkeit von Rezidiven und gegebenenfalls über den Zusammenhang mit Geschlechtsverkehr aufgeklärt werden. Zu den nicht-medikämentösen Maßnahmen gehören Hinweise auf:
  • eine ausreichende Trinkmenge von mindestens 2 Litern (Vorsicht bei Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz)
  • vollständige und regelmäßige Entleerung der Harnblase
  • Miktion nach einem Geschlechtsverkehr
  • die richtige Abwischtechnik beim Toilettengang (von vorn nach hinten)
  • eine nicht übertriebene Intimhygiene
  • evtl. Verzicht auf Scheidendiaphragmen, Spermizide

Blasen- und Nierentees aus Goldrute, Brennessel, Birke oder Wacholder können unterstützend eingesetzt werden. Weiterhin werden Phytopharmaka wie z. B. Preiselbeere (Vaccinium vitis idaea), Moorbeere (Vaccinium uliginosum), die amerikanische Moosbeere (Vaccinium Macrocarpon = Cranberry) oder Bärentraubenblätter angewendet. Ein wissenschaftlicher Beleg für die Wirksamkeit fehlt allerdings. Bärentraubenblätter enthalten das Hydrochinon Arbutin, das im Verdacht steht, eine mutagene Wirkung zu haben. Daher ist die Anwendung auf eine Woche beschränkt und darf nicht öfter als 5 x im Jahr sowie weder bei Schwangerschaft noch in der Stillzeit eingesetzt werden.
Da bei einem unkomplizierten Harnwegsinfekt keine gefährlichen Verläufe zu befürchten sind, ist ein Verzicht auf eine antibiotische Behandlung eine mögliche Option. Wegen der häufig akuten Symptomatik ist allerdings eine antibiotische Behandlung in den meisten Fällen vorzuziehen.
Bei der Auswahl eines Antibiotikums sollen folgende Kriterien berücksichtigt werden:
  • individuelles Risiko des Patienten
  • Erregerspektrum und Antibiotikaempfindlichkeit
  • Effektivitat der antimikrobiellen Substanz
  • unerwünschte Arzneimittelwirkungen
  • Auswirkungen auf die Resistenzsituation

Mittel der Wahl ist hier Trimethoprim (abhängig von der regionalen Resistenzlage!) bzw. Nitrofurantoin. Fosfomycin gilt als Reservemittel bei unkomplizierten Harnwegsinfekten. Der Einsatz von Cotrimoxazol und Cefpodoxim ist aufgrund der schlechten Resistenzlage nicht mehr erste Wahl, ebenso sind Gyrasehemmer wie Ciprofloxacin, Levofloxacin, Norfloxacin und Ofloxacin aufgrund schwerwiegender zum Teil irreversibler Nebenwirkungen für diese Indikation kontraindiziert. Für schwere Harnwegsinfekte gilt Ceftriaxon als Mittel der Wahl.

Dosierung

2 x täglich 800 mg Sulfamethoxazol und 160 mg Trimethoprim peroral oder
2 x täglich 800 mg Sulfamethoxazol und 160 mg Trimethoprim i.v. als Infusion
(Richtdosen für Erwachsene)

Patientenhinweis

Die Präparate sollen nach den Mahlzeiten eingenommen werden.
Verordnete Dosierung und Therapiedauer einhalten, auch bei eintretender Besserung!
Bei verbrennungsartigen Hauterscheinungen sofort die Therapie abbrechen und einen Arzt aufsuchen!
Intensive Sonnen-/UV-Einstrahlung vermeiden!

Nebenwirkungen

  Gastrointestinale Störungen

Da Antibiotika nicht nur pathologische Mikroorganismen bekämpfen, sondern auch solche, die zur physiologischen Darmflora des Menschen zählen, treten Durchfälle, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen häufig auf. Nach Beendigung der Therapie klingen diese meist leicht ausgeprägten Beschwerden wieder ab.

Bei schweren und anhaltenden Durchfällen kann eine pseudomembranöse Enterokolitis die Ursache sein, eine Darmentzündung, die bakteriell bedingt ist, und umgehend mit Metronidazol oder Vancomycin therapiert werden muss.

  Entzündungen im Mundraum, Geschmacksstörungen

Diese Nebenwirkung geht auf Trimethoprim zurück.

  Überempfindlichkeitsreaktionen

Diese gehen in der Kombination meist auf den Sulfonamid-Anteil zurück. Der Schweregrad kann variieren zwischen leicht (leichter Hautausschlag) bis hin zum anaphylaktischen Schock.

  Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom

Zu schwerwiegenden allergischen Hautreaktionen, wie dem Stevens-Johnson-Syndrom oder dem Lyell-Syndrom kann es selten kommen.
Beim Stevens-Johnson-Syndrom, auch Erythema exsudativum multiforme majus genannt, handelt es sich um eine allergische Hautreaktion auf die Arzneimitteltherapie, die mit starken Allgemeinbeschwerden, schmerzhafter Bläschenbildung an Mund und Genitalschleimhaut einhergeht. Therapiert wird mit Corticoiden.
Das Lyell-Syndrom ist eine toxische epidermale Nekrolyse ("Syndrom der verbrühten Haut"). Es ist meist eine allergische Reaktion auf Medikamente und kann ohne schnelle Behandlung tödlich verlaufen.

  Phototoxizität

  Störungen des Blutbildes

Sehr selten tritt als Nebenwirkung Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie und Agranulozytose auf.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

  Cholestatische Hepatitis

  Störungen des Elektrolythaushaltes

Es kann zu einer Hypokaliämie oder zu einer Hyperkaliämie in Verbindung mit einer Hyponatriämie kommen.

Kontraindikationen

Pathologische Blutbildveränderungen

Dazu gehören Thrombozytopenie, Agranulozytose, megaloblastäre Anämie (Reifungsstörung der Erythrozyten).
Da Trimethoprim besonders bei längerer Anwendung Folsäuremangel verursachen kann, der wiederum zu Blutbildungsstörungen, insbesondere megaloblastärer Anämie, führen kann, ist der Stoff bei pathologischen Blutbildveränderungen kontraindiziert.

Das Hämogramm (Blutbild) stellt die Menge der in einer Blutprobe vorhandenen Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen), Thrombozyten (Blutplättchen) und Retikulozyten (polymorphkernige Blutkörperchen) nebeneinander dar. Beim Differentialblutbild werden sowohl quantitative als auch qualitative Parameter, wie z. B. die Form, mit herangezogen. Neben pathologischen Veränderungen können Abweichungen von den Normwerten auch durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen bedingt sein. Auftreten können u. a.:
  • Leukopenie: Die Gesamtzahl aller Leukozyten (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten) im Blut ist auf unter 5.000/mm³ reduziert.
  • Leukozytose: Die Gesamtzahl aller Leukozyten im Blut ist über 10.000/mm³ erhöht.
  • Granulozytopenie: Verminderung der Anzahl der Leukozyten, insbesondere der neutrophilen Granulozyten.
  • Agranulozytose (perniziöse Neutropenie): Verminderung der Anzahl der Leukozyten (Leukopenie), die Granulozyten können komplett fehlen. Auch die Blutplättchen und das Knochenmark können betroffen sein. Eine Agranulozytose kann sich innerhalb von Stunden ausbilden und geht üblicherweise mit grippeähnlichen Symptomen einher, bei deren Auftreten der Patient darüber aufgeklärt sein muss, dass umgehend eine ärztliche Konsultation erfolgen sollte. Es wird symptomatisch therapiert; Breitbandantibiotika und Granulozyten-Koloniestimulierende Faktoren, wie Filgrastim, werden häufig in der Therapie verabreicht.
  • Eosinophilie: Erhöhung der Anzahl der eosinophilen Granulozyten im Blut. Bei allergischen Reaktionen wie dem Arzneimittelexanthem tritt dies zum Beispiel auf.
  • Thrombozytopenie: Verminderung der Anzahl der Thrombozyten unter 150.000/mm³. Durch den Mangel an Thrombozyten ist die Blutgerinnung gestört und es treten vermehrt Hämatome oder Blutungen auf.
  • Aplastische Anämie: Die Gesamtzahl aller Zellen im Blut ist reduziert (Panzytopenie). Ursache ist eine gestörte Stammzellreifung im Knochenmark.
Grundsätzlich stellen Blutbildveränderungen ernste bis lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen dar, die einer weitergehenden ärztlichen Abklärung bzw. Behandlung bedürfen.

Erythema exsudativum multiforme

Es handelt sich um einen Hautausschlag mit Blasenbildung, meist auf den Händen und der Schleimhaut, verbunden mit Fieber und allgemeinbefindlichen Störungen. Ursache kann eine Arzneimittelunverträglichkeit sein, insbesondere auf Trimethoprim und Sulfamethoxazol.

Schwere Nierenfunktionsstörung

Die Niere stellt das wichtigste Organ für die Ausscheidung von Arzneistoffen und deren Stoffwechselprodukten dar. Ist die Funktionsfähigkeit der Niere herabgesetzt, verbleiben Arzneistoffe und ggf. auch wirksame oder toxische Stoffwechselprodukte länger im Organismus.

Für die Arzneimitteltherapie bedeutet dies, dass bei Substanzen, die zu einem wesentlichen Teil über die Nieren aus dem Organismus entfernt werden, die Dosis des Arzneistoffes herabzusetzen und/oder die Wirkstoffspiegel genau zu überwachen sind. Gerade dann, wenn toxische Metabolite nicht mehr ausreichend über die Niere entfernt werden können, kann auch eine absolute Kontraindikation gegeben sein. Als geeignetes Maß für die Funktionstüchtigkeit der Niere hat sich die sogenannte Kreatinin-Clearance durchgesetzt.

Ob eine Dosisanpassung wegen einer Einschränkung der Nierenfunktion vorgenommen werden sollte, kann anhand folgender Faustregel abgeschätzt werden: Die Kreatinin-Clearance liegt unter 50 ml/min und der normalerweise über eine funktionstüchtige Niere ausgeschiedene Anteil der resorbierten Dosis liegt über 50-70 % (tabellierter Wert, sogenanntes Q-Null-Konzept). Verbindliche Hinweise zu dem jeweiligen Arzneistoff gibt die Fachinformation!

Schwere Leberfunktionsstörung

Die Leber stellt das wichtigste Organ für die Biotransformation von Arzneistoffen dar. Häufig wird durch die Verstoffwechselung von Arzneistoffen deren Ausscheidung erst ermöglicht: Arzneistoffe mit Molekulargewicht über 500 können über Leber und Galle ausgeschieden werden, wohingegen man leichtere Arzneistoffe häufiger im Urin findet.

Ist die Funktion der Leber eingeschränkt, kann dies für die Arzneimitteltherapie insofern von Bedeutung sein, als dass Arzneistoffe länger im Organismus verbleiben, da die vor der Ausscheidung notwendige Biotransformation mehr Zeit beansprucht. In vielen Fällen wird daher eine Herabsetzung der Dosis oder des Dosierintervalles sowie eine Überwachung der Wirkstoffspiegel angezeigt sein, ggf. ist die Gabe des betreffenden Arzneistoffes sogar kontraindiziert. Möglich ist jedoch auch der Fall, dass ein unwirksames Prodrug durch die Leber nur verzögert oder gar nicht in die aktive Wirkform überführt werden kann.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Kombination sollte nur nach strenger Indikationsstellung in der Schwangerschaft appliziert werden, da keine ausreichenden Daten zur Anwendung beim Menschen vorliegen.
In Tierversuchen haben sich embryotoxische/teratogene Wirkungen gezeigt.
Ein Folsäuremangel in der Schwangerschaft, der durch Folsäureantagonisten hervorgerufen werden kann, kann zu Entwicklungsstörungen des Nervensystems des Kindes führen. Wird das Arzneimittel in der Schwangerschaft angewendet, so sollte Folsäure supplementiert werden.

Wegen der möglichen allergischen Reaktionen auf das Sulfonamid sollte die Kombination in der Stillzeit nicht eingesetzt werden.

Wechselwirkungen

  Hormonelle Kontrazeptiva

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Gabe von Antiinfektiva die Zuverlässigkeit der Empfängnisverhütung nach Einnahme oraler Kontrazeptiva vermindert, so dass Patientinnen empfohlen werden sollte, zusätzlich andere Verhütungsmethoden zu nutzen (z. B. Kondome).

Weibliche Sexualhormone werden z. T. als Phase-II-Metaboliten biliär ausgeschieden. Die mikrobielle Darmflora des Menschen kann diese Phase-II-Konjugate dekonjugieren, was die Sexualhormone erneut resorbierbar macht; es kommt zum enterohepatischen Kreislauf. Als Mechanismus der Wechselwirkung kann daher angenommen werden, dass die durch ein Antibiotikum beeinträchtigte Darmflora nicht mehr in ausreichendem Maße zur Dekonjugation der Sexualhormone befähigt ist. Dies führt zu einer Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs und somit zu einer schnelleren Elimination der Sexualhormone und damit zu geringeren Wirkstoffspiegeln der Sexualhormone.

Hormonelle Kontrazeptiva anzeigen

  Orale Antikoagulantien

Folsäureantagonisten können die Wirkung von oralen Antikoagulantien wie Phenprocoumon oder Warfarin erhöhen. Dadurch steigt die Blutungsneigung. Bei gleichzeitiger Gabe sollten die Gerinnungsparameter sorgfältig überwacht werden.
Diskutiert wird, dass diese Wirkung eher auf den Infektions- und Entzündungszustand der Patienten zurückzuführen ist und weniger auf die Therapie mit Antibiotika.

Orale Antikoagulantien anzeigen

  Lokalanästhetika

  Harnansäuernde Stoffe z. B. Ascorbinsäure

Bei saurem Harn besteht die Gefahr, dass Sulfamethoxazol in den Harnwegen auskristallisiert.

  Digoxin

Bei gleichzeitiger Anwendung kann es zu Spiegelerhöhungen und damit auch zu Toxizitätssteigerung von Herzglykosiden kommen.

Digoxin anzeigen

  Methotrexat

Die Ausscheidung von Methotrexat wird verlangsamt und damit dessen Toxizität verstärkt.
Dazu kommt ein gewisser Synergismus, da Methotrexat ebenfalls die Dihydrofolsäure-Reduktase hemmt.

Methotrexat anzeigen

Strukturformel

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Kommentar

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Wirkmechanismus

Zur antiinfektiven Therapie können solche Substanzen herangezogen werden, die eine Toxizität gegen den pathologischen Mikroorganismus, nicht jedoch gegen den Makroorganismus, den zu behandelnden Patienten, besitzen. Dieses Prinzip der selektiven Toxizität ist bei Trimethoprim dahingehend verwirklicht, als dass ein Enzym gehemmt wird, das bei Bakterien weit empfindlicher ist als bei Tieren. Sulfamethoxazol hemmt ein Enzym, das Tiere und Menschen nicht besitzen.

Trimethoprim hemmt die Dihydrofolsäure-Reduktase. Diese reduziert Dihydrofolsäure zu Tetrahydrofolsäure (THF), die als Überträger von Einkohlenstoff-Fragmenten essentiell für die Bildung von Purinen und Thymidin ist. Bei einem Mangel an THF ist die DNA-Synthese gehemmt und damit auch die Zellteilung.
Bakterielle Dihydrofolsäure-Reduktasen sind etwa 50000- bis 100000-fach empfindlicher gegen Trimethoprim als die der Tiere und des Menschen

Sulfamethoxazol wirkt als Antimetabolit von p-Aminobenzoeäure, die durch die Dihydropteroinsäure-Synthetase in Dihydrofolsäure eingebaut wird. Es wirkt nur auf Keime im Vermehrungsstadium.
Bei Tieren und Menschen hat Sulfamethoxazol keinen folsäureantagonistischen Effekt, weil diese Folsäure nicht selbst synthetisieren können.

Sulfamethoxazol und Trimethoprim greifen also an zwei verschiedenen Punkten in die Synthese von Tetrahydrofolsäure ein. In der Kombination wirken sie bakterizid.
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Patientenhinweis

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Dosierung

Die individuelle Dosierung richtet sich nach Alter, Körpergewicht und Nierenfunktion des Patienten, zusätzlich nach Art und Schwere der Infektion. Als Richtwerte gelten:
  • Erwachsene und Jugendliche über 13 Jahre erhalten täglich 1920 mg (bei schweren Erkankungen bis 2880 mg) aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
  • Kinder zwischen 6 und 12 Jahren erhalten täglich 960 mg aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
  • Kinder zwischen 6 Monaten und 6 Jahren erhalten täglich 480 mg aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
  • Kinder zwischen 6 Wochen und 6 Monaten erhalten täglich 240 mg aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
  • Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist die Dosis reduzieren.


Das Verhältnis der beiden Stoffe beträgt immer 5:1, weil so aufgrund unterschiedlicher Bioverfügbarkeiten am Wirkort ein Verhältnis von 20:1 vorliegt.
Normalerweise ist eine Therapiedauer von 5-7 Tagen ausreichend, sie kann auf 14 Tage ausgedehnt werden.

Bei Gonorrhoe kann eine Eintages-Therapie durchgeführt werden, dabei werden im Abstand von 12 h jeweils 2000 mg Sulfamethoxazol und 400 mg Trimethoprim gegeben. Bei einer mehrtägigen Therapie werden für 2 Tage je 2 Tabletten alle 12 Stunden oder einmal täglich 5 Tabletten für 3 Tage eingenommen.
Beim unkomplizierten Harnwegsinfekt kann eine Einmaldosis-Therapie mit 2400 mg Sulfmethoxazol und 480 mg Trimethoprim (3 Tabletten) durchgeführt werden.
Zur Therapie einer Pneumocystis carinii Infektion wird ein 5-faches der Standarddosis eingesetzt.

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